Un adénovirus oncolytique

Delta-24-RGD-4C est un adénovirus oncolytique Ad5-DNX-2401injecté dans la tumeur
Souche d'adénovirus de sérotype 5, sélectivement capable de se répliquer dans des cellules déficientes dans la voie suppresseur de tumeur Rb / p16, avec une activité oncolytique potentielle. L'adénovirus oncolytique Ad5-Delta 24RGD contient un motif RGD-4C de liaison à l'intégrine, permettant l'infection des cellules tumorales indépendante des récepteurs de l'adénovirus Coxsackie, qui sont souvent déficientes pour les récepteurs Coxsackie et adénovirus (CAR). Réplication sélective compétente dans les cellules qui sont défectueuses dans le gène du rétinoblastome (Rb) ou inhibiteur de la kinase cycline-dépendante-2A (p16), la réplication active de l'adénovirus oncolytique Ad5-Delta 24RGD dans les cellules tumorales peut induire l'oncolyse ou la lyse cellulaire. En tant que composants intégrants du point de restriction G1 tardif, le produit du gène Rb et p16 sont des régulateurs négatifs du cycle cellulaire; les cellules cancéreuses de l'ovaire et les cellules cancéreuses pulmonaires non à petites cellules peuvent être défectueuses dans la voie Rb / p16.

Delta-24-RGD4C, un adénovirus oncolytique, Ad5-Delta-24-RGD4C, efficace contre les tumeurs de cerveau.
05/08/2004
NEW YORK (santé de Reuters) - un adénovirus oncolytique, Ad5-Delta-24-RGD4C, efficace contre les tumeurs de cerveau.
Cet adénovirus vise les cellules défectueuses de la voie rétinoblastome Rb 16. Le Dr. Akseli Hemminki de l'université d'Helsinki, Finlande a étudié l'efficacité d'Ad5-Delta-24-RGD4C dans les lignées cervicales sur un modèle de souris avec cancer cervical pour la sûreté en cellules mononucléaires de sang périphérique humain (Peripheral Blood Mononuclear Cell (PBMC) ). Ad5-Delta-24-RGD4C a montré une activité oncolytique dans chacune des quatre lignées de cellules cervicales tumorales examinées. Ad5-Delta-24-RGD4C a produit un effet thérapeutique significatif une fois injecté dans les tumeurs de souris et une fois administré en intraveineuse dans des souris implantées avec des tumeurs de cerveau. Ad5-Delta-24-RGD4C a été aussi distribué principalement au foie, à la rate, aux poumons, et à la tumeur, mais observé également dans le coeur et les reins. PBMCs fraîchement obtenu n'a montré aucune réduction de la viabilité 4 ou 6 jours après l'infection jusqu'à 1000 particules virales par cellule tandis que les cellules tumorales cervicales ont été détruites. La virothérapie avec adénovirus est une approche prometteuse dans le traitement du gliome malin. Nous voudrions passer aux essais cliniques humains aussitôt que possible.

Les essais cliniques phase I sont en cours actuellement
Le 14/04/2009, début d'un essai de phase 1 au MD Anderson
Détails

Un virus extraordinaire
WASHINGTON (AFP) - Des chercheurs ont réussi à modifier génétiquement un virus de façon à lui faire prendre pour cible des tumeurs cérébrales, réussissant à éliminer ce cancer lors d'expériences réalisées sur des souris, selon une étude à paraître mercredi dans une revue américaine. La recherche menée au Centre de recherche sur le cancer de l'Université du Texas à Houston par le Dr Juan Fueyo a permis de tester avec succès une thérapie qualifiée "de bombe virale intelligente", permettant d'éradiquer entièrement des tumeurs cérébrales chez les souris, sans endommager les cellules en bonne santé. Cette méthode appelée Delta-24-RGD est présentée par les chercheurs comme le premier traitement efficace contre le gliome malin, la forme la plus grave de cancer du cerveau, actuellement incurable. La technique met en oeuvre un adénovirus de la famille de ceux qui provoquent un rhume, modifié génétiquement pour contaminer une tumeur et tuer les cellules cancéreuses. Les résultats de l'étude, publiés dans la revue américaine Journal of the National Cancer Institute daté du 7 mai 2003, sont jugé si prometteurs que ce centre de recherche a décidé de financer la mise au point d'un traitement utilisant la technique pour être testé sur l'homme, d'ici la fin 2004. "Nous pensons que cette thérapie a un important potentiel, qui demande encore beaucoup de travail", a estimé l'auteur principal des travaux, le Dr Juan Fueyo, en précisant n'avoir "jamais vu auparavant ce genre de réponse avec aucun autre traitement testé sur l'animal ou l'homme". Le virus utilisé est modifié génétiquement pour ne pouvoir se répliquer qu'à l'intérieur de la tumeur, et non au sein de cellules saines. Il contamine la cellule cancéreuse et la tue après s'être reproduit dans la cellule voisine. Lorsque toutes les cellules cancéreuses sont détruites, le virus meurt lui-aussi.

