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Les présentations à l'ASCO 2022 abstracts 2061 à 2070

Abstract 2061

Essai de phase 1 du ruxolitinib, du témozolomide et de la radiothérapie dans les gliomes de haut grade.

Auteurs : Manmeet Singh Ahluwalia, Présentatrice, Yasmeen Rauf, Glen Stevens, David M. Peereboom,Rose Ella Burkhardt Brain Tumor and Neuro-Oncology Center, Neurological Institute, Taussig Cancer Institute and Cleveland Clinic, Cleveland, OH

Arrière plan:
Le ruxolitinib est un nouvel inhibiteur sélectif de JAK1 (Janus kinase 1) et JAK2 et JAK3. La signalisation JAK implique le recrutement de transducteurs de signal et d'activateurs de transcription (STAT) vers les récepteurs de cytokines, l'activation et la localisation ultérieure des STAT dans le noyau conduisant à la modulation de l'expression génique. La dérégulation de la voie JAK/STAT a été associée à plusieurs types de cancer et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes. Les preuves précliniques soutiennent l'inhibition de la croissance des gliomes dépendant de la voie JAJK STAT.
Méthodes :
Le ruxolitinib est un nouvel inhibiteur sélectif de JAK1 (Janus kinase 1) et JAK2 et JAK3. La signalisation JAK implique le recrutement de transducteurs de signal et d'activateurs de transcription (STAT) vers les récepteurs de cytokines, l'activation et la localisation ultérieure des STAT dans le noyau conduisant à la modulation de l'expression génique. La dérégulation de la voie JAK/STAT a été associée à plusieurs types de cancer et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes. Les preuves précliniques soutiennent l'inhibition de la croissance des gliomes dépendant de la voie JAJK STAT.
Résultats:
60 patients ont été traités dans le cadre de l'étude et aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans le protocole. Les données de survie ont été calculées pour le GBM. La SG pour le bras 1 était de 18,17 (10,15, NA) et n'a pas été atteinte pour le bras 2. La SG à 1 an était de 0,62 pour le bras 1 et de 0,93 pour le bras 2. Patients ayant reçu ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy + témozolomide quotidien à 75 mg /m2 pendant 6 semaines sur 6 semaines (bras 2) avaient une SSP et une SG significativement meilleures que celles qui avaient reçu du ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy seuls.Conclusion :La dose de 20 mg deux fois par jour de ruxolitinib est sans danger avec la radiothérapie et le témozolomide. Les données préliminaires de survie semblent prometteuses par rapport aux références historiques et un essai randomisé de phase 2 est prévu. Informations sur l'essai clinique : NCT03514069

Abstract 2062

Prédire la pénétration dans le SNC des thérapies de médecine de précision en oncologie : une comparaison de l'outil CNS TAP et du modèle informatique BOILED-Egg.

Auteurs : Gianni Walker, Présentatrice, Andrea Flynn Franson, Manjunath Pai, Karthik Ravi, Holly Roberts, Allison Schepers, Carl Johannes Koschmann, Bernard L. Marini, Collège de pharmacie de l'Université du Michigan, Ann Arbor, MI

Arrière plan:
Le nombre de thérapies ciblées disponibles a considérablement augmenté ces dernières années ; cependant, seule une sélection de ces thérapies permet une pénétration adéquate du système nerveux central (SNC). L'outil CNS Targeted Agent Prediction (CNS TAP) a été développé pour faciliter la sélection de thérapies de médecine de précision basées sur des données précliniques, des données cliniques, des données génomiques spécifiques au patient et, surtout, une pénétration optimale de la barrière hémato-encéphalique. À l'aide d'un modèle pharmacocinétique (PK) murin standardisé, nous avons cherché à déterminer la concordance de la prédiction de la pénétration dans le SNC par l'outil CNS TAP par rapport au modèle de calcul SwissADME BOILED-Egg.
Méthodes :
Onze médicaments ont été choisis en fonction des voies les plus fréquemment modifiées et ciblées par notre comité des tumeurs du SNC. Les souris ont été injectées individuellement avec les composés d'intérêt et sacrifiées à quatre moments différents pour quantifier la concentration de médicament via LC-MS dans les tissus cérébraux et les échantillons de sang pour les analyses PK (1, 2, 4, 7 heures). Le pourcentage de pénétration dans le cerveau (AUC cerveau/plasma ) a été comparé aux données PK humaines de phase I publiées et à la voie IC-50 pour déterminer si les agents étaient suffisamment pénétrants dans le SNC. Ces résultats ont été comparés à l'outil CNS TAP et à la prédiction de la pénétration du SNC par l'œuf bouilli.
Résultats:
Les 11 médicaments choisis (tableau) ont démontré une pénétration adéquate dans le SNC, suggérant une efficacité probable dans le SNC. L'outil CNS TAP a correctement prédit 10/11 agents (91 % de concordance), la seule exception étant le panobinostat. En revanche, le modèle BOILED-Egg n'a prédit avec succès que 3/11 agents (27%). En limitant l'analyse aux médicaments avec une pénétration dans le SNC > 50 % (ponatinib, panobinostat et ONC-201), le modèle BOILED-Egg a prédit avec succès la pénétration dans le SNC de tous les agents.
Conclusion :
L'outil CNS TAP, organisé par des cliniciens, a prédit avec plus de précision la pénétration dans le SNC des thérapies de médecine de précision que le modèle informatique BOILED-Egg, qui a donné les meilleurs résultats pour les médicaments qui atteignent une pénétration extrêmement élevée dans le SNC. Les données de pénétration PK et CNS résultantes pour tous les agents ont été utilisées pour mettre à jour et affiner l'outil CNS TAP pour une utilisation future par les patients.

