05/05/2017
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Les cellules souches tumorales, les cellules souches de gliomes


Notre corps est composé de 30.000 milliards de cellules environ, le bébé à la naissance en a 26 milliards, 1000 fois moins, mais il va grandir. Le cerveau c'est 100 milliards (0,3%), le sang c'est 25.000 milliards (83%). Chaque cellule dont le diamètre est de la taille d'un cheveu est faite d'un noyau qui contient les 23 chromosomes du papa (les 22 et X ou Y) et les 23 de la maman (les 22 et 2 X ) et d'un cytoplasme fermé par une enveloppe.

Cellules embryonnaires, souches, adultes,
Les cellules souches embryonnaires sont issues de la fécondation d'un ovule par un spermatozoide, fusion des 46 chromosomes des parents, 20 heures après la fécondation de l'ovule maternel, par l'un des milliers de spermazozoïdes du papa. S'il prend le chromosome Y du spermatozoïde du papa qui a 23 chromosomes seulement et non 46, ce sera un garcon, il prend toujours un des 2 X de la maman. Quelques jours après la fécondation on entre dans le stade blastocyste. Le blastocyste (du grec βλαστός (blastos) signifie germe, bourgeon » et κύστις (kystis) qui signifie  vessie. Ce stade dure de 5 à 7 jours, au cours desquels va naître l'embryon, puis ensuite le foetus. Une division par jour, 2 cellules le 1er jour, puis 4, 8, 16, 32, 64, 128. Déjà entre 70 et 100 cellules au 6ème jour, dont 30 seulement sont indifférenciées, ce sont les cellules souches embryonnaires au potentiel de division indéfini. A 3 semaines, l'embryon double de volume chaque jour. La grossesse se compose de trois étapes, la 1ère est l'étape de confection de l'oeuf unique, le zygote, la deuxième, dès que le zygote s'est divisé en 2 cellules, la période embryonnaire et la troisième, l'étape fœtale. 
Il ne faut pas confondre le blastocyste, nom donné à l'embryon avec les blastomères (ou blastocytes), cellules encore indifférenciées qui constituent le jeune embryon. A 4 semaines, l'embryon grandit très vite, mesure 4 mm et est déjà visible à l'échographie.  La période embryonnaire va durer 56 jours, c'est-à-dire 8 semaines, 2 mois, à compter de la fécondation. Ensuite, c'est la période foetale, l'enfant prend forme, grosse tête et petit corps. 90% des structures sont déjà formées pendant cette période embryonnaire à l'état d'abauche et seront finalisées pendant la période foetale. A 4 mois le foetus bouge. Tout cela n'est possible que par des divisions cellulaires multiples. Au départ le zygote, une seule cellule, puis viendront des cellules souches embryonnaires, foétales et adultes.

Les différentes cellules souches
Les cellules souches se distinguent en fonction de leur potentiel de différenciation, on les classe en toti/pluri/multi/uni-potentes.
Les cellules souches totipotentes et pluripotentes se trouvent uniquement chez l’embryon. 
Les cellules souches totipotentes peuvent donner tout type cellulaire, et donc un organisme entier. Dans les premiers jours du développement embryonnaire, seules les 8 premières cellules issues de l’œuf sont totipotentes.
Les cellules souches pluripotentes peuvent donner tous les types cellulaires sauf les annexes embryonnaires, les cellules placentaires (qui sont indispensables au développement du fœtus).
Les cellules souches multipotentes peuvent donner différents types de cellules, mais spécifiques d'un lignage cellulaire donné. Exemple, les cellules souches de la moelle osseuse peuvent se différencier en plusieurs cellules du sang (globules rouges ou globules blancs, plaquettes).
Les cellules souches unipotentes sont capables de donner naissance à un seul type de cellules, (peau, foie, cerveau, etc.).

Les cellules souches adultes
Les cellules souches adultes sont beaucoup plus rares, puisqu'une fois le développement terminé, la nécessité de se multiplier peut devenir dangereuse car ces cellules ont l'âge que nous avons. Les cellules souches perdurent donc en des endroits restreints dans chaque tissu, des niches avec des mécanismes de maintien complexes et régulés pour ne produire que les cellules nécessaires au maintien d'un organisme fonctionnel. Dans le cerveau, ces cellules souches adultes sont sitiées dans la zone sous-ventriculaire.

