Le Disulfiram est un inhibiteur direct et puissant de MGMT dans les cellules tumorales de cerveau chez la souris en augmentant les dégats à l'ADN des médicaments alkylants

Actualité n°454 du 07/11/2013

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Article original Carcinogenesis. 5 novembre 2013

Le Disulfiram est un inhibiteur direct et puissant de MGMT dans les cellules tumorales de cerveau chez la souris en augmentant les dégats à l'ADN des médicaments alkylants.

Auteurs : Paranjpe A, Zhang R, Ali-Osman F, Bobustuc GC, Srivenugopal KS. Départements de Sciences Biomédicales, Texas Centre des Sciences de la Santé de l'Université Technique, Amarillo, TX 79106.

Résumé
Le disulfiram est un médicament d'aversion à l'alcool (DSF) qui réagit et se lie avec les protéines cystéines et qui est connu pour améliorer l'efficacité de beaucoup de médicaments anticancéreux. Nous avons enquêté sur les effets de disulfiram sur MGMT humain, une protéine de réparation de l'ADN qui retire le méthyle CH3 posé par la chimiothérapie alkylante sur l'O-6 de la guanine et confère la résistance aux médicaments alkylants dans les tumeurs du cerveau. Nous avons utilisé DSF, cuivre chélaté DSF (CuDSF) ou en combinaison CuCl2-DSF et nous avons trouvé que tous les traitements ont inhibé l'activité de MGMT dans les deux lignées cellulaires de tumeur de cerveau d'une manière rapide et dose-dépendante. Les traitements ont résulté en une la perte de la protéine MGMT des cellules de la tumeur à travers le chemin de ubiquitine-proteasome. Les évidences ont montré que Cys145, un cystéine réactive critique pour la réparation de l'ADN était le seul site de modification par DSF de la protéine MGMT. DSF était un inhibiteur plus faible de MGMT, néanmoins, la suppression dans les 24-36 heures de l'activité MGMT dans les cultures de cellule, a augmenté les dégats à l'ADN alkylation-induit, le blocage G2/M du cycle cellulaire, la cytotoxicité et les niveaux des marqueurs de l'apoptose. Les souris normales traitées avec DSF ont montré des niveaux considérablement atténués d'activité de MGMT et de la protéine dans le foie et les tissus du cerveau. Chez les souris nues (immunodéficientes) avec les xénogreffes T98 de glioblastome, il y avait une inhibition de MGMT dans la tumeur. Nos études démontrent une inhibition forte et directe de MGMT par le disulfiram et supportent la réorientation de ce médicament qui pénètre bien dans le cerveau en thérapie des gliomes. Les conclusions impliquent aussi une augmentation des dommages de l'alkylation chez les patients alcooliques traités avec le disulfuram.

Pubmed : 24193513

Vocabulaire

Chélation
La chélation (prononcer kélassion, du grec khêlê : « pince ») est un processus physico-chimique au cours duquel est formé un complexe, le chélate, entre un ligand, dit chélateur (ou chélatant), et un cation (ou atome) métallique, alors complexé, dit chélaté.
Cystéine
La cystéine, du grec ancien κύστις (« vessie »3)4, est un acide-α-aminé naturel qui possède un groupement sulfhydryle ou thiol et qui est présent dans la plupart des protéines, bien que seulement en petites quantités. Sa présence dans les protéines est très importante, notamment parce qu'elle permet la formation des ponts disulfures.
Disulfiram
Le disulfirame (nom de marque Espéral) ou bis(diéthylthiocarbamyl)disulfure ou disulfure de tétraéthyl-thiocarbamoyle a pour formule brute C10H20N2S4. C'est une poudre blanche, inodore et de saveur légèrement amère, fondant vers 71 °C. Le disulfirame est très soluble dans l'alcool et dans le chloroforme. C'est un médicament antialcoolique