03/04/2018
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L'immunothérapie virale


Immunothérapie

Une vidéo à découvrir pour bien comprende l'efficacité du duo immunothérapie + virus oncolytique
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La virothérapie oncolytique
La virothérapie oncolytique est basée sur l’utilisation d’un virus qui est conçu en laboratoire pour infecter les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules normales. Le virus se copie lui-même à l’intérieur d’une cellule cancéreuse et finit par la tuer. Les virus peuvent aussi alerter le système immunitaire pour qu’il attaque d’autres cellules cancéreuses. Des recherches ont lieu sur le virus Zica.Pour augmenter l’efficacité de la virothérapie oncolytique, les chercheurs étudient des moyens d’empêcher le système immunitaire d’attaquer et de détruire ces virus oncolytiques. Ils ont jumelé la virothérapie oncolytique à des médicaments de chimiothérapie qui affaiblissent le système immunitaire. Ils tentent aussi de déterminer si un enrobage peut protéger le virus oncolytique de la destruction par le système immunitaire. Les chercheurs souhaitent aussi découvrir la meilleure façon d’administrer la virothérapie oncolytique. Le traitement approuvé est une injection du virus directement dans une tumeur, ce qui l’envoie là où il est nécessaire et réduit les effets secondaires potentiels. Cependant, il est possible qu’une tumeur soit difficile à cibler à cause de son emplacement et de sa nature, et il pourrait être bénéfique d’injecter le virus dans le sang afin qu’il puisse atteindre le corps tout entier. L’administration d’un traitement dans le corps entier est moins spécifique, mais peut être utile dans le cas d’un cancer qui s’est propagé ou de tumeurs multiples. Il y aurait peut-être même lieu de traiter un patient des deux façons avec un virus oncolytique. Le grand hôpital américain Duke travaille veaucoup sur la vitologie oncolytique.

Un virus du rhume pourrait prolonger la vie de certains patients atteints de cancer du cerveau, selon une étude de MD Anderson
14 février 2018
La Food and Drug Administration en 2015 a approuvé la première immunothérapie virale, un médicament à base d'herpès, qui était considéré comme une étape importante à l'époque. Mais c'était pour le mélanome, le cancer mortel de la peau qui répond bien aux différents types d'immunothérapie. L'immunothérapie virale pour le cancer du cerveau est encore en phase de recherche précoce.
Phil Baumann est resté sans cancer pendant quatre ans après une seule injection du virus avant de mourir un an et demi plus tard. «Je suis extrêmement béni d'avoir plus de temps pour être mari et père», a-t-il déclaré après le retour du cancer.
Un virus du rhume génétiquement modifié qui attaque les cellules tumorales et déclenche une réponse immunitaire a considérablement prolongé la vie d'un sous-groupe de patients atteints de la forme la plus meurtrière de cancer du cerveau, selon une étude de Houston qui fournit un autre signe de la promesse de l'immunothérapie.

Un essai clinique sur 25 patients a été mené par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center, avec un virus du Rhume de cerveau et représente la première preuve que le traitement expérimental - immunothérapie virale - pourrait bénéficier à certains patients après récidive de glioblastome et d'autres traitements initiaux, et il le fait avec un virus naturel qui fonctionne de manière unique, ouvrant la voie à une thérapie potentielle pour une maladie qui n'a pas de bon traitement.
5/25 patients de l’essai ont vécu de 3 à 5 ans ans après la récidive alors que la survie moyenne pour ces patients est de six mois.
Les résultats, publiés lundi dans le Journal of Clinical Oncology, font écho à ceux généralement délivrés par un autre type d'immunothérapie qui libère un frein sur le système immunitaire et lui permet de s'attaquer au cancer. Ces médicaments, mis au point par Jim Allison, un scientifique de MD Anderson, sont devenus une nouvelle modalité de traitement du cancer, même s'ils ne sont pas toujours efficaces que seulement chez une minorité de patients. Le glioblastome a jusqu'ici défié les inhibiteurs de point de contrôle, une raison pour laquelle le travail avec des virus est considéré comme si important.

Une avancée importante

Le Dr David Baskin, un neurochirurgien de l'hôpital méthodiste de Houston qui mène également des recherches sur l'immunothérapie virale, a averti que les résultats de MD Anderson devront être reproduits dans un plus grand groupe de patients, mais a qualifié l'étude de «très importante». L’étude fait progresser la connaissance du terrain et le virus peut être une découverte très importante pour le traitement des patients atteints de glioblastome. La toxicité est minimale et une nouvelle immunothérapie à médiation génique constituent une avancée passionnante et il est probable que les chercheurs aient développé quelque chose de très important dans le domaine de la neuro-oncologie.
Parmi les patients bénéficiant de l'étude de MD Anderson figurait Phil Baumann, un homme de Houston dont le glioblastome revenait six mois après l'achèvement de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Après une seule injection du virus, la tumeur a disparu et Baumann est resté sans tumeurt pendant 4 ans avant de revenir à l'automne 2015 puis l’a emporté 2 ans plus tard en juin 2017.
Le virus MD Anderson a été conçu pour infecter les cellules cancéreuses, se répliquer à l'intérieur et les tuer, puis se propager de cellule en cellule dans une vague destructrice. L'étude a montré que le virus a atteint de tels résultats mais a également déclenché une réaction immunitaire chez certains patients. Il a causé des effets secondaires minimes.

