Une stratégie thérapeutique nouvelle pour le traitement des gliomes, combinant action chimique et moléculaire contre hsp90a

Actualité n°455 du 13/11/2013

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Article original Cancers (Basel).  8 décembre 2011;3(4):4228-44 décembre. doi: 10.3390/cancers3044228.

Une stratégie thérapeutique nouvelle pour le traitement des gliomes, combinant action chimique et moléculaire contre hsp90a

Source : Mehta A, Shervington L, Munje C, Shervington A.Brain Tumour North West, Faculty of Science and Technology, University of Central Lancashire, Preston, PR1 2HE, UK. aashervington@googlemail.com

Résumé :

Le rôle de Hsp90a est vital dans la survie et la progression de la tumeur, avec une expression élevée dans les gliomes et son absence dans le tissu normal le valide comme une cible thérapeutique potentielle pour les gliomes. Hsp90a était régulée à la baisse par un ARNi, ARN interférences (sihsp90a), un inhibiteur, l'antibiotique benzoquinone 17-AAG. Les cellules de glioblastome U87-MG et des des cellules normales d'astrocyte humain SVGp12 ont été traités avec sihsp90a, 17-AAG et sihsp90a/17-AAG concourants (traitement combiné). Ensemble, ont été obtenus le silence du gène et l'inhibition de la protéine Hsp90a et il en a résulté une réduction importante de la viabilité cellulaire. Les résultats ont montré qu'avec sihsp90a, 17-AAG et une combinaison de sihsp90a/17-AAG, la viabilité cellulaire était réduite de 27%, 75% et 88%, respectivement, après 72 h. Les ARNm de hsp90a étaient régulés vers le bas de 65%, 90% et 99% après 72 heures de traitement avec sihsp90a, 17-AAG et sihsp90a/17-AAG, respectivement. Le rapport entre l'expression de la protéine Hsp90a et le niveau du ligand, la kinase Akt ont été dirigés dans le traitement avec sihsp90a, 17-AAG et sihsp90a/17-AAG. L'activité kinase de Akt était régulée vers le bas comme une conséquence directe de l'inhibition de Hsp90a. Les niveaux de Hsp90a et de kinase Akt kinase étaient considérablement régulés vers le bas après 72 h. Bien que, avec 17-AAG utilisé seul le niveau de la protéine Hsp90a et de kinase Akt ont été réduits, l'efficacité du traitement combiné a été plus efficace. Le traitement combiné a réduit les niveaux de protéine Hsp90a et de kinase Akt de 4,3% et 43%, respectivement, après 72 h. L'expression de l'ARNm (ARN messager) de hsp90a détectée par SVGp12 était négligeable comparée à celle dans les cellules U87-MG, et également le traitement combiné n'a pas compromis la viabilité cellulaire des cellules normales. La prise en compte conjointe de Hsp90a dans la progression de la tumeur et la participation de la kinase Akt dans les cellules qui participent aux voies de signalisations de l'apoptose dans les tumeurs fait de ce double traitement une stratégie thérapeutique nouvelle

Pubmed : 24213135

Vocabulaire

ARNi
ARNi ou ARN interférence ou encore inactivation épigénétique post transcriptionnelle est une découverte de 1990 suite à des expériences transgéniques chez les plantes.C'est une stratégie pour bloquer l'expression d'un gène.
HSP90
HSP 90 est une protéine chaperon, protectrice du stress appelée protéine de choc thermique. La protéine nommée Hsp90 joue en temps normal un rôle de protection du bon repliement tridimensionnel des protéines animales en dépit des chocs thermiques (HSP signifie heat shock protein, 90 étant son poids moléculaire). On soupçonne que sa déficience lors de situations de stress entraine une suite de mutations quand les espèces traversent des conditions difficiles. Cela est en tout cas prouvé en ce qui concerne la mouche drosophile.
Hsp90 stabilise plusieurs récepteurs de facteurs de croissance, PI3K, AKT. L'inhibition de Hsp90 peut induire l'apoptose à travers le chemin PI3K/AKT.
17-AAG
17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) est un inhibiteur bien connu de HSP90 qui peut être capable de cibler les voies de développement du glioblastome. Un essai a été effectué en 2009 pour tester 17-AAG sur des lignées de cellules de gliomes in vitro et in vivo et vérifier son potentiel thérapeuitique synergétique avec le Temodal et la radiothérapie.
Pubmed 18682579
Le tanespimycin (17-AAG/KOS-953) perturbe également la protéine du choc thermique 90 (Hsp90), une molécule chaperonne des protéines comme l'IL-6 et l'IGF-1R, nécessaire à la survie des cellules cancéreuses et à la résistance aux médicaments.