Sprycel (dasatinib) inhibiteur TK BCL-ABC

Spycel, inhibiteur TK, tyrosine kinase
SPRYCEL a reçu son autorisation de mise sur le marché, AMM, le 20 novembre 2006.
SPYCEL se présente sous forme de comprimés et nécessite une surveillance particulière pendant le traitement. Le principe actif de SPRYCEL, le dasatinib, fait partie d’un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéine kinase. Ces composés agissent en bloquant des enzymes appelés protéines kinases. Le dasatinib agit principalement par le blocage de la protéine kinase appelée kinase «Bcr-Abl». Cette enzyme est produite par de nombreuses cellules leucémiques et est responsable de leur multiplication incontrôlée. En bloquant la kinase Bcr-Abl, ainsi que d’autre kinases, SPRYCEL facilite le contrôle de la dissémination des cellules.

Effets secondaires
On observe fréquemment des infections, une perte d’appétit, anorexie, des maux de tête, céphalées, des étourdissements, des neuropathies, des hémorragies notamment gastrointestinale, et du SNC, un épanchement pleural, une difficulté à respirer, dyspnée, une toux, des diarrhées, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, une distension abdominale, des inflammations des muqueuses, un rash cutané, des démangeaisons, prurit, une perte de cheveux, alopécie, des douleurs musculosquelettiques, des arthralgies, douleurs articulaires et des myalgies, douleurs musculaires, des oedèmes superficiels, une fatigue, une fièvre et des douleurs diverses.

Dasatinib, molécule voisine du Glivec
Dasatinib aussi appelé Sprycel est un médicament oral analogue au Glivec, un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl (Bcr, Breakpoint cluster region, Abl, Abelson), protéine de fusion du gène Abl situé sur le chromosome 9 (9q34) et du gène  Bcr sur le chromosome 22 (22q11), dont l'activité dérégulée et permanente provoque une prolifération des cellules (leucémie en majorité). C’est le produit dont tout le monde parle et on l’essaie en combinaison avec Avastin, avec le Temodal, avec le CCNU. Les essais ont lieu en Europe, en France, aux Etats-Unis. Pourquoi ce soudain attrait pour ce médicament commercialisé sous le nom de Sprycel dans le traitement de la leucémie ? Tout simplement depuis une étude du grand centre MD Anderson qui a trouvé une synergie de ce produit avec le Temodal. Dasatinib (BMS-354825) est un inhibiteur d’ATP, petite molécule servant au transport de l’énergie des cellules. Ensemble on constate une augmentation importante de l’arrêt du cycle cellulaire en G1 et la macrophagie des cellules tumorales qui se dévorent un morceau d’elles-mêmes pour survivre. Cela peut faire de la place et réduire l’effet de masse. La combinaison marche bien avec les chimiothérapies alkylantes mais pas avec les antitopoïsomérases.
GFME info n° 306

Les essais en cours
 (06/10), NCI, E.U .,  I/II, Dasatinib-Avastin contre placébo-Avastin. Essai randomisé avec groupe placébo.
(O6/2009), France, Europe, Etats-Unis, phase I/II,  Dasatinib-CCNU  pour glioblastome en récidive. Médicaments oraux.

Dasatinib en synergie avec Avastin
Cibler la famille des kinases SRC inhibe l'invasion cellulaire des gliomes induite par Avastin
GFME 06/03/2013 n°424
Article original 

Auteurs : Huveldt D, Lewis-Tuffin LJ, Carlson BL, Schroeder MA, Rodriguez F, Giannini C, Galanis E, Sarkaria JN, Anastasiadis PZ,. Département de Biologie du Cancer, Clinique Mayo, Jacksonville, Floride, États-Unis d'Amérique,. 