Des essais prometteurs sur les cancers gastrointestinaux
Lors des 27e rencontres scientifiques annuelles de la société de radiologie cardiovasculaire et d’intervention à Baltimore, une équipe de chercheurs a présenté les résultats obtenus avec le virus du rhume sur des patients atteints de cancers gastro-intestinaux (estomac, pancréas, côlon) dont les tumeurs avaient essaimé dans le foie. Or, il se trouve que les cellules cancéreuses ont perdu une bonne partie de leurs fonctions, surtout leurs capacités antivirales. Une attaque virale les détruit donc sélectivement sans abîmer les cellules saines, qui elles, savent parfaitement se défendre. Lors des premiers essais, le virus a été génétiquement modifié de façon à diminuer sa capacité d’infection. De cette façon, il ne pouvait s’attaquer qu’à des cellules fragilisées comme les cellules cancéreuses. Le virus a également été modifié pour reconnaître les cellules dans lesquelles le gène p53 (gène impliqué dans la destruction des tumeurs naissantes) était anormal. Or, on sait que la majorité des cellules cancéreuses (50 à 65%) ont un gène p53 défectueux. Par ces deux actions combinées, les chercheurs ont grandement augmenté la sélectivité du traitement.
Résultats : 6 mois de mieux que le traitement standard, l'essai devra être amélioré mais la technique est au point.

Etonnant le virus AAV
Incapable de se multiplier seul dans l'organisme, il a un ADN en forme T qui le rend capable de tuer des cellules cancéreuses, à en croire Peter Beard et ses collègues de l'Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) près de Lausanne. L'ADN du virus qui imite celui de la cellule, lui fait croire que son propre patrimoine génétique est endommagé et qu'elle doit s'autodétruire. Cette destruction n'a lieu que chez les cellules dont le gène p53 qui sert de frein à la division cellulaire est altéré ou défaillant, défaut fréquemment observé dans les glioblastomes secondaires. Autrement dit, le virus s'attaque aux cellules tumorales, et à elle seules. Peter Beard avoue que cette est fortuite mais peut fournir une approche originale dans la destruction des gliomes malins.

Adénovirus
Dr Juan Fueyo
Dr. Juan Fueyo, Department of Neuro-Oncology, Box 316, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston Texas

Les adénovirus sont des thérapies nouvelles des gliomes malins. Après infection, le gène du virus est actif dans la cellule. E1A et E1B, des protéines adénovirales, sont produites immédiatement. La protéine E1A réagit sur le rétinoblastome (Rb), pour conduire la cellule dans la phase S et assurer la reproduction virale. L'action d'E1A stimule le système immunitaire par p53, et il en résulte l'apoptose et la mort de la cellule et du virus. Mais E1B réagit réciproquement aussi avec la protéine p53, en prévenant la reproduction de l'ADN, reproduction qui peut être abrogée avec p53 en médiateur. Il a été supposé par la suite que les adénovirus mutants qui étaient incapables d'exprimer E1A de type sauvage ou les protéines E1B ne pouvaient pas se reproduire dans les cellules normales avec les Rb utilitaires ou les chemins de p53, mais au lieu reproduisaient et tuaient des cellules du gliome qui avaient des défauts. Les adénovirus E1B mutants sont déjà entrés dans un cadre clinique comme traitement expérimental pour les malades avec gliomes malins. Les adénovirus E1A mutants sont maintenant en essais précliniques comme thérapie contre les gliomes.