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Le carfilzomib, seul inhibiteur du protéasome efficace sur le glioblastome, déjà validé sur le myélome par la FDA et l'Europe
Le protéasome élimine les cellules défectueuses.
Les protéasomes sont des complexes enzymatiques dont la fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. Cette dégradation se fait par protéolyse, une réaction chimique qui coupe les liaisons peptidiques et qui est effectuée par des enzymes appelées protéases. La protéine est ainsi découpée en peptides longs de 7 à 9 acides aminés qui seront ensuite hydrolysés hors du protéasome et recyclés. Les protéines sont marquées pour la dégradation par une protéine appelée ubiquitine. Ce marquage est réalisé par l'action coordonnée de trois types d'enzymes. Une fois le marquage par une première molécule d'ubiquitine réalisé, d'autres ubiquitines vont être rajoutées à sa suite. Il faudra une chaîne d'au moins quatre ubiquitines pour que le protéasome 26S reconnaisse la protéine à dégrader. Il existe un compartiment pour celui-ci. Le protéasome a une forme de baril et possède une cavité en son centre cernée par quatre anneaux, fournissant ainsi un espace clos pour la digestion des protéines. La dégradation protéasomale est un élément essentiel de nombreux processus cellulaires, notamment le cycle cellulaire, la réponse au stress oxydatif. L'importance de la dégradation protéolytique et du rôle de l'ubiquitine a donné lieu au Prix Nobel de chimie 2004. La régulation du protéasome fait encore de nos jours l'objet de recherches intensives.
Les inhibiteurs du protéasome
Les inhibiteurs du protéasome sont des médicaments bloquant l'action des protéasomes, des complexes cellulaires impliqués dans la dégradation des protéines. Les inhibiteurs du protéasome sont utilisés pour le traitement de certains cancers.
Marizomib
Actualité n° 548 du 15/02/2016
Induction de la mort cellulaire par le marizomib, un nouvel inhibiteur du proteasome sur le glioblastome in vitro et in vivo.
Auteurs : Manton CA1,2, Johnson B1,2, Singh M1, Mur d'enceinte CP1,2, Bouchier-Hayes L3, Chandra J1,2. 1Department of Pediatrics Research, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030. 2Graduate School of Biomedical Sciences, University of Texas Health Science Center, Houston, TX 77030. 3Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030
Résumé :
De nouvelles thérapies pour le glioblastome (GBM) sont exigées car la survie à 5 ans est <10%. Le marizomib (MRZ) est un inhibiteur du protéasome (MRZ) qui a des propriétés inhibitrices et inductrices de mort uniques des inhibiteurs antérieurs du protéasome tel que bortezomib (BTZ), mais n'a pas été bien examiné sur le glioblastome GBM. Nous avons évalué le mécanisme de mort et les propriétés in vivo du marizomib MRZ dans le glioblastome GBM. Les cinétiques initiatrices de l'activation des caspases 2, 8, et 9 ont été répartis en utilisant un marqueur chimique et une stratégie de knock-down pour déterminer leur contribution à la mort cellulaire. La perméabilité de la barrière sang-cerveau et l'inhibition du protéasome par MRZ et BTZ ont été examinées dans un modèle orthotopicque de glioblastome GBM. Le blocus de la caspase 9, relatif à d'autres caspases, était plus protecteur contre MRZ et BTZ ensemble. Le marizomib seul MRZ a augmenté le substrat p27 du proteasome dans le modèle orthotopique et a frappé fort la tumeur après une seule injection, alors que MRZ et BTZ n'ont augmenté les niveaux de p21 qu'après des traitements multiples. Le clivage par la lamine A du substrat de la caspase a été augmenté dans le modèle orthotopique pour frapper fort les tumeurs de souris traitées avec MRZ ou BTZ ainsi qu'avec le vorinostat, inhibiteur de l'histone déacétylase . Nos données indiquent que le marizomib MRZ active la caspase 9 de mort de façon dose dépendante dans le glioblastome GBM, suggérant une efficacité du médicament et des mécanismes de la résistance possibles. Le marizomib MRZ atteint bien les tumeurs orthotopiques pour frapper fort la tumeur où il inhibe le proteasome et active la mort cellulaire, avec un résultat qui est meilleur en combinaison avec vorinostat.