Abstract 2063

Évaluation volumétrique 3D de la réponse à l'ivosidenib dans les gliomes mutants IDH.

Auteurs : Sushant Puri, Jessica Shi, Lindsay Blair, Jaishri O'Neill Blakeley, John Laterra, David Kamson, Hôpital Johns Hopkins, Baltimore, MD, Université Johns Hopkins, Baltimore, MD, École de médecine de l'Université Johns Hopkins, Baltimore, MD, École de médecine Johns Hopkins, Baltimore, MD, Institut Kennedy Krieger, Baltimore, MD, Cerveau Johns Hopkins Groupe de tumeurs, Baltimore, MD

Arrière plan:
Les gliomes mutants de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) représentent une classe distincte de tumeurs cérébrales primaires. Mutant IDH est une mutation conductrice impliquée dans la gliomagenèse et une cible thérapeutique potentielle. L'ivosidenib, un inhibiteur du mutant IDH1, est actuellement en cours d'évaluation pour traiter les gliomes. Dans la présente étude, nous évaluons notre expérience institutionnelle unique avec l'utilisation hors indication de l'ivosidenib pour réduire le taux de croissance tumorale chez les patients atteints de gliomes mutants IDH.

Méthodes :
Nous avons analysé longitudinalement l'imagerie de patients atteints d'astrocytomes (AS) et d'oligodendrogliomes (OG) mutants IDH de grade 2 et 3 de l'OMS, confirmés par histologie et naïfs de chimiothérapie, traités par ivosidenib hors AMM entre 2019 et 2022. Tout d'abord, chaque patient Les images FLAIR ont été anonymisées, corrigées des biais, co-enregistrées et segmentées semi-automatiquement pour une analyse volumétrique à l'aide de 3D Slicer 4.11. Les dates d'acquisition de l'IRM étaient masquées et l'ordre des scans était randomisé pour éviter les biais d'attente. Les tendances volumétriques et la SSP ont été analysées. La progression de la maladie a été définie comme une augmentation ≥ 40 % du volume par rapport au départ, conformément aux critères RANO modifiés.

Résultats:
Onze patients ont été inclus dans l'analyse (âge médian 46 ans [extrêmes 26-62], 2F, 8AS/3OG, 7 Grade 2). Le temps de suivi moyen ± ET sous ivosidenib était de 16,1 ± 15,5 mois. Une réduction du volume tumoral a été notée chez 82 % des patients au moins à un moment donné. Le changement de volume moyen à la meilleure réponse était de -11,4 ± 12,8 %. Le délai moyen d'obtention de la meilleure réponse était de 12,1 ± 9,3 mois. PFS-6 et PFS-12 étaient de 91 % (n = 11) et 88 % (n = 8), respectivement. La SSP moyenne était de 24,4 mois (IC95 % 18,8-29,9). La SSP médiane n'a pas été atteinte. Les patients âgés de plus de 45 ans présentaient une réduction de volume significativement plus élevée que les patients plus jeunes (18,9 ± 6,3 % contre -2,4 ± 13,2 % ; -p = 0,047, test T bilatéral). L'ivosidenib a été arrêté chez 2 patients en raison de modifications radiographiques 2D et chez un patient en raison d'une augmentation de la fréquence des crises.

