21/05/2022
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L'immunothérapie, les nouveaux vaccins anti-tumeur contre les glioblastomes, les essais cliniques actuels en france


Immunothéravie PD1-PD - L1 et vaccin polio surprenants sur le glioblastome

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Dernières nouvelles de la recherche par IBTA de Mars 2021 cliquer ici

Des essais d'immunothérapie par cellules souches utilisées pour surmonter la résistance du glioblastome à l'immunothérapie par inhibiteurs PD1 ou PD-L1 efficaces lors d'expérimentations animales

Essai clinique actuel d'immunothérapie au 10 mai 2019 en France, STERIMGLI avec le Durvalumab +/- radiothérapie

Cette étude est une étude de phase I / II, nationale, multicentrique et ouverte, commençant par une partie de phase I suivie d'une partie de phase II.

La phase I de l’étude vise à évaluer la sécurité de l’association de la radiothérapie stéréotaxique hypofractionée (hFSRT) et de l’immunothérapie anti-PD-L1 Durvalumab chez des patients présentant un glioblastome récurrent. Un nombre maximum de 12 patients sera inscrit dans cette phase I.

Une fois que le schéma d'association recommandé sera déclaré, les patients seront inclus dans la phase II de l'étude afin d'évaluer l'efficacité (taux de contrôle local) du traitement combiné pour le glioblastome récurrent. Dans cette phase II, les patients seront assignés par randomisation à l’un des deux bras suivants:

  • Bras A (groupe témoin): radiothérapie seule (17 patients)
  • Bras B (bras expérimental): traitement combiné avec Durvalumab anti-PD-L1 (33 patients)

Liste des centres qui recrutent

Contacts

Contacts : Elizabeth COHEN-JONATHAN MOYAL, MD, Ph. D. Téléphone : 05 31 15 99 07

Contact: Muriel MOUNIER, PharmD Téléphone : 05 31 15 58 96

Etablissements

France Institut de cancérologie de l'Ouest Recrutement Angers, France ,
49055Contact: Augustin MERVOYER, MD 02 40 67 99 00   Chercheur principal: Augustin MERVOYER, MD        

 
Centre François Baclesse Recrutement Caen, France , 14 000Contact: Dinu STEFAN, MD 02 31 45 50 20  Chercheur principal: Dinu STEFAN, MD         

Centre Georges Francois Leclerc Recrutement Dijon, France , 21 000Contact: Gilles TRUC, MD +33 3 80 73 75 18    gtruc@cgfl.fr  Chercheur principal: Gilles TRUC, MD         

Institut Régional Du Cancer De Montpellier Recrutement Montpellier, France , 34 298 Contact: Marie CHARISSOUX, MD 04 67 61 37 16   Chercheur principal: Marie CHARISSOUX, MD        

 Hopital Pitie Salpetriere
Recrutement Paris, France , 75013Contact: Loïc FEUVRET, MD 01 42 17 81 60   Chercheur principal: Loïc FEUVRET, MD         

Institut Curie Pas encore en recrutement Saint Cloud, France , 92 210Contact: Patricia MOISSON, MD 01 41 11 15 15  Chercheur principal: Patricia MOISSON, MD         

Centre Paul Strauss Recrutement Strasbourg, France , 67000Contact: Georges NOEL, MD +33 3 88 25 24 78   Chercheur principal: Georges NOEL, MD        

 Institut Claudius Regaud Recrutement Toulouse, FranceContact: Elizabeth COHEN-JONATHAN MOYAL, MD, PhD + 33 5 31 15 99 07   Chercheur principal: Elizabeth MOYAL-JONATHAN COHEN, MD, PhD         

Institut Gustave Roussy Recrutement Villejuif, France , 94 800Contact: Frédéric D'HERMAIN, MD +33 1 42 11 62 20   Chercheur principal: Frédéric D'HERMAIN, MD   

Fin de route des immunothérapies dans le Glioblastome ou nouvelles opportunités pour des approches plus nuancées/agressives ? CheckMate 498

En mars 2011, sur la base de l'amélioration de la survie, la FDA a approuvé l'ipilimumab pour le traitement des patients atteints de mélanome métastatique, ce qui représente le premier nouveau traitement du mélanome avancé depuis plus d'une décennie et la première approbation majeure d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI). Au cours de la décennie qui a suivi, 16 immunomodulateurs, dont 9 ICI, ont été approuvés par la FDA pour plus d'une douzaine de types de cancer majeurs, y compris le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du poumon à petites cellules, le mélanome, le carcinome à cellules rénales, le cancer du sein, la tête et le cancer du cou, et plusieurs autres.