Pubmed : 26804704
Bortezomib (Velcade)
Synergie efficace par double ciblage du glioblastome multiforme avec un inhibiteur du protéasome (Velcade) et un inhibiteur de la kinase phosphatidylinositol 3 (ZSTK474)
GFME 07/12/2013 actualité n°459
Int J Oncol. 2 décembre 2013. doi: 10.3892/ijo.2013.2205
Synergie efficace par double ciblage du glioblastome multiforme avec un inhibiteur du protéasome (Bortezomib-Velcade) et un inhibiteur de la kinase phosphatidylinositol 3 (ZSTK474)
Auteurs : Lin L, Gaut D, K Hu, H Yan, Yin D, Koeffler HP,. Provincial Guangdong Laboratoire Clé de Tumeur maligne Epigenetics et Gene Regulation, Centre de la Recherche Médical, Sun Yat-Sen Hôpital Commémoratif, Sun Université Yat-Sen, Guangzhou 510120, P.R. Chine.
Résumé :
Les inhibiteurs du protéasome ont été prouvés pour être des composés anticancer dans beaucoup de modèles de tumeur, y compris le glioblastome multiforme (GBM). Dans cette étude, nous avons trouvé que l'inhibiteur du protéasome Velcade (PS-341/bortezomib) a causé la mort cellulaire du glioblastome GBM en activant simultanément la voie de signalisation PI3K/Akt. Par conséquent, nous avons cherché à enquêter pour savoir si l'inhibiteur de PI3K ZSTK474 rehausserait l'efficacité de Velcade dans les thérapies anticancéreuses. Deux lignées cellulaires de glioblastome GBM ont été utilisées pour détecter les effets de Velcade et ZSTK474 seul ou en combinaison in vitro. La combinaison de Velcade synergétique avec ZSTK474 a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de glioblastome GBM. L'apoptose cellulaire a été augmentée quand les lignées cellulaires ont été exposées à Velcade et ZSTK474 en combinaison. Le traitement avec les deux médicaments a conduit à une régulation vers le bas des protéines kinases p-Akt, p-4EBP1 et p-mTOR déterminé par analyse Western Blot. La capacité anticnacéreuse de Velcade pour le glioblastome multiforme, par conséquent, a été rehaussée par la combinaison avec un inhibiteur de la voie PI3K, ZSTK474 dans le glioblastome multiforme.
Pubmed : 24297065
21ème dossier Asco 2007
2008-Potentiel des inhibiteurs d'histone deacetylase (HDAC) et de proteasome dans le traitement des gliomes. JF De Grooti 2024
Auteurs :B. vendredi, C. Yu, Yang L., D. Wigle, J. Sarkaria, A. Adjei,
Résumé :
Les effets combinés du déacétylase de l'histone (HDAC), des inhibiteurs du protéasome ont été évalués sur deux lignées de xénogreffes de glioblastome en culture à la Clinique Mayo. L'exposition conjointe avec l'inhibiteur de DAC de la société Novartis, LBH589 (LBH) et le Bortezomib (Velcade) donne des résultats frappants d'apoptose, à des doses faiblement toxiques de l'un ou l'autre des produits utilisés en monothérapie sur les lignées de cellules de glioblastome U251, U87, D37, aussi bien que dans GBM8 (G-8), GBM10 (G-10), GBM12 (G-12), GBM14 (G-14), et GBM56 (G-56). Une synergie d'apoptose a été observée dans les cellules U251 quand elles sont co-exposées avec d'autres inhibiteurs HDAC, y compris LAQ824 (LAQ), Trichostatine (TSA), MG132, démontrant un effet de classe. Dans les cellules U251, Bortezomib seul ou en combinaison avecLBH589 a diminué Raf-1 et désactivé Akt et Erk. LBH589 ou Bortezomib augmentent p21, régulateur du cycle cellulaire ainsi que p27. En outre, la combinaison, mais pas les agents individuels, active JNK d'une façon très nette. De plus, la mort cellulaire après exposition à LBH589 et à Bortezomib est associée avec le cytochrome, la translocation Bax, aussi bien que caspase et PARP. Les translocation de Bax peuvent contribuer à la cytotoxicité synergétique de LBH589 avec Bortezomib dans les cellules de gliome par les mitochondries depuis les translocations Bax, mais d'autres chemins sont impliqués vraisemblablement. Ces premiers résultats justifie des études cliniques pour les malades avec gliome.
Asco 2012
2035-Essai de phase II pour évaluer la pénétration dans la tumeur de bortezomib chez les malades avec gliomes malins récurrents, GMR, traité avant la chirurgie et ensuite en addition postopératoire avec temozolomide. Etats-Unis et Allemagne.
Author(s): Jeffrey J. Raizer, Sean Aaron Grimm, Robert M. Levy, Kenji Muro, Joshua M. Rosenow, James Chandler, Markus Bredel; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Shands Jacksonville Neuroscience Institute, Jacksonville, FL; Illinois Masonic Hospital, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL; University of Alabama, Freiburg, Germany
L'article original :
Résumé :
NF-Kappa B est un des mécanismes de résistance des gliomes malins. Quelques essais ont examiné bortezomib dans le traitement des gliomes malins avec une activité limitée. Ce peut être en partie dû aux limitations dans les escalades de dose par des névropathies périphériques. Nous avons exécuté un essai de phase II dans le but de mesurer bortezomib dans le tissu de la tumeur avec aussi ses effets sur NF-Kappa.
