Proscilladirine-a
C'est un cardiotoniques, utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque ou l'arythmie cardiaque, par inhibition de la pompe sodium-potassium. Cette inhibition augmente la quantité d'ions Ca++ disponibles pour la contraction, améliore le débit cardiaque et réduit la distension du cœur. C'est un glycoside extrait d'un végétal, la scille maritime ou oignon marin, une plante à bulbe. Le surdosage conduit à l'intoxication digitalique.

La Digoxine, la Proscilladirine-a et d'autres glycosides cardiaques inhibent la synthèse du facteur hypoxie-induit, HIF-1alpha et la croissance des tumeurs.
PNAS 19 novembre

Auteurs : H Zhang, Qian DZ, YS Ocre, Lee K, Gao P, Ren YR, Rey S, H des Marteaux, Chang D, Pili R, Dang C.V., Liu JO, Semenza G, Programme vasculaire, Institut pour Ingénierie Cellulaire, Johns Hopkins Université École de Médecine, Baltimore, MD 21205, USA.

Résumé :
Une liste de médicaments en essai clinique ou en traitement habituel ont été décrits comme des inhibiteurs du facteur hypoxie-induit (manque d'oxygène) (HIF-1). Sur cette liste, 20 médicaments ont inhibé la transcription du gène HIF-1 de façon dose dépendante à plus de 88% à une concentration de 0,4 microM. 11 de ces médicaments sont des glycosides cardiaques, digoxine, ouabaine, et proscillaridine-a qui ont inhibé la synthèse de la protéine HIF-1alpha et l'expression des gènes dans les cellules cancéreuses. L'administration de la Digoxine a diminué la croissance des xénogreffes de tumeurs, et la poursuite du traitement sur une semaine astoppé la croissance. Le forcement de HIF-1alpha par transfection n'a pas été inhibée par la digoxine, et les cellules tumorales dérivées de ces xénogreffes était résistantes au traitement anti-tumoral de la digoxine, démontrant ainsi que HIF-1 est une cible importante de la digoxine pour les thérapies anti-cancéreuses.
Pubmed : 19020076
Article original

La Proscillaridine-A dans le traitement des glioblastomes

Auteurs : Baeza-Kallee N., Denicolai E., Pr. Figarella-Branger D., Inserm UMR 911 équipe Angiogenèse, invasivité et microenvironnement tumoral, Faculté de Médecine Timone, 27 bd Jean Moulin, 13005 Marseille

Les gliomes sont les tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes. Le glioblastome est la forme la plus maligne car très angiogénique et infiltrante et se caractérise par un taux de récidive important entrainant un très mauvais pronostic. D'un point de vue moléculaire et cellulaire, les glioblastomes forment un groupe hétérogène de tumeurs ce qui peut expliquer la difficulté à trouver un traitement efficace. Actuellement, le traitement de référence appelé « protocole Stupp » associe la chirurgie à la radiothérapie et la chimiothérapie concomitante au temozolomide ou Temodal®. C'est dans ce contexte que le laboratoire a réalisé le criblage d'une banque chimique afin de déterminer si de nouvelles molécules pouvaient agir sur la croissance du glioblastome. Ces expériences ont été réalisées sur trois lignées cellulaires de glioblastomes dont deux établies au laboratoire. Parmi les 1120 molécules testées in vitro, la proscillaridine-A montre un effet significatif à la fois sur l'index de prolifération et le potentiel migratoire des trois lignées cellulaires. L'effet cytotoxique de la molécule est visible à faible concentration et se caractérise par une mort cellulaire importante associée à une perte d'adhérence des cellules.
Ces premiers résultats encourageants obtenus in vitro justifient l'analyse in vivo réalisée chez la souris. Pour cela, chaque lignée cellulaire a été injectée en sous-cutané au niveau de la cuisse droite ce qui entraine le développement d'une tumeur en 20 à 45 jours. Les animaux sont alors séparés en deux groupes. Un groupe reçoit une injection intrapéritonéale
quotidienne de proscillaridine-A tandis que le second groupe constitue le groupe contrôle. Après 21 jours de traitement, nous constatons un ralentissement significatif de la pousse tumorale. De plus, les tumeurs traitées à la proscillaridine-A sont non hémorragiques.
L'ensemble de ces résultats suggèrent fortement que la proscillaridine-A pourrait constituer une alternative thérapeutique dans le domaine du glioblastome. Les mécanismes d'action de la proscillarine-A devront être déterminés par différentes approches complémentaires morphologiques, immunohisto­chimiques et transcriptomiques. De plus, nous déterminerons si les glioblastomes de localisations différentes et qui présentent des différences moléculaires, répondent différemment à la proscillaridine-A. Ces analyses nécessiteront la mise au point de modèles précliniques performants reflétant le plus fidèlement possible l'hétérogénéité des glioblastomes.
Source : bulletin "Le lien", ARTC Sud n° 6, octobre 2012.

Proscillaridine