Les cellules souches neurales.
Les cellules souches neurales sont des cellules souches multipotentes qui peuvent produire aussi bien des neurones, des astrocytes que des oligodendrocytes, mais pas la microglie. Durant l'embryogenèse, ces cellules souches neurales sont situées dans la zone ventriculaire du tube neural. La neurogenèse se poursuit jusqu'à l'adolescence et continue à évoluer durant toute la vie adulte.

Cellules souches neurales et gliomes

Ces cellules souches neurales qui permettent de produire des neurones toute notre vie ont une relation particulière avec les gliomes. Lorsqu'elles sont saines, elles exercent un effet anti-tumoral et limitent l’expansion de la tumeur. A l'inverse, lorsqu'elles sont dérégulées (malades), elles seraient à l’origine des tumeurs. Tous les gliomes ont donc des parents, une cellule souche neurale malade de la zone sous-ventriculaire.

Cellules souches tumorales
Si la cellule mère ne bouge pas de place, des cellules filles se trouvent dans la tumeur et représenteraient entre 1 et 5% des cellules tumorales. Ces cellules souches sont très résistantes aux traitements et sont responsables des récidives.

Les cellules souches se différencient au contact des cellules et peuvent réparer les cellules nécrosées. C'est l'avenir et un formidable espoir pour les glioblastomes.
C'est quoi une cellule souche ?
L'être humain se développe à partir d'une cellule unique qui se multiplie et forme des cellules souches dites "totipotentes" qui peuvent créer un organisme complet. Puis les cellules forment le blastocyte contenant des cellules souches pluripotentes qui peuvent se différencier en tout type de tissu du corps, ce sont ces cellules que l'on récupère. Lorsque les cellules pluripotentes se spécialisent encore un peu plus, elles deviennent multipotentes et ne créent qu'une seule famille de cellule, les cellules souches neurales sont des cellules pluripotentes, capable de former les cellules gliales astrocytes, ologodendrocytes, cellules épendimaires mais aussi les neurones. Les cellules souches pluripotentes peuvent se différencier en 200 types de cellules humaines.

Cellules embryonnaires ou cellules adultes ?
C'est un match, les cellules embryonnaires l'emportent sur la différentiation car elle peuvent donner tous les tissus mais les transformations des cellules souches adultes est mieux maitrisée. Les cellules souches embryonnaires peuvent se multiplier quasi indéfiniment alors que les cellules adultes ont l'âge de la personne. Les cellules embryonnaires sont plus facile à isoler comparées aux cellules souches adultes mélangées aux autres. Mais les cellules souches obtenues à partir d'un embryon congelé peut ne pas être compatible avec le patient, ce qui n'est pas le cas des cellules souches adultes.
La France et la recherche ?
4 pays sont à la pointe de la recherche, Les Etats-Unis, la Grande-Bretagne, Israel et la Corée du Sud. En France on a toujours les mêmes Marc Peschanski (il a eu une autorisation spéciale) et Roger-Gérard Schwartzenberg qui refusent de s'avouer vaincu. Depuis aout 2005, les chercheurs ont accès aux embryons surnuméraires mais le clonage thérapeutique reste interdit.

Les cellules souches adultes
Les cellules souches adultes sont des cellules particulières, pluripotentes, résiduelles qui persistent chez l'adulte dans les muscles, les os, le cerveau. Elles sont rares, présentes mais mélangées dans les tissus, elles sont non différenciées, tout en l'ayant l'âge de l'adulte, elles sont capables de se reproduire, en donnant deux cellules différentes, l'une identique à elle-même sans modification du phénotype et une seconde qui va débuter un processus de différenciation avec un nouveau phénotype qui lui permettra de remplir son role dans le tissu. Cette cellule souche adulte ne peut réaliser cette opération qu'une cinquantaine de fois en raison d'un déficit de télomérase à chaque division. La cellule fille se différencie en fonction du travail qu'on lui demande et se divisera à son tour pour une cellule encore mieux différenciée et on aboutit à une cellule mature qui remplira parfaitement sa fonction.

