31/03/2019
GFME actualité 565
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Actualité de la recherche scientifique 565 sur les glioblastomes



OTX015 (MK-8628 de Merck), un nouvel inhibiteur BET affiche in vitro et in vivo une importante activité antitumorale seul et en combinaison avec les thérapies conventionnelles (temozolomide) sur des modèles de glioblastome

 

Actualité n° 565 du 11/07/2016

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Article original Int J Cancer. 7 juillet 2016. doi: 10.1002/ijc.30256.

OTX015 (MK-8628), un nouvel inhibiteur BET affiche in vitro et in vivo une importante activité antitumorale seul et en combinaison avec les thérapies conventionnelles (temozolomide) sur des modèles de glioblastome.

Auteurs : Berenguer-Daizé C1, Astorgues-Xerri L2, Odore E2,3, Cayol M1, Cvitkovic E2,4, Noël K4, Bekradda M2, MacKenzie S2, Rezai K3, Lokiec F3, Riveiro ME2, Ouafik L1 1Aix Marseille Université, Inserm, CRO2 UMR_S 911, 13385, Marseille, France. 2Oncology Développement Thérapeutique, 100 Rue Martre, 92110, Clichy, France,. 3Department de Radio-Pharmacology, 35 Rue Daily, Curie Institut - René Huguenin Hospital, 92210, Saint-Cloud, France. 4Oncoethix SA (maintenant Oncoethix GmbH, une filiale de Merck Sharp & Dohme Corp), Weystrasse 20, 6000, Lucerne, Suisse.

Résumé :

Les protéines du bromodomaine et extraterminal (BRD) sont épigénétiques en se liant aux résidus de lysine acétylée de la chromatine, en suppléant comme co-activateurs ou co-répresseurs d'expression des gènes, BRD2 et BRD4, membres de la famille BET augmentés considérablement dans le glioblastome, la tumeur primaire de cerveau la plus fréquente chez les adultes. OTX015 (MK-8628 de Merck), est un inhibiteur nouveau du bromodomaine BRD2/3/4 en évaluation sur des tumeurs solides, y compris le glioblastome. Nous avons enquêté sur les caractéristiques pharmacologiques d'OTX015 en monothérapie ou en combinaison avec des chimiothérapies conventionnelles sur des lignées cellulaires de glioblastome. OTX015 a affiché de meilleurs résultats antiprolifératifs que son homologue JQ1, avec valeurs GI50 d'approximativement 0,2 µM. De plus, les niveaux de C-MYC et de microARN CDKN1A ont augmenté transitoirement après une exposition de 4 heurs à OTX015, pendant que BRD2, SESN3, HEXIM-1, HIST2H2BE et HIST1H2BK étaient augmentés rapidement et de façon soutenue après 24 h. Des études sur des lignées cellulaires de 3 glioblastomes supplémentaires ont montré des effets antiprolifératifs d'OTX015. Dans les cellules de glioblastome U87MG, OTX015 a montré une activité synergétique quand il est administré en concomitance ou avant SN38, temozolomide ou everolimus. OTX015 oral seul a augmenté considérablement la survie des souris avec des xénogreffes de glioblastome U87MG orthotopiques ou hétérotopiques. OTX015 combiné simultanément avec le temozolomide a amélioré la survie des souris sur l'un et l'autre modèle de xénogreffes. Le passage d'OTX015 à travers la barrière sang-cerveau a bien été observé dans la tumeur avec des niveaux d'OTX015 7 à 15 fois plus élevés que dans les tissus normaux, avec un lien préférentiel d'OTX015 pour le tissu tumoral. L'activité antitumorale importante observée avec OTX015 dans les modèles de xénogreffes de glioblastome est un grand moment et une possibilité thérapeutique pour les malades avec glioblastome, seul ou combiné avec les chimiothérapies conventionnelles.

Pubmed :  
27388964

Vocabulaire :

Bromodomaine
Un bromodomaine est un domaine de la protéine qui reconnait les résidus de lysine acétilée tels que ceux des queues N-terminales des histones. La reconnaissance est prérequise pour l'association histone-protéine et remodelage chromatique. Le bromodomaine est formé d’environ 110 acides aminés et se retrouve dans plusieurs protéines associées à la chromatine. Les bromodomaines peuvent interagir spécifiquement avec la lysine acétylée des protéines, notamment celle des histones.

Les protéines BET (bromodomaine et supplément terminal) 

Les protéines BET (bromodomaine et supplément terminal) règlent l'expression du gène à travers leur capacité à se lier à la chromatine acétylée et par la suite d'activer l'allongement de l'ARN transcriptionnel. Les inhibiteurs de BET préviennent la liaison des protéines BET aux histones acétylées et inhibent l'activation transcriptionnelle des gènes de la cible BET. Les inhibiteurs de BET atténuent l'augmentation cellulaire et améliorent la survie dans plusieurs modèles de cancers hématologiques, partiellement en diminuant l'oncogène critique, MYC. Les inhibiteurs de MET régleront l'expression de MYC dans les tumeurs solides qui ont MYC surexprimé. Parmi les inhibiteurs de BET, I-BET762. I-BET762 réduit l'expression de MYC dans des lignées cellulaires de cancer de la prostate et d'un modèle de tumeur dérivée d'un malade avec une inhibition subséquente de la croissance cellulaire et la réduction de la tumeur in vivo.

Les protéines BRD de la famille « BET = bromodomain extraterminal domain »
Ces protéines interviennent dans le remodelage de la chromatine qui permet d’exposer l’ADN aux facteurs transcriptionnels et de ce fait, de modifier l’expression génique. Ce mécanisme joue un rôle important dans les programmes transcriptionnels oncogéniques orchestrés par exemple par Myc ou Bcl-2. 
Les BET bromodomaine inhibiteurs (BBI) agissant au niveau du domaine BET ont déjà démontré une certaine efficacité in vivo dans plusieurs types de cancers, sein, prostate et maintenant le glioblastome..  
Dans cet article, le BET inhibiteur (JQ1) a été étudié d’abord sur les lignées cellulaires des cancers du sein.

Acétilation
L'acétylation est une réaction qui introduit le groupe acétyle -CO-CH3 dans un composé organique. C'est une substitution d'un atome d'hydrogène par le groupe acétyle -CO-CH3. L’acétylation caractérise une modification post-traductionnelle catalysée par des acétyltransférases qui consiste en l'ajout de groupe fonctionnel acétyle COCH3. L'acétylation des histones favorise la transcription tandis que le clivage (désacétylation), catalysée par des déacétylases, de ces mêmes histones l'inhibe.

Lysine
La Lysine, est un acide aminé, c'est une base tout comme l'histidine et l'arginine.

Les protéines qui favorisent l'apoptose
BV6 induit l'apoptose et la mort cellulaire des cellules nécrosées pendant que les les cellules dendritiques et les macrophages sont largement protégés contre la mort cellulaire induite par BV6. Chez les cellules dendritiques immatures BV6 est capable de les conduire à maturation par la voie NF -kB


BRD2
Bromodomain-containing protein 2 est une protéine BED encodée par le gène BRD2

Référence : GFME 06/02/2014 n°467

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