Identification de la thioridazine (Melleril), un médicament antipsychose, comme un médicament antiglioblastome et anti cellules souches

Actualité n° 517 du 11/05/2015

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Article original Cell Death Dis. 2015 May 7;6:e1753. doi: 10.1038/cddis.2015.77

Identification de la thioridazine (Melleril), un médicament antipsychose, comme un médicament antiglioblastome et anti cellules souches.

Auteurs : Cheng HW1, Liang YH2, Kuo YL3, Chuu CP4, Lin CY5, Lee MH1, Wu AT6, Yeh CT7, Chen EI2, Whang-Peng J8, Su CL9, Huang CY10,. 1Institute de Sciences Biopharmaceutiques, Yang National Université Ming, Taipei, Taiwan. 2Department de Biotechnologie et Science de Laboratoire en Médecine, Yang National Université Ming, Taipei, Taiwan. 3Department d'Informatique et Information Université de Taiwan De l'ingénieur, Nationale, Taipei, Taiwan. 4Institute de Cellulaire et Médecine du Système, Instituts de la Recherche de la Santé Nationaux, Miaoli, Taiwan 51] institut de Cellulaire et Médecine du Système, Instituts de la Recherche de la Santé Nationaux, Miaoli, Taiwan [2] Institut de Recherche du Cancer, Instituts de la Recherche de la Santé Nationaux, Miaoli, Taiwan. 6Department de Radiation, École de Médecine, Taipei Université Médicale, Taipei, Taiwan. 7Graduate Institut de Médecine Clinique, Taipei Université Médicale, Taipei, Taiwan. 8Municipal Hôpital du Croc Pâlot, Taipei Université Médicale, Taipei, Taiwan. 9Program de Science Alimentaire et Éducation, Département de Développement Humain et Études de la Famille, Taiwan National Université Normale, Taipei, Taiwan. 101] institut de Sciences Biopharmaceutiques, Yang National Université Ming, Taipei, Taiwan [2] Département de Biotechnologie et Science de Laboratoire en Médecine, Yang National Université Ming, Taipei, Taiwan.

Résumé

Le glioblastome (GBM) est une tumeur primaire maligne avec un pronostic pauvre. Les cellules souches de glioblastome (GSCs) ont été rapportées pour être impliquées dans la tumorigenèse, l'entretien de la tumeur et la résistance thérapeutique. Découvrir un médicement nouveau anti glioblastome et anti cellules souches GSCs est un besoin urgent. Nous avons supposé que si le traitement avec un médicament peut renverser, au moins en partie, la signature de l'expression des gènes de glioblastome GBM et de cellules souches GSCs, ce médicament peut avoir la possibilité d'inhiber les voies essentielles dans la formation du glioblastome GBM et de cette façon traiter le glioblastome. Ici, nous avons rassemblé 356 signatures de gènes de GBM à partir de données publiques et avons cherché la carte de connectivité. Nous avons donc évalué systématiquement in vitro l'effet antitumoral de 79 médicaments sur les lignées cellulaires de glioblastome. Des médicaments testés, la thioridazine a été retenue pour son effet anti tumoral puissant sur le glioblastome et sur les cellules souches GSCs. Quand nous avons cherché les mécanismes cytotoxiques de la thioridazine, nous avons trouvé qu'elle induit l'autophagie dans les lignées cellulaires de glioblastome, et régule l'activité AMPK. De plus, LC3-II était surexprimé dans les sphères de cellules de glioblastome U87MG traitées avec la thioridazine. De plus, la thioridazine a supprimé in vivo la tumorigenèse du glioblastome et provoqué l'autophagie. Nous ne reproposons pas seulement la thioridazine, un médicament antipsychotique comme un médicament anti-GBM et anti GSCs puissant, mais nous montrons aussi une nouvelle stratégie pour chercher des médicaments avec la double fonction, anticancéreuse et anti-cellules souches GSCs.

Pubmed : 25950483

Autre publication :

Original
Le médicament de Thioridazine détruit avec succès les cellules souche humaines de cancer

