Résultats intermédiaires encourageants d'un essai d'aldoxorubicine (doxorubicine+albumine) sur le glioblastome récurrent

Actualité n° 506 du 23/02/2015

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Néoplasia. 2014 Oct 23;16(10):874-82. doi: 10.1016/j.neo.2014.08.015. eCollection 2014.

Efficacité thérapeutique de l'aldoxorubicine sur un modèle de xénogreffes intracranienne de glioblastome hulmain chez la souris
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Auteurs : Marrero L1, Wyczechowska D2, Musto AE3, Wilk A2, Vashistha H2, Zapata A2, Walker C2, Velasco-Gonzalez C4, Pasteurs C2, Wieland S5, Levitt D5, Reiss K2, Prakash O2,. 1Department of Medicine, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA.2Stanley S. Scott Cancer Center, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA.3Neuroscience Center of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA.4School of Public Health, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA.5CytRx Corporation, Los Angeles, CA.

Résumé

Le glioblastome (GBM) est la tumeur primaire de cerveau la plus agressive avec une survie médiane de 12 à 15 mois après diagnostic. La chimiothérapie habituelle est de haute toxicité général, et pénètre mal la barrière hématoencéphalique comme beaucoup de médicaments anticancéreux et contribue à l'échec des thérapies antiglioblastome. Pour y remédier, nous avons testé un nouveau médicament efficace en utilisant la doxorubicine (Doxo) en la liant avec du sérum-albumine, l'aldoxorubicine (Aldoxo) qui est moins toxique et s'accumule mieux dans la tumeur par son environnement acide. Un glioblastome GBM humain de la lignée cellulaire luciférase (U87-Luc) a été par stéréotaxie injecté dans le striatum gauche du cerveau de souris immunodéficientes. Augmentation de la tumeur initiale suivante pour 12 jours, les souris ont été injectées une fois par semaine dans la queue veine avec Aldoxo [24 mg/kg ou 18 mg/kg d'équivalents du doxorubicin 3/4 maximum a toléré la dose (MTD)], Doxo [6 mg/kg (3/4 MTD)], ou véhicule. Les souris Aldoxo-Traitées ont démontré une croissance considérablement plus lente de la tumeur comparativement aux souris traitées avec Doxo. 5/8 souris traitées avec Aldoxo étaient vivantes plus de 60 jours avec une survie médiane de 62 jours, alors que la survie médiane des souris traitées avec Doxo était seulement de 26 jours. Les souris traitées avec Aldoxo ont accumulé de hauts niveaux de Doxo dans le tissu de la tumeur, accompagné par un coefficient de prolifération cellulaire (Ki67) faible, et un niveau de caspases-3 abondant programmant la mort cellulaire. Aldoxo s'accumule dans les tissus de la tumeur mais pas dans le cerveau normal, et a une activité anti-tumorale avec une faible toxicité. Cela conduit à penser que cette nouvelle molécule pourrait être un traitement efficace du glioblastome.

Article original

Los Angeles 2 janvier 2015
Aldoxorubicin Shows a Complete Response, Tumor Shrinkage, Prolonged Stable Disease, and Favorable Tolerability in Patients.
Novel Albumin-Binding Drug Candidate Appears to Allow Doxorubicin to Cross the Tumor's Blood-Brain Barrier in Humans
Nouveau médicament attaché à l'albumine, candidat nouveau pour traverser la barrière hématoencéphalique chez les êtres humains
Résultats intermédiaires encourageants d'un essai d'aldoxorubicine (doxorubicine+albumine) sur le glioblastome récurrent