La différentiation cellulaire
Toutes les cellules sont égales au départ génétiquement, mais non dans leur phénotype. La différenciation consiste en une perte d'expression des gènes. Le génome humain comprend environ 100 000 gènes, mais une cellule n'en exprime généralement pas plus de 10 000. Les gènes exprimés par une cellule dépendent de son stade de développement et des fonctions à remplir. Les gènes non nécessaires sont inhibés au fur et à mesure de la différentiation. Lorsque la cellule est arrivée à maturité, elle ne se différentie plus et ne se multiplie plus pendant la durée de vie de l'individu. La différenciation est en rapport avec des gènes qui répriment ou expriment d'autres gènes, elle est contrôlée par des protéines particulières les onco-protéines plasmatiques qui ne sont plus plus exprimées après la naissance mais de nouveau en cas de cancer. Une cellule différentiée ne peut se multiplier que par transfert d'un oncogène. A l'inverse, certains agents permettent une différenciation des cellules cancéreuses qui arrêtent de se multiplier. Il existe donc un certain antagonisme entre la différenciation et la multiplication cellulaire.

Les cellules souche réparatrices
La découverte récente des cellules souches confirme l'espoir des scientifiques. En culture, des cellules immatures se différencient selon les facteurs de croissance auxquels elles sont exposées et peuvent réparer les lésions des tissus auxquels elles sont associées.
Les italiens sur le point d'aboutir
Une équipe italienne vient de montrer que les cellules souches de neurones peuvent avoir un effet thérapeutique dans le traitement des glioblastomes. Des essais sur la souris ont été très positifs.Attendons rapidement les essais sur l'homme.

Inhibition des cellules souches de glioblastome en ciblant REST pour la dégradation du protéasome.
Auteurs : Zhang P, Lathia JD, Flavahan WA, Rich JN, Mattson MP. Laboratoire de Neurosciences, National Institute on Aging Intramural Research Program, Baltimore, MD, USA.11/O9/2009 Pubmed n° 19748686
Les glioblastomes abritent une petite population de cellules souches (1 à 2% de cellules souches qui expriment CD 133) cancéreuses qui sont résistantes aux traitements conventionnels de chimiothérapie et de radiothérapie. On les suppose responsables de la récidive de la tumeur et de la mortalité. L'identification de mécanismes épigénétiques moléculaires qui contrôlent l'auto-renouvellement des cellules souches de glioblastome favorisera le développement d'approches thérapeutiques ciblées. REST est un répresseur transcriptionnel, bien connu pour son rôle dans le contrôle des décisions du destin cellulaire des cellules progénitrices neurales, mais qui peut avoir un rôle crucial pour l'auto renouvellement des cellules souches tumorales et des récidives. Deux nouveaux mécanismes de régulation de la stabilité de repos ont été récemment identifiés. C'est le télomère-TRF2, une protéine de liaison et SCFbeta-PCRC, ubiquitine ligase E3. La réduction de TRF2 contraint la cellule au repos, et augmente l'activité de SCFbeta-PCRC, une cible pour la dégradation du protéasome et ainsi inhiber la prolifération des cellules souches cancéreuses. Les effets neurologiques indésirables des traitements qui reposent sur la cible SCFbeta-PCRC et TRF2 peuvent être moins sévères que les traitements conventionnels sur les tumeurs de cerveau parce que les neurones après mitose n'expriment pas REST et ont des télomères relativement stables.
Un projet de l'ARTC contre les cellules souches neurales tumorales soutenu par l’Institut National du Cancer et l’Institut de France en collaboration avec l’équipe de neuro-oncologie expérimentale, les groupes d’Hervé Chneiweiss (INSERM U114), d’Ivan Bièche (UPRES EA 3618) et de Jean-Léon Thomas (INSERM U711).
Des cellules souches neurales tumorales (CSNT) ont été isolées à partir de glioblastomes. Ces CSNT ont été montrées plus tumorigènes que les cellules tumorales « non souches ». Les CSNT sont souvent considérées comme responsables de l’apparition, de l’entretien et des récidives tumorale mais également de la résistance aux divers traitements classiques de radiothérapie et/ou chimiothérapie. Les cellules souches tumorales sont plus résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie que les cellules non souches. En revanche, elles pourraient être particulièrement vulnérables à des agents ciblés, notamment des produits connus pour leurs propriétés antiangiogéniques. En effet, ces cellules souches établissent des relations très étroites avec les vaisseaux sanguins, qui vont bien au-delà du manque d’oxygène et de l'apport de nutriments pour leur croissance et qui semble étroitement dépendante des facteurs d’angiogénèse, de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.
Les équipes s’intéressent particulièrement à l’interaction entre les molécules proangiogéniques, plus particulièrement les voies de signalisation VEGF/VEGFR, et les CSNT en utilisant des xénogreffes et des modèles cellulaires in vitro, pour étudier comment les CSNT peuvent se différencier en cellules endothéliales. S’il était démontré, ce phénomène pourrait expliquer en partie le caractère hautement tumorigène des CSNT et fournirait des perspectives de ciblages thérapeutiques. La combinaison de molécules antiangiogéniques (par exemple Avastin) sélectionnées à des chimiothérapies classiques (Temodal, Campto) pour lutter contre la chimio-radiorésistance intrinsèque des CSNT prendrait ainsi tout son sens.
D'après ARTC

