Les protéines BET à bromodomaine sont exigées pour la prolifération cellulaire du glioblastome

Actualité n°467 du 06/02/2014

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Article original Epigenetics. 4 février 2014

Les protéines BET à bromodomaine sont exigées pour la prolifération cellulaire du glioblastome.

Auteurs : Pastori C1, Daniel M1, Penas C1, Volmar CH1, Johnstone AL1, Frères SP1, Graham RM2, Allen B1, Sarkaria JN3, Komotar RJ2, Wahlestedt C1, Ayad NG1, 1Center For Therapeutic Innovation; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences; University of Miami Miller School of Medicine; Miami, FL USA. 2Department of Neurosurgery; University of Miami Miller School of Medicine; Miami, FL USA. 3Department of Radiation Oncology; Mayo Clinic; Rochester, MN USA

Résumé :
Les protéines épigénétiques ont émergé récemment comme des cibles anticancéreuses nouvelles. Parmi celles-ci, les protéines BET (bromodomaine et domaine terminal) reconnaissent les histones lysine acétylée, et de cette façon régule l'expression du gène. Les petites molécules récemment décrites qui inhibent des protéines PET, BRD2, BRD3, et BRD4 réduisent aussi la prolifération de la protéine de fusion NUT (protéine nucléaire transloquée) dans les carcinomes de la ligne médiane, NMC, les myélomes multiples, et les cellules de la leucémie in vitro et in vivo. Ces conclusions nous ont incités à déterminer si les protéines PET peuvent être des cibles thérapeutiques dans la plus fréquente des tumeurs primaires de cerveau adulte, le glioblastome (GBM). Nous avons exécuté l'analyse NanoString des spécimens de tumeur GBM pour identifier des cibles thérapeutiques nouvelles. Plusieurs proliférations cellulaires de lignées cellulaires de glioblastome GBM et de cellules souches ont été utilisées pour tester l'efficacité de  I-BET151  comparé au temozolomide (TMZ) ou à d'autres inhibiteurs du cycle cellulaires. Pour finir, nous avons exécuté des xénogreffes expérimentales pour déterminer l'efficacité d'I-BET151 in vivo. Nous démontrons que BRD2 et BRD4 ARN sont surexprimés considérablement dans le glioblastome GBM, suggérant que l'inhibition de la protéine BET peut être un moyen efficace de réduire la prolifération cellulaire du glioblastoma. L'nterruption de l'expression de BRD4 dans les cellules traitées avec I-BET151 a réduit la progression du cycle cellulaire. De la même façon, le traitement avec l'inhibiteur de la protéine BET, I-BET151  a réduit in vitro et in vivo la prolifération cellulaire du glioblastome GBM. Le traitement avec  I-BET151 a enrichi des cellules a la phase de transition G1/S du cycle cellulaire. I-BET151 était un inhibiteur aussi puissant de la prolifération cellulaire que le temozolomide TMZ, le traitement de chimiothérapie le plus couramment administré aux malades avec GBM. Comme  I-BET151 inhibe la prolifération cellulaire des glioblastomes GBM en arrêtant la progression du cycle cellulaire, nous proposons cette cette inhibition de la protéine BET peut être une option thérapeutique viable pour les malades avec glioblastome qui ont des tumeurs résistantes au Temodal.
Pubmed : 24496381

Autre article sur les inhibiteurs de BET
Inhibition des protéines BET avec bromodomaine comme une approche thérapeutique dans le cancer de la prostate.

Auiteurs : Wyce UN, Degenhardt Y, Bai Y, Le B, Korenchuk S, MAÎTRE DES CÉRÉMONIES Crouthame, McHugh CF, Vessella R, CL Creasy, Tummino PJ, Barbash O.