Méthodes :
Les patients, des candidats à la chirurgie ont été inscrits après consentement IRB-approuvé. Ils ont été traités avec bortezomib 1,7 mg/m2 IV jour 1, 4 et 8 et ensuite subissait la résection chirurgicale les jours 8 ou 9. Approximativement, 14 jours après l'opération, les malades ont commencés temozolomide 75 mg/m2 les jours 1-7 et 14-21 et le jour 7 puis 21 ils ont reçu bortezomib 1,7 mg/m2 (sur un cycle d'1 mois). Le Traitement a continué jusqu'à progression. Si moins de 1 malade avait une PFS à 6 mois, l'essai était arrêté.
Résultats :
10 patients ont été inscrits (8 hommes et 2 femmes). L'âge Médian et KPS étaient de 50 ans (42-64 ans) et 90 (70-90). Tous sauf 1 malade ont eu la résection. Il y avait une hémorragie intra-crânienne. Le nombre médian de cycles après la chirurgie était de 2 (1-4), avec 2 malades arrêtés pour infection (après 3 cycles, pas de reprise en raison des délais prolongés) et 1 méningite (après 2 cycles retiré de l'essai). 6/10 malades sont décédés. L'essai a été arrêté car aucun malade n'avait atteint une PFS-6. L'analyse PK a révélé des niveaux de médicament mesurables dans le tissu de la tumeur retirée à la chirurgie.
Conclusions :
Le post traitement en vigueur avec temozolomide et Bortezomib n'a aucune activité. Bortezomib peut donner des niveaux de médicament mesurables dans la tumeur mais de façon insuffisante pour avoir une activité anti tumorale. Le tissu sera réparti pour les effets du bortezomib sur NF-Kappa B.
Le carfilzomib, seul inhibiteur du protéasome efficace
Inhibition de la prolifération, migration et invasion du glioblastome par le carfilzomib inhibiteur du proteasome.
Auteurs : Areeb Z1, Stylli SS1,2, Article TM1, Harris NC3,4, Shukla L3,4, Shayan R3,4, Paradiso L1, Li B5,6, Morokoff AP1,2, Kaye AH1,2, Luwor RB7,. 1Department of Surgery, The University of Melbourne, The Royal Melbourne Hospital, Level 5, Clinical Sciences Building, Parkville, VIC, 3050, Australia.
2Department of Neurosurgery, The Royal Melbourne Hospital, Parkville, VIC, 3050, Australia.
3Regenerative Surgery Group, O'Brien Institute Tissue Engineering Centre, Fitzroy, VIC, 3065, Australia.
4Department of Plastic and Reconstructive Surgery, St Vincent's Hospital, Fitzroy, VIC, 3065, Australia.
5Paediatric Neurosurgery, Department of Paediatric Surgery, Qilu Hospital, Shandong University, 107#, Wenhua Xi Road, Jinan, 250012, People's Republic of China.
6Brain Science Research Institute of Shandong University, Jinan, 250012, People's Republic of China.
7Department of Surgery, The University of Melbourne, The Royal Melbourne Hospital, Level 5, Clinical Sciences Building, Parkville, VIC, 3050, Australia. rluwor@unimelb.edu.au.
Le glioblastome est la tumeur la plus agressive et mortelle du système nerveux central avec une offre de traitement limitée. L'identification de nouveaux médicaments est importante. Pour examiner l'efficacité des inhibiteurs du protéasome, nous avons testé le bortezomib, le carfilzomib, le mésylate de nafamostat, le mésylate de gabexate et l'acide acétylsalicylique sur la viabilité cellulaire du glioblastome, sa migration et son invasion. Le bortezomib et le carfilzomib ont produit une réduction considérable de la viabilité cellulaire, pendant que le mésylate de nafamostat, le mésylate de gabexate et l'acide acétylsalicylique sont totalement inactifs. L'essai subséquent a montré que le carfilzomib a réduit considérablement la viabilité cellulaire à des concentrations faibles, NM. Le carfilzomib a aussi réduit la migration cellulaire, la sécrétion et l'activation de MMP2 et aussi l'invasion cellulaire chez les 4 cellules de glioblastome testées. En résumé, le carfilzomib représente un médicament, déjà approuvé par la FDA (sur le mélanome), pour le traitement du glioblastome.
Pubmed : 27098175