Conclusion :L
'utilisation de l'ivosidenib dans les gliomes naïfs de traitement a été associée à un taux de réponse élevé ; cependant, il a fallu en moyenne plus d'un an pour obtenir la meilleure réponse. Dans cette cohorte, les patients plus âgés avaient une réduction de volume plus élevée. Le médicament était bien toléré. Une analyse plus approfondie d'une cohorte élargie est en cours.

Abstract 2064

Le paysage épileptique des gliomes mutants IDH.

Auteurs : Michael Drumm, BA, Présentateur, Wenxia Wang, Kirsten Bell Bell Burdett, Thomas Sears, Rodrigo Javier, Kristen Cotton, Brynna Webb, Dusten Unruh, Jordain Walshon, Alicia Steffens, Kathleen McCortney, Omar Bushara, Alyssa Weston, Suning He, John Finan, Colin Franz, Jonathan Kurz, Jessica Templer, Geoff Swanson, Craig M. Horbinski, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Northwestern University, Chicago, IL, Northwestern University, Null, IL, Université de l'Illinois à Chicago, Chicago, IL, Northwestern Medicine Malnati Brain Tumor Institute of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern, Chicago, IL, Chicago, IL

Arrière plan:
L'épilepsie associée aux tumeurs (ETA) est une complication fréquente des gliomes infiltrants diffus. La TAE altère non seulement la qualité de vie, mais elle peut même mettre la vie en danger. De plus, il a été démontré que les cellules de gliome prolifèrent et migrent plus rapidement lorsqu'elles sont exposées à des neurones qui déclenchent. Nous avons précédemment montré que les gliomes du mutant isocitrate déshydrogénase 1 (IDHmut) étaient plus susceptibles de provoquer des convulsions préopératoires que les gliomes de type sauvage IDH (IDHwt), et que le produit chimique de l'IDHmut, D2HG, augmentait les rafales de réseau synchronisées dans les neurones en culture (PMID : 28404805). Mais le mécanisme par lequel cela se produit, si les inhibiteurs d'IDHmut peuvent bloquer cela et si le risque de crise varie également en fonction du statut IDHmut postopératoire, sont inconnus.
Méthodes :
Les méthodes sont intégrées dans les résultats.
Résultats:
Nous avons découvert que le D2HG exogène 3 mM avait un effet supérieur de 150 % sur le taux de déclenchement des neurones corticaux de souris en culture lorsque des cellules gliales non néoplasiques étaient présentes par rapport à leur absence ( P = 0,002). Bien qu'une étude récemment publiée ait suggéré que le D2HG provoque des crises par l'activation de mTOR (PMID : 34994387), nous avons constaté que le D2HG réduisait l'activité neuronale de mTOR dans les cocultures neuronales-gliales de 54 % ( P=0,0004). Les analyses de patch-clamp ont montré que, bien que le D2HG n'active pas directement les récepteurs du glutamate, il agit comme un substrat de transport du glutamate, interférant ainsi potentiellement avec la capacité des cellules gliales à absorber le glutamate libéré dans la fente synaptique. La coculture avec des cellules de gliome IDHmut dérivées de patients a augmenté le taux de déclenchement des sphéroïdes de neurones corticaux/astrocytes humains jusqu'à 272 %, et un inhibiteur d'IDHmut actuellement testé dans des essais cliniques, AG881, a réduit l'effet excitateur des cellules de gliome IDHmut sur les sphéroïdes de 79 %. % ( P =0,0008). Utiliser un roman in vivomodèle de TAE, dans lequel des enregistrements EEG ont été réalisés sur des souris immunocompétentes greffées avec une paire isogénique de lignées de gliomes de souris conçues par transposase Sleeping Beauty (NRAS/ATRX/TP53mut ± IDHmut), nous avons constaté que les gliomes IDHmut produisaient 7,6 fois plus de pointes épileptiformes que IDHwt gliomes ( P =0,004). L'analyse RNA-Seq du tissu cérébral de souris péritumoral a montré que cette augmentation des pointes était associée à une expression significativement accrue de gènes clés connus pour être régulés positivement dans l'épilepsie, notamment SLC12A5 , THSB1 , VEGFA, FOSL2 et SYNPO . Le traitement avec 5 mg/kg d'AG881 par gavage oral quotidien a réduit ces pics chez les souris greffées par IDHmut de 51 % en trois jours ( P=0,027), tandis que le contrôle du véhicule n'a eu aucun effet ( P =0,33). Parmi 247 patients atteints de gliomes diffus de type adulte de grade 2 à 4, une analyse multivariable du délai jusqu'à l'événement a montré que le risque de crise postopératoire augmentait avec les crises préopératoires, la résection sous-totale et l'astrocytome IDHmut.
Conclusion :
Ensemble, ces données montrent que (i) le produit D2HG des gliomes IDHmut augmente l'excitation neuronale d'une manière gliale-dépendante ; (ii) IDHmut affecte également le risque de crise postopératoire ; (iii) Les inhibiteurs d'IDHmut peuvent améliorer le contrôle des TAE.