Résumé :

Les protéines BET (bromodomaine et supplément terminal) règlent l'expression du gène à travers leur capacité à se lier à la chromatine acétylée et par la suite d'activer l'allongement de l'ARN transcriptionnel. Les inhibiteurs de BET préviennent la liaison des protéines BET aux histones acétylées et inhibent l'activation transcriptionnelle des gènes de la cible BET. Les inhibiteurs de BET atténuent l'augmentation cellulaire et améliorent la survie dans plusieurs modèles de cancers hématologiques, partiellement en diminuant l'oncogene critique, MYC. Nous avons supposé que ces inhibiteurs de MET régleront l'expression de MYC dans les tumeurs solides qui ont réquemment MYC surexprimé. Ici nous décrivons les effets d'un inhibiteur de BET très spécifique, I-BET762, sur l'expression MYC dans des modèles de cancer de la prostate. I-BET762 a réduit l'expression de MYC dans des lignées cellulaires de cancer de la prostate et d'un modèle de tumeur dérivée d'un malade avec une inhibition subséquente de la croissance cellulaire et la réduction de la tumeur in vivo. Nos données suggèrent que les effets de I-BET762 sont conduits partiellement par MYC pour les réduire et soulignent l'importance critique de mécanismes supplémentaires d'I-BET762 a induire des phénotypes.

Pubmed : 24496381

Vocabulaire :

Chromatine
La chromatine, constituée par l’assemblage de protéines histones autour desquelles s’enroule l’ADN, est une structure dynamique qui régule des processus nucléaires tels que la transcription et la réparation de l’ADN. Or, quotidiennement, une cellule subit des dommages à l’ADN. Ceux-ci peuvent être causés soit par son environnement (UV, irradiations ionisantes…) soit par son propre métabolisme (radicaux libres, blocage des fourches de réplication,…). La persistance de ces dommages peut aboutir à une instabilité génomique favorisant l’apparition de cancer.

Histones
Les histones sont des protéines très riches en acides aminés basiques, que l'on trouve dans le noyau des cellules eucaryotes. Elles sont, avec l'ADN, les principaux constituants des chromosomes. Elles sont en effet étroitement associées à l’ADN dont elles permettent le compactage et le repliement. L'ADN est à la périphérie, enroulé autour des histones comme du fil autour d'une bobine. La charge positive des histones basiques permet une interaction forte avec les groupements phosphate de l'ADN qui portent des charges négatives. La régulation de la transcription des gènes se joue en grande partie dans la chromatine. L’unité de base du compactage du matériel génétique est le nucléosome, où l’ADN est enroulé autour d’un octamère protéique composé de 2 copies de chacune des histones H2A, H2B, H3 et H4. L'Histone acétyl transférase, abrégée en HAT est une enzyme associée à l'activation de la transcription, notamment en agissant sur le remodelage et la décondensation de la chromatine, permettant ainsi l'exposition de nombreux sites de liaisons pour l'ARN polymérase II et pour les protéines de régulation de la transcription.

Bromodomaine
Un bromodomaine est un domaine de la protéine qui reconnait les résidus de lysine acétilée tels que ceux des queues N-terminales des histones. La reconnaissance est prérequise pour l'association histone-protéine et remodelage chromatique. Le bromodomaine est formé d’environ 110 acides aminés et se retrouve dans plusieurs protéines associées à la chromatine. Les bromodomaines peuvent interagir spécifiquement avec la lysine acétylée des protéines, notamment celle des histones.

Acétilation
L'acétylation est une réaction qui introduit le groupe acétyle -CO-CH3 dans un composé organique. C'est une substitution d'un atome d'hydrogène par le groupe acétyle -CO-CH3. L’acétylation caractérise une modification post-traductionnelle catalysée par des acétyltransférases qui consiste en l'ajout de groupe fonctionnel acétyle COCH3. L'acétylation des histones favorise la transcription tandis que le clivage (désacétylation), catalysée par des déacétylases, de ces mêmes histones l'inhibe.

Lysine
La Lysine, est un acide aminé, c'est une base tout comme l'histidine et l'arginine.

Les protéines qui favorisent l'apoptose
BV6 induit l'apoptose et la mort cellulaire des cellules nécrosées pendant que les les cellules dendritiques et les macrophages sont largement protégés contre la mort cellulaire induite par BV6. Chez les cellules dendritiques immatures BV6 est capable de les conduire à maturation par la voie NF -kB

BIRC2 ou CIAP1
Baculoviral IAP repeat-containing protein 2, aussi connue sous le nom de cIAP1 est une protéine encodée par le gène BIRC2. cIAP1 est un membre de la famille des inhibiteurs d'apoptose qui interfère avec l'activation des caspases.

BRD2
Bromodomain-containing protein 2 est une protéine BED encodée par le gène BRD2