Le virus brise le bouclier de la tumeur

Baumann a été l'un des 3/25 patients dont la réponse était considérée comme complète - l'imagerie montrait des signes d'inflammation et d'activité immunitaire un mois après le traitement, suivie d'une diminution constante de la taille de la tumeur jusqu'à moins 95%.
Deux autres ont également vécu au moins trois ans, mais ils ont reçu un traitement supplémentaire car il n'était pas clair sur les scans de savoir si l'imagerie ne reflétait que juste l'inflammation du système immunitaire.
Les chercheurs s'attendent à ce que les résultats s'améliorent dans les essais futurs car les premiers patients n’ont pas tous bénéficié de la dose optimale, non déterminée jusqu'à ce que davantage de patients aient été déterminés.
Un nouvel essai est en cours qui combine la thérapie virale avec un inhibiteur de point de contrôle.



Les inhibiteurs du point de contrôle en essai clinique, la cible prometteuse PD-1/PD-L1


Les cellules cancéreuses échappent au système immunitaire
Les cellules cancéreuses sont difficiles à détecter par notre système immunitaire car c'est du "soi". Comme elles étaient au départ des cellules normales, elles sont douées pour échapper au système immunitaire et l'esquiver, l'endormir. Les chercheurs étudient de nouveaux moyens d’aider le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, il y a plusieurs stratégies. Il y a celles qui se cachent et dont les vaccins oncolytiques font sortir de leur cachette pour être visibles du système immunitaire et celles qui avec PD-L1 qui, agit comme un interrupteur lorsqu'il se lie à PD-1 du lymphocyte et qui dit au petit lymphocyte "passe ton chemin, tout va bien ici" et le lymphocyte s'en va. En bloquant PD1 ou PD-L1 on supprime ce message et le lymphocyte attaque la cellule car il n'a pas de réponse. Ce sont les 2 traitements qu'il faut administrer et pas seulement l'immunothrapie. L'immonuthérapie avec le nivolumab pour glioblastome récurrent a été prématurément arêté car sans survie améliorée et va continuer avec le vaccin oncolytique.

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocites dans le cerveau, ils sont trop gros pour traverser la barrière hémato-encéphalique dont les mailles sont trop serrées. De ce fait le cerveau est un sanctuaire pour de nombreux virus qui y vivent en toute tranquillité. Le système immunitaire est assuré par la microglie sur un processus assez semblable. Lorsque la barrière hémato-encéphalique est dégradée, de mauvaise qualité, celle des néo vaisseaux créés par la tumeur, les lymphocytes peuvent pénétrer dans la tumeur. 35% des malades expriment PD-L1 des lymphocvytes CD3.

Les ihibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire rendent les cellules cancéreuses plus faciles à attaquer par le système immunitaire en bloquant le mécanisme qu’elles utilisent pour échapper aux cellules immunitaires. Des molécules sur la surface des cellules (points de contrôle) peuvent déclencher ou arrêter une réponse immunitaire. À l’heure actuelle, quelques points de contrôle immunitaire sont ciblés pour le traitement du cancer, dont le système de points de contrôle PD-1 et PD-L1. Le PD-1 se trouve sur la surface des cellules immunitaires (lymphocytes T) et désactive le système immunitaire pour l’empêcher d’attaquer les cellules normales dans le corps. Lorsque le PD-1 se lie à un autre marqueur de surface, le PD-L1 (présent sur la surface des cellules normales et de certaines cellules cancéreuses), il envoie au système immunitaire un message lui indiquant de ne pas toucher à la cellule en question.

Article original en anglais

Autre étude sur l'immunothérapie

Aujourd'hui on arrive à bloquer PD-1 du lymphocyte et le ligand sur la cellule tumorale PDL-1 par lequel la tumeur endort le système immunitaire mais les résultats sont meilleurs en y ajoutant un inhibiteur de COX2
Aujourd'hui après les vaccins dendritiques et peptitiques inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir.
Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigene 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action d’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.


Les nouveaux anticorps actuellement en essais cliniques sur le glioblastome sur les inhibiteurs des point de controle PD-1-PD-L1 et CTLA-4
Ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque ocking cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)

Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD-1 en essai dans le Monde entier, en France dans 8 centres..
(12/2014) Temozolomide en combination avec Ipilimumab et/ou Nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. A l'ASCO 2015, Nivolumav sur des adénocarcinome bronchiques (cancer du poumon) a donné des résultats très prometteurs sur des tumeurs avec un forte expression de PD-L1 qui est nécessaire pour que le vaccin soit efficace.

Durvalumab ou MED4736
(12/2014), phase II, Etats-Unis, Australie, MEDI4736 pour glioblastome
MED4736 d’Astra Zeneca est le premier essai d’immunothérapie visant la voie PD-L1/PD-1 en phase III sur plusieurs cancers. On va suivre cet essai car à GFME on y croit.

Le Durvalumab est aussi en essai en France dans 10 centres

Pembrolizumab
10-(01/2015), Phase II, Dana Farber, Pembrolizumab +/-Avastin pour glioblastome récurrent.
Le Pembrolizumab ou MK-3475 de Merkx est un médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur.


Les inhibiteurs de PD-L1 de la cellule tumorale

Peu d'inhibiteurs de PD-L1 ont été approuvés à ce jour, bien que la validation de la cible étendue ait été démontrée par des essais cliniques de phase II et III utilisant différentes thérapies d'anticorps monoclonaux .
L'atezolizumab inhibiteur de PD-L1 (MPDL3280) est un anticorps IgG1 entièrement humanisé, développé par Roche Genentech . 
L'Avelumab (MSB0010718C) est un anticorps IgG1 entièrement humain développé par Merck KGaA et Pfizer . 
Le Durvalumab est un anticorps anti-PD-L1 développé par AstraZeneca . 

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 
6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11).
Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.



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