Abstract 2065

Caractérisation de la transformation maligne chez les patients atteints de  gliome mutant IDH.

Auteurs: Vicki Liu, Présentateur, Blaine SC Eldred, Ethan Wetzel, Serendipity Zapanta Rinonos, Negar Khanlou, Linda M. Liau, Phioanh Leia Nghiemphu, Timothy Francis Cloughesy, Benjamin M. Ellingson, Albert Lai, Université de Californie-Los Angeles, Los Angles, CA, Département de neurologie, Université de Californie, Los Angeles, Californie, Los Angeles, CA, UCLA, Los Angeles, CA, Département de pathologie et de médecine de laboratoire, Université de Californie, Los Angeles , CA, Département de neurochirurgie, Université de Californie, Los Angeles, Californie, Los Angeles, CA, Université de Californie, Los Angeles, CA, Département de radiologie, Radiologie, Institut de recherche sur le cerveau, Université de Californie, Los Angeles, Los Angeles, Californie

Arrière plan:
Les gliomes, qui constituent la majorité des cancers primitifs du cerveau chez l'adulte, sont classés dans un grade particulier sur la base de critères histologiques et moléculaires définis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Un sous-ensemble de patients initialement atteints de gliome de bas grade passe à un grade supérieur lors de la récidive par un processus connu sous le nom de transformation maligne (MT). Malgré ses implications importantes sur le pronostic clinique, la MT reste un phénomène mal compris en ce qui concerne ses taux d'incidence, ses effets sur la survie et ses facteurs pronostiques potentiels. Notre étude vise à élucider la MT chez les patients qui possèdent une mutation du gène de l' isocitrate déshydrogénase ( IDH ), l'une des altérations génétiques les plus courantes dans les gliomes.
Méthodes :
Tous les patients connus atteints de gliome mutant IDH , vus à l'UCLA entre 1986 et 2022, qui ont subi au moins 1 résection répétée pour une maladie récurrente présumée ont été inclus. Sur la base des rapports de pathologie chirurgicale, les patients ont été classés en groupes de progression MT et non transformants, puis stratifiés par diagnostic conformément à la classification 2016 de l'OMS des tumeurs du système nerveux central. Les informations cliniques pertinentes, y compris les données démographiques des patients, les données de survie, les descriptions microscopiques des tumeurs et l'imagerie par résonance magnétique, ont été consultées via les dossiers médicaux électroniques. Des analyses de Kaplan Meier ont été réalisées pour évaluer le pouvoir prédictif de différents marqueurs cliniques, pathologiques et radiologiques.
Résultats:
Sur 724 IDH au totalpatients mutants dépistés, 253 ont subi une seconde intervention chirurgicale et ont donc été intégrés à cette étude. Parmi les 196 patients avec des pathologies de grade inférieur capables de MT, 129 (65,8 %) ont progressé vers un grade supérieur lors de la récidive tandis que 71 (36,2 %) ne l'ont pas fait. Par diagnostic, les taux d'incidence de la MT pour les astrocytomes de grade 2 initial, les astrocytomes de grade 3 et les oligodendrogliomes de grade 2 ont été déterminés à 74,7 %, 48,9 % et 66,1 %, respectivement. La MT était associée à une survie globale et une survie post-récidive inférieures par rapport à la non-transformation dans les astrocytomes, une tendance non observée dans les oligodendrogliomes. Dans tous les diagnostics pertinents, un sous-ensemble de 36 patients MT n'ont pas reçu de traitement dans l'intervalle entre la chirurgie initiale et la chirurgie récurrente, démontrant l'existence d'une MT survenant spontanément. Par ailleurs,
Conclusion :
Ces résultats mettent en évidence la nature distincte des gliomes qui subissent MT, en particulier dans les tumeurs de différenciation astrocytaire. Compte tenu de son impact négatif sur les résultats cliniques, la compréhension et l'anticipation de ce phénomène sont essentielles pour déterminer le traitement optimal chez les patients atteints de gliome.

