25/10/2018
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Actualité de la recherche scientifique mondiale 449 sur les glioblastomes


Le ciblage contre le glioblastome avec des cellules natural killer NK et mAb contre NG2/CSPG4 prolonge la survie animale

Actualité n° 449 du 16/10/2013

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Article original Eur J Pharmacol. 23 septembre 2013, pii: S0014-2999(13)00687-0. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.09.034.

Le ciblage contre le glioblastome avec des cellules natural killer NK et mAb contre NG2/CSPG4 prolonge la survie animale.

Auteurs : Poli A, Wang J, Domingues O, Planagumà J, Yan T, Rygh CB, Skaftnesmo KO, Thorsen F, McCormack E, Hentges F, PH Pedersen, Zimmer J, PÔ Enger, Chekenya M. Recherche du Cancer translationnelle, Département de Biomedicine, Université de Bergen, Norvège.


Résumé
Le glioblastome (GBM) est la tumeur de cerveau la plus maligne où la survie moyenne des malades est seulement de 14,6 mois, en dépit de thérapies multimodales avec la chirurgie d'exérèse, la chimiothérapie concourante et la radiothérapie. Il y a un besoin urgent, non trouvé aujourd'hui de stratégies thérapeutiques efficaces pour cette maladie dévastatrice. Bien que plusieurs immunothérapies soient en développement pour le traitement des malades avec glioblastome GBM, l'usage des cellules naturel killer (NK) reste encore marginal en dépit d'être une approche prometteuse pour traiter les cancers. Dans la considération de notre connaissance sur le rôle de NG2/CSPG4 pour favoriser le caractère agressif du glioblastome, nous avons enquêté sur la possibilité d'une stratégie immunothérapeutique innovatrice qui combine l'anticorps mAb9.2.27 contre NG2/CSPG4 avec des cellules natural killer NK dans des modèles précliniques d'animaux avec glioblastome. Les mécanismes de fuites immunitaires multiples maintiennent le microenvironment tumoral dans un état anti-inflammatoire pour encourager la croissance de la tumeur, cependant, les rôles distincts de la microglie résidante contre les macrophages recrutés ne sont pas bien élucidés. Nous avons supposé qu'exploiter la capacité des cytokines d'activer les cellules (NK) pouvait renverser l'axe anti-inflammatoire combiné avec mAb9.2.27 qui vise NG2/CSPG4 pouvait favoriser la destruction de la tumeur en éditant des réponses immunisées pour le glioblastome GBM. Le traitement de combinaison NK+mAb9.2.27 a diminué la croissance de la tumeur qui a été associée avec une prolifération réduite de la tumeur, L'augmentation de l'apoptose cellulaire et une survie animale prolongée en comparaison avec les groupes contrôles sous monothérapie. Est-ce que l'efficacité thérapeutique a été servie en médiateur par le recrutement de macrophages CCR2low dans le microenvironment de la tumeur ? l'augmentation de ED1 ? MHC de classe II de la microglie qui peut les rendre compétentes pour la présentation d'antigènes pour le glioblastome, aussi bien qu'un niveau élevé de IFN ou TNF dans le fluide cérébrospinal comparé aux groupes contrôles. L'épuisement des macrophages systémiques par le clodronate liposomial a diminué les macrophages CCR2low recrutés dans le cerveau et aboli les résultats salutaires.
De plus, mAb9.2.27 a renversé les effets pro-tumoraux en encourageant la production de macrophage/microglie, tumeur apparentée, TAM, ex vivo.
Pris ensemble, ces conclusions indiquent que le traitement NK+mAb9.2.27 peut être une stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter NG2/CSPG4 exprimé dans le glioblastome. Nous fournissons une approche conceptuelle nouvelle d'immunothérapie de combinaison pour le glioblastome. Les résultats vont au-delà de l'élucidation de NG2/CSPG4 comme cible thérapeutique, mais démontre une preuve de concept que cet anticorps peut jouer un rôle important dans le traitement des glioblastomes GBM par activation dans la tumeur de la microglie/macrophages.

Pubmed : 24127551

Vocabulaire

NG2/CSPG4
Chondroitin sulfate proteoglycan 4, aussi connu comme melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan (MCSP) ou neuron-glial antigen 2 (NG2), est un protéoglycane sulfate de chondroitine encodé par le gène CSPG4 gene qui joue un role précoce dans les intéractions des membranes endothéliales chez le mélanome. MCSP est surexprimé dans les mélanomes malins.[
CCR2low
Chimiokine récepteur bas, Les chimiokines (cytokines chimioattractantes) sont de petites protéines, qui se déplacent selon l'environnement par chimiotactisme (attirance selon l'environnement, exemple, le spermatozoïde) et de contrôler l'activation des cellules du système immunitaire.
ED1 
ED1 est un marqueur cellulaire pour activer chez le rat, la microglie, les monocytes et les macrophages.
Cytokines
Les cytokines (du grec cyto, cellule, et kinos, mouvement) sont des substances synthétisées par les cellules du système immunitaire (les lymphocytes T, les lymphocytes B produisant des anticorps)) ou par d'autres cellules et/ou tissus, agissant à distance sur d'autres cellules pour en réguler l'activité et la fonction. Leur action, par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, peut être paracrine (cellules proches), endocrine (cellules ou tissus distants), juxtacrine (cellules en contact) ou autocrine (sur la cellule productrice ou une cellule proche du même type). Il s'agit de protéines ou de glycoprotéines.
CMH classe II
CMH, complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, molécules présentes à la surface des cellules microgliales de la matière blanche présente dans la maladie d'Alzheimer.

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