Sprouty2 (SPRY2) conduit la résistance aux médicaments et la prolifération du glioblastome.

Actualité n° 516 du 03/05/2015

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Article original Cancer Mol Loi. 1er mai 2015 le 1er mai. pii: molcanres.0183.2014.

Sprouty2 (SPRY2) conduit la résistance aux médicaments et la prolifération du glioblastome.

Auteurs :Walsh AM1, Kapoor GS2, Buonato JM3, Mathew LK4, Bi Y5, Davuluri RV5, Martinez-Lage M6, Simon MC7, O'Rourke DM2, Lazzara MJ8 1Department de Bioingénierie, Université de Pennsylvanie, 2Department de Neurochirurgie, Université de Pennsylvanie, 3Department de Produit chimique et Biomolecular Construire, Université de Pennsylvanie, 4Abramson Institut de la Recherche du Cancer De famille, Université de Pennsylvanie, 5Center pour Systèmes et Biologie Computationelle, Oncogenesis Program Moléculaire et Cellulaire, L'Institut Wistar.
6Department de Pathologie et Médecine de Laboratoire, Université de Pennsylvanie, 7Howard Hughes Medical Institut, Université de Pennsylvanie, 8Department de Produit chimique et Biomolecular, Université de Pennsylvanie mlazzara@seas.upenn.edu.

Résumé

Le glioblatome est notoirement résistant aux thérapies, et le développement d'un traitement efficace exigera l'identification de régulateurs pertinents de la tumorigénicité cellulaire et de la survie. Ici, nous identifions Sprouty2 (SPRY2), un régulateur connu des récepteurs à tyrosine kinases (RTKs), comme un tel régulateur. Le renversement de SPRY2 réduit la prolifération et la croissance indépendamment de l'ancrage dans les cellules de glioblastome, la croissance des xénogreffes est ralentie chez la souris. Le renversement de SPRY2 a aussi encouragé la mort cellulaire en réponse à la co-inhibition du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et du récepteur c-MET dans les cellules de glioblastome et à l'effet de l'activation de p38-MAPK à conduire la mort cellulaire en réponse à cet inhibiteur. L'analyse des données de spécimens de tumeur cliniques retirées a démontré que cette protéine SPRY2 est exprimée dans tous les tissus de glioblastome et que l'expression de SPRY2 est très élevée dans les tumeurs qui expriment la forme mutée d'EGFR, (EGFRvIII), et cela a élevé l'expression des ARNm de SPRY2 dans la survie patiente. Ces résultats identifient SPRY2 et les voies de signalisation qu'il régule comme des biomarqueurs nouveaux pour identifier des cibles thérapeutiques pour le glioblastome. SPRY2, confirme le role découvert dans d'autres cancers et encourage les cellules de gliome, augmente la résistance de la tumeur aux traitements ciblant les récepteurs tyrosine kinase RTKs, et fait de SPRY2 un processus de signalisation cellulaire qui autorise la possibilité de nouvelles cibles thérapeutiques pour le gliome.
© 2015 copyright, Association américaine pour Recherche du Cancer.

Pubmed : 25934697

Vocabulaire

Sprouty homolog 2 (Drosophile), aussi connu sous SPRY2.
C'est une protéine encodée par le gène SPRY2. SPRY2 est un régulateur négatif de nombreux récepteurs tyrosine kinases (RTK's), incluant le facteur de croissance du fibroblaste (FGF), le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance de l'hépatocyte (HGF). C'est un antagoniste des facteurs de croissance qui interviennent dans la migration, la différentiation cellulaire à travers les voies de signalisation ERK. SPY2 peut aussi stimuler EGFR en séquestrant CBL. Le silençage du gène SPRY2 a été rapporté pour réprimer le cancer du sein, du poumon, de la prostate et des lymphômes. SPRY2 est localisé dans les microtubules des cellules non stimulées.

EGFR
EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique est un médiateur bien connu dans l'invasion, la prolifération et la survie des cellules tumorales. La surexpression du type sauvage WtEGFR est l'altération génétique la plus fréquente, environ 40-50%. Les glioblastomes surexprime également simultanément la forme mutée EGFRvIII, qui est en relation complexe avec WtEGFR. On dit que EGFRvIII et WtEGFR sont des partenaires de crime car tumorigènes ensemble, l'un activant l'autre et vice versa. WtEGFR et EGFRvIII contribuent ensemble à la résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie.

p38 mitogen-activated protein kinases
Les cellules sont exposées de façon continue à une variété d'environnements et doivent décider d'être ou ne pas être selon le types et la force du stress. Parmi les nombreuses voies de signalisation qui répondent à cet environnement, les membres de la famille des tyrosines kinases activées par un agent mitogène (MAPK) sont cruciaux pour l'entretien des cellules. 3 sous familles de MAPKs ont été identifiées, les extracellulaires (ERKs), les c-Jun N Terminal (JNKs), et les p38-MAPKs. Il a été montré que les ERKs sont importantes pour la survie cellulaire, alors que JNKs et p38-MAPKs ont été jugées sensibles au stress et favorisent l'apoptose. Cependant, le règlement de l'apoptose des MAPKs est complexe et controversé. Les protéines kinages activées par l'agent mitogène P38 sont au nombre de 4, p38-α (MAPK14), -β (MAPK11), -γ (MAPK12 / ERK6), and -δ (MAPK13 / SAPK4).