Abstract 2066

Facteurs de risque de toxicité neurocognitive tardive liée à l'irradiation crânienne : une étude de cohorte prospective.

Auteurs: Debarati Bhanja, BS Présentateur, Kyle J. Tuohy, Hannah E. Wilding, Dawit Aregawi, Michael J. Glantz, Penn State College of Medicine, Hershey, PA, Penn State College of Medicine, University Park, PA, Penn State Hershey Medical Center, Hershey, PA

Arrière plan:
Le dysfonctionnement neurocognitif est une complication courante de l'irradiation crânienne, survenant chez jusqu'à 50 % des patients irradiés atteints d'une tumeur cérébrale. Les symptômes compromettent souvent gravement la qualité de vie bien avant que les patients ne succombent à leur tumeur; cependant, les facteurs de risque sont mal compris et, par conséquent, le pronostic et la prévention n'ont pas été possibles. L'objectif de cette étude était d'évaluer la valeur pronostique des facteurs de risque vasculaires pour le développement de lésions cérébrales liées à l'irradiation.
Méthodes :
Cette étude de cohorte prospective à un seul établissement a inclus des patients atteints de tumeurs cérébrales primitives malignes qui ont reçu une irradiation crânienne dans le cadre de leur traitement initial dirigé contre la tumeur. Trois facteurs de risque vasculaires putatifs – homocystéine, cholestérol total, génotype de l'apoprotéine E (ApOE) – ont été mesurés et dichotomisés (au-dessus vs en dessous de la normale du laboratoire). Des analyses univariées ont comparé chaque facteur de risque à quatre mesures de dysfonctionnement neurocognitif : mini-examen de l'état mental (MMSE), modifications de la substance blanche par IRM à 6 mois (IRM), évaluation par le médecin (Phys) et évaluation par le patient (Pat). L'analyse décisionnelle a été utilisée pour construire un algorithme de prédiction.
Résultats:
80 patients ont été inclus dans cette analyse. L'homocystéine élevée était le prédicteur le plus puissant et le plus cohérent de la toxicité neurocognitive, suivi des triglycérides élevés et du génotype ApOE (tableau). La régression logistique a révélé une association hautement significative (p<0,01) entre le niveau d'homocystéine et chacune des quatre variables de résultat. L'analyse de l'arbre de décision utilisant le niveau d'homocystéine (élevé vs faible) et le génotype ApoE (oui vs non) a fourni l'algorithme prédictif le plus efficace.
Conclusion :
Deux facteurs de risque vasculaire putatifs (taux d'homocystéine > 14 et génotype ApOE) offrent une capacité modérée à prédire le dysfonctionnement neurocognitif post-radique en utilisant une variété de définitions simples mais cliniquement significatives du dysfonctionnement. Cet algorithme prédictif doit être validé dans des essais prospectifs. Si ces résultats sont corroborés, des études examinant des facteurs de risque supplémentaires ainsi que des études portant sur l'atténuation des facteurs de risque seront appropriées.

Abstract 2067

Modèles de traitement des patients atteints de glioblastome multiforme dans le monde réel dans un pays en développement.