La seule lacune flagrante dans cette réussite est le manque de données sur les ICI offrant des avantages cliniques similaires dans le cadre du glioblastome (GBM) récurrent ou nouvellement diagnostiqué. Des études précliniques sur des rongeurs, en particulier celles qui ont utilisé des traitements par rayonnement hypofractionné, ont démontré une efficacité robuste de cette approche dans le GBM, et sur la base des principes biologiques de l'analyse tumorale utilisés dans d'autres sites de maladie, il semble y avoir un rôle potentiel pour cette approche thérapeutique dans GBM.

L'étude actuelle, CheckMate 498, représente un effort important et randomisé chez 560 patients atteints de GBM non méthylé MGMT afin d'établir si l'inhibition de la voie de mort cellulaire programmée avec le nivolumab (NIVO) donnerait un avantage de survie par rapport à la chimiothérapie. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit une radiothérapie standard (RT ; 60 Gy) avec du témozolomide (TMZ) concomitant et d'entretien en utilisant le soi-disant «stupp-régime» ou la même RT, sans TMZ, mais avec l'ajout de 240 mg de NIVO toutes les 2 semaines pendant 8 cycles puis 480 mg toutes les 4 semaines. Le TMZ a été exclu du bras expérimental pour deux raisons principales ; Premièrement, l'ensemble des données préexistantes suggère que le bénéfice de survie de l'ajout de TMZ à la RT pour le GBM non méthylé MGMT est minime, voire inexistant. Deuxièmement, Les ICI fonctionnent mieux dans un contexte où la lymphocytopénie est évitée ou minimisée, et le TMZ est un agent lymphocytocide bien connu. Dans ce contexte, il convient de noter que les essais cliniques originaux évaluant l'activité de l'ipilimumab dans les métastases cérébrales du mélanome et les essais de suivi avec l'ipilimumab et le NIVO ont identifié que l'utilisation de stéroïdes était également associée à une minimisation considérable de l'efficacité de ces ICI particuliers. . La majorité des patients atteints de GBM sont généralement sous dexaméthasone, et l'effet de déplétion lymphatique de celle-ci est une préoccupation majeure concernant la valeur des ICI dans le GBM. C'est précisément pour cette raison que CheckMate 498 a exigé que, lors de la randomisation, les patients aient reçu ≤ 20 mg de prednisone ou ≤ 3 mg de dexaméthasone (ou équivalent), et les patients soumis à une biopsie uniquement, qui nécessitent de fortes doses de stéroïdes, ont été exclus. Malgré cet effort robuste, sur l'ensemble des patients inscrits à l'essai, 28 % de ceux du bras RT-NIVO et 34 % de ceux du bras RT-TMZ prenaient des stéroïdes, avec près de 6 % et 8 % dans chaque bras. recevant > 3 mg/jour d'un équivalent de dexaméthasone. Cependant, il est important de noter que le traitement dans l'étude n'a commencé que lorsque les patients respectaient les schémas posologiques de stéroïdes définis par le protocole.

Du 1er mars 2016 au 25 octobre 2018, 560 patients répartis sur 124 sites dans 19 pays ont été randomisés, 280 patients dans chaque bras. Plus de 98 % des patients ont reçu le traitement assigné, et il n'y avait pas de déséquilibre significatif entre les bras dans les caractéristiques de base. Une caractéristique intéressante de cet essai était l'évaluation de base de l'expression de PD-L1 dans le tissu tumoral, et surtout, elle était <1 % chez 55,4 % des patients RT-TMZ et 62,2 % des patients RT-NIVO. Bien que de nombreux débats fassent toujours rage sur le rôle précis et la valeur prédictive de ce biomarqueur, ainsi que sur les seuils optimaux d'enrichissement des cohortes de patients, un niveau aussi élevé d'absence d'expression d'une molécule clé mécaniste est clairement inquiétant.

L'analyse finale a été réalisée après 462 événements de survie globale (SG). La SG médiane était de 13,4 mois dans le bras RT-NIVO et de 14,9 mois dans le bras RT-TMZ (HR, 1,31 ; P = 0,0037). Les taux de SG à 24 mois étaient de 10,3 % dans le bras RT-NIVO et de 21,2 % dans le bras RT-TMZ. C'était clairement à la fois décevant et époustouflant; décevant en ce que l'ajout de NIVO n'a produit aucun avantage de survie perceptible et étourdissant en ce que l'utilisation de TMZ chez les patients atteints de GBM non méthylé MGMT était clairement associée à une survie supérieure par rapport à ceux du bras sans TMZ, ce qui implique que la suppression du TMZ chez ces patients devrait être tenté avec beaucoup de prudence. Quelle pourrait être une raison possible à cela? De toute évidence, la méthylation n'est pas un interrupteur "on-off" mais est "plus sur un spectre", ce qui implique que, selon le test utilisé,