Les cellules souches tumorales (Stem Cell Cancerl), moteur de la récidive et de la progression tumorale
Department moléculaire et Université de Toronto, Ontario, Canada.
Les cellules souches tumorales sont des moteurs essentiels de la progression tumorale en raison de leur capacité d'auto-renouvellement et d'un potentiel prolifératif illimité. Un domaine émergent de la recherche suggère que les SCC peuvent soutenir la progression tumorale par la promotion de l'angiogenèse tumorale. Pour étudier comment les SCC contribue à la vascularisation tumorale, nous avons utilisé une approche comparant des xénogreffes de tumeurs de la ligne de gliome C6 de cellules contenant un niveau bas ou élevé de SCC. Comparé aux tumeurs avec un bas niveau de SCC, les tumeurs à haut niveau de CSC présentaient une densité des microvaisseaux augmenté et une mobilisation de la moelle osseuse provenant pour des cellules progénitrices endothéliales (EPC). Les tumeurs avec de hauts niveaux de CSC ont également induit des niveaux plus élevés de prolifération des cellules endothéliales et l'organisation des tubules in vitro, comparativement avec les tumeurs à niveau bas de CSC. Les tumeurs à haut niveau de SCC avaient des niveaux accrus de facteurs pro-angiogénique, VEGF, facteur de croissance vasculaire endothélial et Stroma-derived factor 1. Lorsque ces facteurs ont été bloqués, tous les aspects de l'angiogenèse observées chez les tumeurs à haut niveau de SCC ont retrouvé la densité des microvaisseaux, la stimulation de l'activité des cellules endothéliales, réduits des tumeurs avec bas niveau de SCC. Ces résultats suggèrent que les SCC contribuent à l'angiogenèse tumorale en favorisant l'activité locale des cellules endothéliales et l'angiogenèse systémique impliquant la moelle osseuse provenant CBE par le facteur de croissance vasculaire endothélial, VEGF, dépendant et du stroma-derived factor 1.
Pubmed : 19738068

Les télomères
On ne parle plus que de la télomérase. Il s'agit d'une enzyme qui participe à maintenir les extrémités des chromosomes (les télomères) à la bonne longueur. En culture cellulaire, on s'aperçoit que presque toutes les cellules souches de l'organisme ont une durée de vie limitée, (au maximum 50 doublements). Cette limite est en rapport avec la perte des télomères. Parfois, une cellule prolifère de façon indéfinie, acquérant "l'immortalité". Cette propriété caractérise les cellules malignes. Il y a donc une forte activité télomérasique chez les tumeurs malignes. Des substances à activité anti-télomérase spécifiques des tumeurs malignes seraient d'un grand intérêt thérapeutique.
Une première française (24/10/07)
Des chercheurs, Inserm et CNRS, de Paris-Sud-XI viennent d'obtenir la première lignée française de cellules souches embryonnaires pluripotentes humaines à partir d'un embryon porteur d'anomalies chromosomiques importantes, trisomie et monosomie recueilli lors d'un diagnostic préimplantatoire. Rendu possible par la modification de la loi de bioéthique 2004.
Pour les auteurs, l'équipe du Pr Annelise Bennaceur-Griscelli, Inserm 602, c'est un franc succès et une bonne nouvelle pour la communauté scientifique française car cette lignée de cellules dotées de toutes les potentialités, va être mise à la disposition de tous ceux qui veulent réaliser des recherches. Le Dr Annelise Bennaceur-Griscelli déclare avoir déjà réussi à faire se différencier certaines cellules embryonnaires en cellules du myocarde et essaie de vérifier qu'elles sont porteuses des mêmes anomalies que celles observées chez les enfants nés avec la fécondation. L'embryon a été obtenu à l'issue d'un diagnostic préimplantatoire sur un couple qui avait déjà perdu deux bébés d'une grave malformation cardiaque liée à ces anomalies chromosomiques. L'équipe a également réussi à faire naître des lignées de cellules nerveuses qui seront mises à la disposition du Pr Marc Peschanski, spécialiste des cellules souches dans les maladies neurodégénératives au génopole d'Évry. La création d’autres lignées est déjà en projet, pour répondre à des projets de recherches sur certaines maladies graves, telles que l’amyotrophie spinale et la mucoviscidose.
Localisation des cellules souches multipotentes et tumorales du cerveau dans la zone sous ventriculaire SVZ (ventricule latéral)
Lors de l'embryogenèse, les cellules souches neurales situées dans la zone ventriculaire se multiplient, l'une reste sur place alors que l'autre va migrer pour former le cerveau jusqu'à la région corticale du cortex cérébral. Les cellules souches multipotentes, progénitrices de tous les types cellulaires du cortex cérébral, qui produisent des astrocytes, des oligodendrocytes, et des neurones et se trouvent dans la zone ventriculaire (ZV), avec également les cellules en phase proliférative.
Chez le rongeur adulte, plusieurs milliers de neurones sont produits chaque jour à partir de cellules souches (CS) de la zone sous-ventriculaire (ZSV) du cerveau. Chez l'adulte, ces cellules souches, se divisent toutes les 3 semaines, et donnent naissance à une population de progéniteurs aux divisions cellulaires rapides, toutes les 17 heures. L’origine embryonnaire des CS de la ZSV détermine leur destin neuronal.