Auteurs : Rifaquat Rahman présentateur, Rifaquat Rahman, Gilbert Youssef, Steffen Ventz, Robert Redd, Jon McDunn, William Louv, Brian Michael Alexander, Patrick Y. Wen, Lorenzo Trippa, Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Dana-Farber Cancer Institute, Brookline, MA, Project Data Sphere, Morrisville, NC, Project Data Sphere, Cary, NC, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, Département des sciences des données, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Arrière plan:
Les essais cliniques randomisés utilisent des critères d'éligibilité stricts pour sélectionner les patients, ce qui peut soulever des inquiétudes quant à la généralisation des résultats de l'étude. L'intérêt récent pour les contrôles externes et les nouvelles conceptions d'essais s'est de plus en plus concentré sur l'utilisation possible de sources de données du monde réel. Nous avons examiné les différences potentielles des résultats de survie dans les essais cliniques et les ensembles de données du monde réel dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Méthodes :
Les données au niveau des patients de 4 ensembles de données indépendants ont été analysées. Les données hors essai ont été dérivées d'un ensemble de données institutionnelles de 453 patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités en dehors d'un essai clinique avec une radiothérapie standard avec du témozolomide concomitant et adjuvant dans un grand centre universitaire. Les patients de l'essai comprenaient des patients du groupe témoin de plusieurs essais multi-institutionnels (NCT00689221, n = 273 ; NCT00813943, n = 89 ; NCT00943826 ; n = 459) et des patients traités dans le cadre d'un essai dans notre établissement (n = 210). Les patients hors essai ont été comparés à chacun des 4 ensembles de données d'essais cliniques dans des comparaisons par paires avec la régression de Cox avec des ajustements pour l'âge, le sexe, l'étendue de la résection, le statut KPS et MGMT.
Résultats:
Les données au niveau des patients de 1 484 patients ont été analysées. Les patients hors essai étaient plus âgés que les patients des essais multi-institutionnels (moyenne 58,6 vs 56,1 ans (NCT00943826), 53,9 ans (NCT00813943), 55,7 ans (NCT00689221) ; p < = 0,001). La cohorte hors essai comptait moins de femmes (43,5 % contre 35,9 %, p = 0,02), une plus grande proportion de patients ayant un KPS inférieur (47 % de KPS <90 contre 31 % de KPS <90, p < 0,001) et une plus grande proportion de MGMT patients méthylés (49 % contre 33 %, p < 0,001) par rapport aux patients NCT00943826. Il n'y avait aucune autre différence significative entre les caractéristiques des patients des patients hors essai et les 4 ensembles de données d'essai. La participation à l'essai n'était pas associée à une amélioration de la survie dans l'analyse multivariée après ajustements pour les covariables cliniques (patients n'ayant pas participé à l'essai par rapport à chaque ensemble de données d'essai ; tableau, P > 0,05).
Conclusions :
Les patients atteints de glioblastome traités dans le cadre d'essais cliniques multi-institutionnels inclus dans notre analyse n'ont pas présenté de différences statistiquement significatives en termes de survie par rapport aux patients traités en dehors d'un essai clinique dans un grand centre universitaire après ajustement pour les variables pertinentes. Nos résultats soutiennent l'utilisation possible de données du monde réel dans le développement de bras de contrôle externes pour de futurs essais sur le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Abstract 2068
Auteurs : Audrey-Anne Lamoureux, présentatrice, Michael J. Fisher, Lauriane Lemelle, Elke Pfaff, Stefan M. Pfister, Dominik Sturm, David TW Jones, Daniel Orbach, Scott Raskin, Alexander E. Drilon, Michal Zapotocky, Christina Coleman Abadi, Marc Barritault, Pierre Leblond, Uri Tabori, Jordan R. Hansford, Craig Erker, François Doz, Théodore Willis Laetsch, Sébastien Perreault,CHU Sainte-Justine, Montréal, QC, Canada, Children's Hosp of Philadelphia, Philadelphia, PA, SIREDO Oncology Center (Care, Innovation and Research for Children and AYA with Cancer), Institut Curie, PSL University, Paris, France, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Allemagne, Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et Consortium allemand sur le cancer (DKTK); Hôpital universitaire de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne, Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ), Pediatric Glioma Research Group, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Allemagne, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Département d'hématologie et d'oncologie pédiatriques, Deuxième faculté de médecine, Université Charles et hôpital universitaire Motol,