Résumé :
La thérapie anti angiogénique avec Avastin (bevacizumab) fournit un avantage clinique considérable chez les malades avec glioblastome récurrent (GBM). Malheureusement, la progression sur cette thérapie de bevacizumab est souvent associée avec un modèle de récidive diffus de la maladie (échappement thérapeutique) qui limite l'usage d'autres thérapeutiques supplémentaires. Par conséquent, il y a un besoin urgent de comprendre l'influence de bevacizumab sur la biologie du gliome et de bloquer son échappement thérapeutique vers l'invasion. Pour explorer le mécanisme d'invasion cellulaire sous thérapie de Bevacizumab, nous avons examiné une série de glioblastomes en culture de courte durée, avec des xénogreffes dans le flanc de souris, ou en injectant les tumeurs de façon orthotopique directement dans le cerveau des souris. En utilisant des xénogreffes orthotopiques (même endroit, dans le ceveau), les tumeurs ont augmenté leur invasion sous le traitement du bevacizumab, puis nous avons testé l'effet du dasatinib, un médicament à large spectre inhibiteur de SFK, sur cette invasion.
Nous avons montré que :
-1 L'activation de la famille de kinases Src (SFKs) est commun aux glioblastomes
-2 L'invasion des 17 xénogreffes transplantées est corrélée fortement avec la phosphorylation des caténines p120 à Y228
-3 L'activation de SFK évaluée par immunohistochimie dans les xénogreffes orthotopiques, aussi bien que la phosphorylation des substrats en aval se produit spécifiquement au bord de la tumeur envahissante. Plus loin, nous montrons que la signalisation SFK est élevée de façon plus marquée au devant de la tumeur envahissante avec l'administration du bevacizumab, et que le traitement avec dasatinib a bloqué efficacement l'invasion induite par le bevacizumab. Nos résultats sont logiques avec l'hypothèse que l'invasion augmentée est associée avec la thérapie anti-angiogénique, anti VEGF est dûe à l'accroissement de la signalisation SFK et supporterait un essai clinique de combinaison de dasatinib avec bevacizumab. Un essai clinique est en cours : (06/10), NCI, E.U .,  II, Dasatinib-Avastin contre placébo-Avastin pour glioblastome récurrent. Essai randomisé avec groupe placébo. 250 hôpitaux américains sont ouverts. L'essai recrute toujours.
Pubmed : 23457577

L'autophagie Dasatinib-Induite est augmentée quand Datasanib est combiné avec le Temodal dans les gliomes
GFME 21/07/2010 n° 306
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Milano V, Piao Y, LaFortune T, de Groot J.
Université du Texas M. D. Anderson Cancer Centre, Houston, TX 77030, USA.

Résumé :
Le glioblastome se défint par une invasion agressive, une prolifération microvasculaire, et une nécrose centrale. BMS-354825 (Dasatinib) est un inhibiteur d'ATP (adénosine triphosphate, petite molécule qui, chez tous les organismes vivants, fournit lors de son hydrolyse l'énergie nécessaire aux réactions chimiques des cellules), une petite molécule efficace dans le traitement des tumeurs médicament-résistantes avec BCR-ABL, KIT et EGFR mutés, en bloquant les sites de phosphorylation de la tyrosine qui sont critiques dans la tumorigenèse. Pour étudier l'action de Dasatinib dans le glioblastome humain, nous avons découvert que les niveaux de phospho-SRC, AKT, et de protéine ribosomale S6 ont été diminués dans les lignées cellulaires traitées avec des concentrations nanomoléculaires basses de Dasatinib au début du traitement et après des stimulation du facteur de croissance épidermique. En outre, une sensibilité augmentée à Dasatinib a été observée dans les cellules de gliome avec PTEN fonctionnel. Une réduction de l'envahissement a été observée in vitro à une concentration bien inférieure à IC(50) de Dasatinib qui a été corroboré par une immunofluorescence aux interruptions d'exposition de paxillin aux adhésions focales et des baisses dans l'autophosphorylation des kinases d'adhésion focale. L'analyse du cycle cellulaire a révélé une arrestation minime du cycle cellulaire en G1 mais surtout une augmentation importante de la mort cellulaire, par autophagie, des cellules de gliomes traitées avec Dasatinib. Le traitement de combinaison sur le gliome de Dasatinib et de Temodal a entrainé une augmentation considérable dans l'interruption du cycle cellulaire et la mort autophagique. Dasatinib en combinaison avec Temodal a augmenté plus efficacement l'efficacité thérapeutique du Temodal que quand le Dasatinib a été combiné avec Carboplatin ou Campto (Irinotecan). Ces résultats supportent fortement l'usage clinique du Dasatinib dans le traitement du glioblastoma et fournissent un point de départ pour la thérapie combinée avec Dasatinib et Temodal.

Note de GFME :
La macroautophagie ou autophagie est une voie majeure du catabolisme lysosomique qui permet la dégradation de macromolécules et d'organites cellulaires chez les eucaryotes. La découverte des bases moléculaires de l'autophagie a montré son importance au cours du développement, dans le contrôle de la longévité et dans des processus pathologiques comme le cancer, les maladies neurodégénératives et certaines formes de myopathies. L'autophagie est un mécanisme de survie cellulaire lors de périodes de jeûne. Cette «autophagie nutritionnelle», inhibée par les acides aminés, s'oppose à la mise en place d'un programme d'apoptose.
Pubmed : 19190119