Ventricules


Les cellules souches tumorales
Chaque tumeur possède un petit nombre de cellules souches tumorales, entre 1 et 3% du nombre total. Selon certains oncologues, ces cellules souches tumorales seraient en fait des cellules souches normales qui auraient mal tourné. Selon cette théorie des anomalies génétiques pourraient avoir touché les cellules souches normales ou les cellules progénitrices qui sont légèrement plus différenciées que les cellules souches. Ces cellules pro génitrices gliales subsistent dans le cerveau, le long des ventricules latéraux, dans la zone sous ventriculaire (SVZ) et pouraient avoir joué un rôle dans la gliomagenèse. Les cellules souches gliales le long des ventricules latéraux peuvent être la source des tumeurs ainsi que de la reconstitution en continu du lit tumoral lors des récidives locales. Des essais avec Depocyt, Ara-C sont en cours pour bloquer cette voie de migration des cellules pro génitrices gliales. Les cellules souches tumorales sont des cellules qui se multiplient lentement (toutes les 3 semaines) et c'est une force contre les traitements de radiothérapie et de chimiothérapie.
Cellules souches, la radio et la chimiorésistance
Cette résistance exceptionnelle aux traitements agressifs de radiothérapie et de chimiothérapie des cellules souches tumorales vient de leur durée exceptionnellement longue pour se multiplier, 17 jours quans il faut 24 heures pour les autres cellules. Pendant les 17 jours, en cas d'agression, la cellule a tout le temps de réparer ses dégats et poursuivre sa multiplication par la création d'une nouvelle cellule plus ou moins différenciée.
Le ciblage des cellules souches, la voie de la guérison
K Lamszus, H Günther. Laboratoire de Biologie de Tumeur de Cerveau, Département de Neurochirurgie, Université Centre Médical Hamburg-Eppendorf, Martinistrasse 52, 20246, Hambourg, Allemagne, lamszus@uke.uni-hamburg.de,.
Les cellules souches tumorales gliales représentent une fraction infime de la population des cellules tumorales. Ces cellules souches sont hautement chimio et radio resistantes et sont tenues pour responsable des récidives des gliomes malins. Cette étude résume les stratégies courantes pour viser légitimement les cellules des gliomes. Les nouvelles cibles des traitements seront une extrapolation et une adaptation des thérapies d'oncologie générale, après une identification de la cible par des analyses génétiques moléculaires, et par la recherche et la découverte de la cible. Ces stratégies comprennent l'inhibition des chemins de signalisation spécifiques à la tumeur, l'amélioration de la différenciation des cellules tumorales, la radiosensibilisation, le traitement direct de la niche cellulaire des cellules souches (SVZ), la virothérapie oncolitique et le blocage des molécules d'adhésion.
Pubmed 25/08/2010 : 20737293

 

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