Arrière plan:
Les fusions TRK sont détectées dans moins de 3 % des tumeurs du système nerveux central (SNC). Compte tenu de leur rareté, les données sur l'évolution clinique des patients concernés sont limitées.
Méthodes :
Nous avons contacté 166 centres d'oncologie dans le monde pour récupérer des données sur les patients atteints de tumeurs du SNC induites par la fusion TRK. Les données extraites comprenaient la démographie, l'histopathologie, la fusion du gène TRK , les modalités de traitement et les résultats.
Résultats:
Quatre-vingt-douze patients atteints de tumeurs primaires du SNC induites par la fusion TRK ont été identifiés, dont 76 patients pédiatriques (82,6 %), 15 adultes (16,3 %) et 1 non spécifié (1,1 %). L'âge médian au moment du diagnostic était de 4,4 ans (extrêmes 0,0–78,3) et 58,7 % étaient des hommes. Des fusions de gènes NTRK2 ont été trouvées chez 45 patients (48,9 %), NTRK1 et NTRK3des aberrations ont été détectées chez 27 (29,3 %) et 20 (21,7 %), respectivement. Les types de tumeurs comprenaient 56 gliomes de haut grade (HGG ; 60,9 %), 20 gliomes de bas grade (LGG ; 21,7 %), 4 tumeurs embryonnaires (4,3 %) et 12 autres (13,0 %). Le suivi médian était de 40,5 mois (extrêmes 3–226). Au cours de leur maladie, 75 (81,5 %) patients ont subi une intervention chirurgicale en intention de traitement, 67 (72,8 %) patients ont reçu une chimiothérapie, 50 (54,3 %) patients ont reçu une radiothérapie, tandis que 47 (51,1 %) patients ont reçu des inhibiteurs de NTRK ( 6 comme traitement de première ligne). Il y avait des différences significatives dans la médiane sans progression (PFS) et la survie globale (OS) entre les patients pédiatriques par rapport aux adultes. La SSP médiane pédiatrique était de 32 mois (IC à 95 % : 15,5 à 48,5) contre 8 mois pour l'adulte (IC à 95 % : 4,5 à 11,5, p = 0,015). La SG pédiatrique médiane était de 182 mois (IC à 95 % : 25,1–338. 9) contre 24 mois (IC 95 % : 18,3–29,7 p < 0,001) pour les patients adultes. Il n'y avait aucune différence dans la SSP de LGG par rapport à HGG. Cependant, la SG était significativement pire pour le HGG par rapport au LGG (p = 0,039). La SG médiane pour LGG n'a pas été atteinte et la SG médiane pour HGG était de 70 mois (IC à 95 % : 7,5 à 132,5). Dix-neuf patients atteints de HGG (38,0 % 19/50 patients évaluables) sont décédés contre un seul patient atteint de LGG (5,6 % 1/18 patients évaluables, p = 0,014).
Conclusion :
Nous rapportons la plus grande cohorte de patients atteints de tumeurs primaires du SNC induites par la fusion TRK. Ces résultats nous aideront à mieux comprendre l'évolution clinique et à comparer les résultats avec les essais cliniques en cours.

Asco 2069

Paysage multiomique spatio-temporel du médulloblastome humain à résolution unicellulaire.

Auteurs: Hailong Liu, Présentateur, Tao Jiang, Xiaoguang Qiu, Beijing Tiantan Hospital Capital Medical University, Pékin, Chine, Beijing Tiantan Hospital Capital Medical University, Pékin, Chine

Arrière plan:
Le médulloblastome est le type de tumeur maligne infantile le plus courant avec des sous-groupes moléculaires distincts. Bien que des progrès aient été réalisés dans le traitement complet, la mortalité dans le groupe à haut risque est encore très élevée, en raison d'une compréhension incomplète de la diversité cellulaire.
Méthodes :
Nous utilisons l'expression d'ARN à noyau unique, l'accessibilité de la chromatine et le profilage transcriptomique spatial pour générer une carte multi-omique intégrative dans 40 médulloblastomes humains couvrant tous les sous-groupes moléculaires et le cervelet postnatal humain, qui est complétée par le génome entier en vrac et les séquences d'ARN dans 300 cas.
Résultats:
Cette approche fournit des informations spatialement résolues sur le transcriptome et l'épigénome du médulloblastome et du cervelet avec l'identification d'un type cellulaire distinct dans le microenvironnement tumoral. Le médulloblastome présentait trois sous-populations tumorales, notamment la population quiescente, la population différenciée et une population en forme de tige (proliférante) unique au cancer, qui se localisait dans une niche vasculaire immunosuppressive. Nous avons identifié et validé les mécanismes du processus de type tige à différencié parmi les cellules malignes qui entraînent la progression tumorale. L'intégration de données unicellulaires et spatiales a cartographié les réseaux ligand-récepteur à des types de cellules spécifiques, révélant des cellules malignes ressemblant à des souches comme plaque tournante de la communication intercellulaire. De multiples caractéristiques d'immunosuppression potentielle et d'angiogenèse ont été observées,
Conclusion :
Notre étude fournit un paysage moléculaire intégratif du médulloblastome humain et représente une référence pour faire avancer les études mécanistes et thérapeutiques des maladies neuro-oncologiques pédiatriques

Abstract 2070

Impact du schéma thérapeutique systémique sur la survie du PCNSL.

