31/03/2019 GFME actualité 565 |
Page accueil Suite |
Actualité de la recherche scientifique
565 sur les glioblastomes |
|
Actualité n° 565 du 11/07/2016 Article original Int J Cancer. 7 juillet 2016. doi: 10.1002/ijc.30256. OTX015 (MK-8628), un nouvel inhibiteur BET affiche in vitro et in vivo une importante activité antitumorale seul et en combinaison avec les thérapies conventionnelles (temozolomide) sur des modèles de glioblastome.Auteurs : Berenguer-Daizé C1, Astorgues-Xerri L2, Odore E2,3, Cayol M1, Cvitkovic E2,4, Noël K4, Bekradda M2, MacKenzie S2, Rezai K3, Lokiec F3, Riveiro ME2, Ouafik L1 1Aix Marseille Université, Inserm, CRO2 UMR_S 911, 13385, Marseille, France. 2Oncology Développement Thérapeutique, 100 Rue Martre, 92110, Clichy, France,. 3Department de Radio-Pharmacology, 35 Rue Daily, Curie Institut - René Huguenin Hospital, 92210, Saint-Cloud, France. 4Oncoethix SA (maintenant Oncoethix GmbH, une filiale de Merck Sharp & Dohme Corp), Weystrasse 20, 6000, Lucerne, Suisse. Résumé :Les protéines du bromodomaine et extraterminal (BRD) sont épigénétiques en se liant aux résidus de lysine acétylée de la chromatine, en suppléant comme co-activateurs ou co-répresseurs d'expression des gènes, BRD2 et BRD4, membres de la famille BET augmentés considérablement dans le glioblastome, la tumeur primaire de cerveau la plus fréquente chez les adultes. OTX015 (MK-8628 de Merck), est un inhibiteur nouveau du bromodomaine BRD2/3/4 en évaluation sur des tumeurs solides, y compris le glioblastome. Nous avons enquêté sur les caractéristiques pharmacologiques d'OTX015 en monothérapie ou en combinaison avec des chimiothérapies conventionnelles sur des lignées cellulaires de glioblastome. OTX015 a affiché de meilleurs résultats antiprolifératifs que son homologue JQ1, avec valeurs GI50 d'approximativement 0,2 µM. De plus, les niveaux de C-MYC et de microARN CDKN1A ont augmenté transitoirement après une exposition de 4 heurs à OTX015, pendant que BRD2, SESN3, HEXIM-1, HIST2H2BE et HIST1H2BK étaient augmentés rapidement et de façon soutenue après 24 h. Des études sur des lignées cellulaires de 3 glioblastomes supplémentaires ont montré des effets antiprolifératifs d'OTX015. Dans les cellules de glioblastome U87MG, OTX015 a montré une activité synergétique quand il est administré en concomitance ou avant SN38, temozolomide ou everolimus. OTX015 oral seul a augmenté considérablement la survie des souris avec des xénogreffes de glioblastome U87MG orthotopiques ou hétérotopiques. OTX015 combiné simultanément avec le temozolomide a amélioré la survie des souris sur l'un et l'autre modèle de xénogreffes. Le passage d'OTX015 à travers la barrière sang-cerveau a bien été observé dans la tumeur avec des niveaux d'OTX015 7 à 15 fois plus élevés que dans les tissus normaux, avec un lien préférentiel d'OTX015 pour le tissu tumoral. L'activité antitumorale importante observée avec OTX015 dans les modèles de xénogreffes de glioblastome est un grand moment et une possibilité thérapeutique pour les malades avec glioblastome, seul ou combiné avec les chimiothérapies conventionnelles. Pubmed : 27388964 Vocabulaire : Bromodomaine Ces protéines interviennent dans le remodelage de la chromatine qui permet d’exposer l’ADN aux facteurs transcriptionnels et de ce fait, de modifier l’expression génique. Ce mécanisme joue un rôle important dans les programmes transcriptionnels oncogéniques orchestrés par exemple par Myc ou Bcl-2. Les BET bromodomaine inhibiteurs (BBI) agissant au niveau du domaine BET ont déjà démontré une certaine efficacité in vivo dans plusieurs types de cancers, sein, prostate et maintenant le glioblastome.. Dans cet article, le BET inhibiteur (JQ1) a été étudié d’abord sur les lignées cellulaires des cancers du sein. Acétilation Les protéines qui favorisent l'apoptose
|
|
Page accueil |