Une équipe des scientifiques à l'Université de McMaster a découvert un médicament, thioridazine, détruit avec succès des cellules souche de cancer dans l'être humain tout en évitant les effets secondaires toxiques des traitements contre le cancer conventionnels. « L'aspect inhabituel de notre conclusion est la voie que ce médicament humain-disponible détruit réellement des cellules souche de cancer ; en les changeant en cellules qui sont non-cancéreuses, » a dit Mick Bhatia, l'investigateur principal pour l'étude et directeur scientifique de la Cellule Souche de McMaster et de l'Institut de Cancérologie à l'École de Médecine de Michael G. DeGroote. À La Différence de la chimiothérapie et de la radiothérapie, le thioridazine semble n'exercer aucun effet sur les cellules souche normales.La recherche, publiée aujourd'hui dans la CELLULE de tourillon de la science, retient la promesse d'un pipeline neuf de stratégie et de découverte pour le développement du médicament anticancéreux dans la demande de règlement des cancers variés. L'équipe de recherche a recensé encore douzaine médicaments qui ont le bon potentiel pour la même réaction. Pendant 15 années, quelques chercheurs ont cru que les cellules souche sont la source de beaucoup de cancers. En 1997, les chercheurs Canadiens ont recensé la première fois des cellules souche de cancer dans certains types de leucémie. Des cellules souche de Cancer ont été depuis recensées dans le sang, le sein, le cerveau, le poumon, le gastro-intestinal, la prostate et le cancer ovarien. Pour tester plus que douzaine composés différents, les chercheurs de McMaster ont frayé un chemin un système robotique entièrement robotisé pour recenser plusieurs médicaments, y compris le thioridazine. « Maintenant nous pouvons tester des milliers de composés, définissant éventuellement un médicament de candidat qui exerce peu d'effet sur les cellules souche normales mais des destructions les cellules qui commencent la tumeur, » a dit Bhatia. La prochaine phase est de tester le thioridazine dans les tests cliniques, se concentrant sur des patients avec la leucémie aiguë myéloïde dont la maladie a rechuté après chimiothérapie. Bhatia veut découvrir si le médicament peut mettre leur cancer dans la rémission, et en visant la racine du cancer (cellules souche de cancer) empêchez le cancer de revenir. Les Chercheurs chez McMaster ont déjà conçu comment ces essais seraient faits. L'équipe de Bhatia a trouvé des travaux de thioridazine par le récepteur dopaminergique sur la surface des cellules cancéreuses dans des patients de leucémie et de cancer du sein. Ceci signifie qu'il peut être possible de l'utiliser comme biomarqueur qui permettrait le dépistage précoce et le traitement du cancer du sein et les premiers signes d'étape progressive de leucémie, il a dit. La prochaine phase de l'équipe de recherche est de vérifier l'efficacité du médicament dans d'autres types de cancer. De plus, l'équipe explorera plusieurs médicaments recensés avec le thioridazine. À l'avenir, des milliers d'autres composés s'analyseront avec le système d'examen critique robotique de cellule souche de McMaster en partenariat avec les collaborations qui comprennent les groupes ainsi que l'industrie scolaires. « L'objectif pour tous les associés est identique - pour trouver de seuls médicaments pour changer la voie que nous abordons et traitons le cancer, » il a dit. La recherche a été supportée par des concessions de l'Institut Canadien de la Recherche de Santé (CIHR), de l'Institut de Recherches Canadien d'Association du Cancer (CCSRI) et du Ministère d'Ontario Consortium de Développement Économique Et d'Innovation (MEDI) 'de s Ontario de Thérapeutique induisante de Régénérer (OCRiT). « Cet effort de recherches de large échelle aurait été impossible sans support actif et visibilité des gouvernements de Canadien et d'Ontario avec les donneurs privés, » a dit Bhatia.

Vocabulaire

Thioridazine
C'est un médicament antagoniste des récepteurs à dopamine à la surface des cellules, bien connu dans le traitement de la schizophrénie qui pourrait avoir des effets anti-cancéreux. La thioridazine (Mellaril ou Melleril) est un antipsychotique. Selon une étude publiée en 2012, cette molécule pourrait être utile contre certains cancers en ciblant les cellules souches cancéreuses. Actuellement testé sur les leucémies (essai clinique THORIDAL en cours depuis 2014) et les cancers du sein. La Thioridazine n'agit que sur les cellules souches et pas sur les cellules normales. La thioridazine inhibe la voie de signalisation PI3K / AKT / mTOR qui est une voie de signalisation intracellulaire jouant un rôle-clé dans l’homéostasie cellulaire par sa fonction de régulation de l’apoptose, de la croissance et du cycle cellulaire, ainsi que de l’angiogenèse, voie fréquemment dérégulée dans les cellules cancéreuses, la plupart des protéines la constituant pouvant être mutées, délétées ou surexprimées selon les cas. La thioridazine regule également l'angiogenèse en inhibant la voie VEGFR-2/PI3K/mTOR.

MAPK
La voie des MAPK (Mitogen-activated proteins kinases), protéines activées par des agents mitogènes est une des principales voies de la prolifération cellulaire. Cette activation est intracellulaire, en aval des récepteurs cellulaires des facteurs de croissance (EGF, VEGF)