Auteurs:James Janopaul-Naylor, Présentateur, Alfredo Daniel Voloschin, Jimmy S Patel, Manali Rupji, Kimberly B. Hoang, Jeffrey J. Olson, Hui-Kuo George Shu, Jim Zhong, Stewart G. Neill, Bree R. Eaton, Département de radio-oncologie du Winship Cancer Institute de l'Université Emory, Atlanta, GA, Université Emory, Atlanta, GA, Département de radio-oncologie, École de médecine de l'Université Emory, Atlanta, GA, Winship Cancer Institute, Université Emory, Atlanta, GA, Département of Neurosurgery, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, Department of Radiation Oncology, Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, Winship Cancer Institute of Université Emory, Atlanta, Géorgie

Arrière plan:
Le lymphome primitif du SNC (PCNSL) est une maladie rare et souvent mortelle. Le traitement comprend une thérapie systémique multi-agents avec un squelette de méthotrexate à haute dose (HD-MTX). Malgré de multiples combinaisons de médicaments et de radiothérapie pour le traitement d'induction et de consolidation, il n'existe toujours pas de norme de soins claire. Le but de cette analyse est d'évaluer l'impact des différentes approches de traitement sur les résultats cliniques dans notre établissement.
Méthodes :
Données recueillies rétrospectivement pour 95 patients consécutifs atteints de PCNSL confirmé pathologiquement de 2002 à 2021. Le critère d'évaluation principal était la SG avec les critères d'évaluation secondaires de la SSP et de la LC. Progression basée sur les critères RANO. Analyses de Kaplan-Meier, test du log-rank et modèles de risque proportionnel de Cox utilisés pour les critères de délai jusqu'à l'événement. AMIU par rétrosélection appliquant un alpha de 0,2 pour les associations avec les agents chimio de 1ère ligne, nombre de cycles de HD-MTX (>6 ou 0-5), taille de la tumeur se rehaussant à la présentation, cytologie du LCR, type de chirurgie (biopsie, STR ou GTR) et l'utilisation de WBRT.
Résultats:
La plupart des patients avaient un KPS > 70 (64,2 %), étaient séronégatifs (89,5 %) et n'avaient aucun antécédent de greffe d'organe solide (95,8 %). Le diagnostic a été posé par biopsie (73,7 %) ou résection (GTR 13,7 %, STR 12,6 %). 54,3 % avaient <14 cc de volume tumoral rehaussant le contraste (médiane 12,6 cc, intervalle 0,5 - 67,8 cc) et 48,6 % avaient une seule lésion rehaussée. Sur les 62 patients traités en première ligne avec au moins 1 cycle de HD-MTX, 61,3 % ont été traités par HD-MTX + Rituximab (R) et 33,9 % par HD-MTX + R + témozolomide (TMZ). Avec ou après l'induction HD-MTX, 1 à 3 patients ont reçu un ou une combinaison de cytarabine, thiotépa, procarbazine, vincristine, carmustine ou ASCT. Sur les 60 patients avec un LCR évaluable, 30,0 % avaient une cytologie positive. Une chimiothérapie IT (ITc) a été administrée à 12 patients (5 avec + cytologie, 4 avec - cytologie, 3 avec cytologie inconnue). WBRT de consolidation après chimiothérapie utilisé pour 3 patients et en monothérapie pour 9 patients. Le taux de SG et de SSP à 2 ans était de 50,1 % (IC à 95 % 38,6 %-60,5 %) et de 38,5 % (IC à 95 % 27,9 %-49,0 %). Sur MVA, > 6 cycles de MTX étaient associés à une OS, une PFS et une LC supérieures. Pour les patients recevant une chimiothérapie, l'ajout de R était associé à une SG inférieure tandis que l'ITc était associée à une amélioration de la SG, de la SSP et de la LC (tableau). Il n'y avait aucune association OS sur MVA avec TMZ, GTR, consolidation WBRT, ou la taille ou le nombre de lésions initiales (p> 0,05). l'ajout de R était associé à une SG inférieure tandis que l'ITc était associée à une amélioration de la SG, de la SSP et de la LC (tableau). Il n'y avait aucune association OS sur MVA avec TMZ, GTR, consolidation WBRT, ou la taille ou le nombre de lésions initiales (p> 0,05). l'ajout de R était associé à une SG inférieure tandis que l'ITc était associée à une amélioration de la SG, de la SSP et de la LC (tableau). Il n'y avait aucune association OS sur MVA avec TMZ, GTR, consolidation WBRT, ou la taille ou le nombre de lésions initiales (p> 0,05).
Conclusion :
L'achèvement de l'induction HD-MTX et l'utilisation de l'ITc étaient associés à de meilleurs résultats dans cette population. L'incorporation de R dans le traitement de 1ère ligne était associée à une SG plus mauvaise. La survie est restée médiocre tout au long de la période d'étude, ce qui souligne l'importance d'innover davantage.