Résumé
Corporation CytRx (NASDAQ: CYTR), société biopharmaceutique spécialisée en oncologie donne des résultats intermédiaires encourageants aujourd'hui sur un essai de phase II avec aldoxorubicin dans le traitement du glioblastome non opérable. L'essai multicentre était concu pour tester l'efficacité préliminaire et la sécurité d'aldoxorubicin ches les malades dont les tumeurs ont progressé, après chirurgie, radiothérapie et temozolomide. Les résultats préliminaires sur 12 malades montrent la maladie stable prolongée et la réduction de la tumeur chez plusieurs malades, y compris chez un malade qui n'avait démontré aucune évidence microscopique de tumeur quand le tissu examiné après résection, représentant une réponse complète. Ces observations suggèrent que l'aldoxorubicin permet à doxorubicin de traverser la barrière hématoencéphalique de la tumeur dans les êtres humains. Aldoxorubicin apparaît être le premier anthracycline à traverser la barrière hématoencéphalique dans le GBM, en créant potentiellement une nouvelle approche aux tumeurs du cerveau agressives. Ces conclusions sont précoces mais importantes, et suggère que la laison avec l'albumine peut jouer un rôle crucial dans le transport des chimiothérapies qui normalement ne peuvent pas traverser la barrière hématoencéphalique de la tumeur. Ils indiquent que l'aldoxorubicin a la possibilité de fournir des besoins thérapeutiques non trouvés de malades qui souffrent de tumeur de cerveau. Nous attendons actuellement d'avoir les données plus définitives dans le premier semestre de cette année que nous projetons de présenter à l'ASCO 2015. L'objectif fondamental de cet essai de Phase 2 est de déterminer la survie sans progression (PFS) à 6 mois et la survie totale (OS) chez les malades avec glioblastome récurrent. L'objectif secondaire est d'évaluer la sécurité d'aldoxorubicin chez les malades de l'essai et de déterminer la fréquence et la sévérité d'effets secondaires. Seuls les malades qui n'ont pas reçu antérieurement le bevacizumab (Avastin®) sont éligibles pour participer à l'essai. L'essai clinique de phase II est prévu jusqu'à 28 malades tirés au sort dans deux bras, 350 mg/m2 (260 doxorubicin du mg/m2 équivalent) ou 250 mg/m2 (185 doxorubicin du mg/m2 équivalent) d'aldoxorubicin, en intraveineuse jour 1, puis tous les 21 jours par la suite jusqu'à progression de la tumeur, ou toxicité inacceptable ou retrait de consentement. La réponse de la tumeur est examinée toutes les 6 semaines par IRM jusqu'à progression de la maladie. L'essai est actuellement en cours au John Wayne Cancer Center/Sarcoma Oncologie, Santa Monica, CA, Ville d'Espoir à Duarte, CA, Louisiane Université Nouvelle-Orléans, LA, et centre d'Oncologie du Texas à Dallas, TX. Dans les essais précliniques rapportés en 2013, aldoxorubicin avait démontré une efficacité statistiquement considérable dans le traitement du glioblastome. Dans cette étude, les animaux traités avec aldoxorubicin avaient une survie médiane de plus de 63 jours, a comparé avec approximativement 25 jours pour les animaux traités avec doxorubicine.

Pubmed : 25379024

Tout savoir sur l'aldoxorubicine ou Doxo-EMCH ou Inno-206

DOXO-EMCH (INNO-206): the first albumin-binding prodrug of doxorubicin to enter clinical trials

Pubmed : 17501697

Vocabulaire

La doxorubicine et l'aldoxorubicine
La doxorubicine est une chimiothéra largement utilisée, délivrée systémiquement mais très toxique, ce qui limite sa dose à un niveau au-dessous de son avantage thérapeutique maximal. La doxorubicine est aussi associée avec beaucoup d'effets secondaires, surtout la possibilité de dégâts musculaires au coeur à des doses cumulatives plus grandes que 450 mg/m2. L'aldoxorubicine combine la doxorubicine avec un lieur de molécule qui le lie directement et spécifiquement à l'albumine circulante, la protéine la plus abondante de la circulation du sang. Les tumeurs protéine-affamées concentre l'albumine, ce qui augmente la livraison de la molécule par le lieur avec la doxorubicine attachée vers les sites de la tumeur. Dans l'environnement acide de la tumeur, mais pas dans l'environnement neutre de tissus sains, la doxorubicine est bibérée. Cela fait que de plus grandes doses (3 ½ à 4 fois) de doxorubicine peuvent être administrées en réduisant ses effets secondaires toxiques. Dans les essais, il n'y a eu aucune évidence d'effets secondaires considérables d'aldoxorubicine sur le muscle du coeur, même à des doses cumulatives de médicament bien supérieures à 2,000 mg/m2