Pour tenter d'identifier s'il y avait des sous-groupes avec un bénéfice potentiel de survie, une analyse basée sur l'expression de PD-L1 a été entreprise. Malheureusement, cela aussi a été une autre déception. Parmi les patients avec une expression initiale de PD-L1 ≥ 1 %, la SG médiane était de 12,6 mois (n = 104) dans le bras RT-NIVO et de 15,5 mois (n = 125) dans le bras RT-TMZ (HR, 1,4). Dans une autre tentative pour comprendre si un bénéfice thérapeutique pouvait être niché dans un sous-groupe plus sélectif, la SG par expression de base de PD-L1 ≥ 5 % a été analysée. Malheureusement, aucune amélioration significative de la survie n'a été identifiée, y compris chez les patients subissant une résection complète. En fait, aucun sous-groupe spécifique à un patient ou à un biomarqueur n'a pu être identifié qui a davantage bénéficié de NIVO par rapport à TMZ. Secondairement, une infime proportion de patients étaient en fait des répondeurs radiographiques aux deux thérapies, 7,2 % au TMZ et 7,8 % au NIVO. Des toxicités de haut grade (3/4) ont été observées chez environ un quart des patients dans les deux bras.

Alors, que devons-nous faire de ces données ? En 2020, dans l'un des premiers essais randomisés sur ce thème, CheckMate 143, 369 patients atteints de GBM récurrent ont été randomisés pour recevoir du bevacizumab ou du NIVO, et aucun bénéfice de survie n'a été identifié (Reardon, JAMA Oncology , 2020). 1 En 2021, les résultats de l'essai CheckMate 548, randomisant 716 patients atteints d'un GBM méthylé nouvellement diagnostiqué au « régime Stupp » standard plus placebo ou NIVO, ont été publiés et n'ont révélé aucune amélioration de la survie grâce à l'ajout de NIVO (Weller, Neuro -Oncologie , 2021). 2L'essai CheckMate 498 représente le troisième essai négatif de cette « série ». Est-ce la fin du chemin des immunothérapies dans le GBM ? Ou représente-t-elle une opportunité pour des approches plus nuancées ou agressives ?

Compte tenu des résultats précliniques plutôt prometteurs de ces approches, ce n'est pas le moment d'abandonner cette voie de recherche. Il existe plusieurs possibilités d'optimiser davantage ces approches. Dans un premier temps, la combinaison d'inhibiteurs de CTLA-4 et de PD-1 s'est révélée plus prometteuse que la thérapie à agent unique dans la plupart des contextes, et peut-être que dans un site relativement immunoprivilégié tel que le cerveau, il pourrait nécessiter un ciblage à double agent avant tout un impact important est constaté. Cette approche est testée dans le cadre de l'essai en cours NRB-BN007 (NCT04396860). Peut-être que des cycles de RT beaucoup plus courts et intensifiés par la dose sont nécessaires pour lancer une tempête de libération d'antigène radio-induite et, en outre, pour éviter la lymphocytopénie associée à la RT de longue durée. Cette approche est testée dans un essai multi-institutionnel dirigé par le MSKCCC dans les cas récurrents, GBM méthylé. Peut-être devons-nous explorer des améliorations alternatives à l'immunomodulation à agent unique, telles que certaines des stratégies en cours d'inhibition de l'IDO et de l'inhibiteur de PD-1. L'essai NRG-BN010 (NCT04729959) représente également une autre piste d'exploration en termes d'une telle approche combinatoire, en étudiant la RT stéréotaxique hypofractionnée avec le tocilizumab et l'atezolizumab dans le GBM récurrent, sur la base de l'attente que le blocage de PD-L1 (atezolizumab) seul est le plus probable insuffisant, et que l'ajout du tocilizumab, un antagoniste de l'IL-6R, permettrait de surmonter l'immunosuppression microenvironnementale induite par l'IL-6. Peut-être devons-nous être beaucoup plus sélectifs et recruter des patients génétiquement sélectionnés qui sont susceptibles d'avoir une plus grande charge mutationnelle tumorale ou une réparation des mésappariements, qui est explorée dans une étude en cours menée par le consortium Alliance (NCT04145115). Nous ne faisons qu'effleurer la surface ici, car plusieurs de ces idées sont actuellement à l'étude, dans l'espoir qu'un de ces jours, nous trouverons un autre médicament avec un avantage de survie dans le GBM, le premier depuis que TMZ a été approuvé il y a près de deux décennies.

Références

  1. DA Reardon, AA Brandes, A Omuro, et al. 
    Effet du nivolumab contre le bevacizumab chez les patients atteints de glioblastome récurren
    t
  2. M Weller, M Lim, A Idbaih, et al. Une étude randomisée de phase 3 sur le nivolumab ou le placebo combinés à la radiothérapie et au témozolomide chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué avec un promoteur MGMT méthylé : Checkmate 548.
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