Les présentations à l'ASCO 2022 abstracts 2031 à 2040

Abstract 2031

Application clinique d'un test ex vivo fonctionnel 3D pour prédire la réponse thérapeutique chez les patients atteints de HGG : une analyse de survie sans progression.

Auteurs : Lindsay J Lipinski, Présentatrice, Ajay Prakash Abad, Robert Alan Fenstermaker, Andrew J. Fabiano, William Jeffery Edenfield, Charles Kanos, Navid Redjal, Analiz Rodriguez, Alireza Mansouri, Brad Zacharia, Nicholas A. Butowski, Jesse Jia-Xin Liu, Seunggu Jude Han , Mateo Ziu, Adam Louis Cohen, Ashley M. Smith, Tessa DesRochers, Cécile Rose T. Vibat, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, Neuro-oncologie, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, Prisma Health Greenville Memorial Hospital, Greenville, SC, Prisma Health Southeastern Neurosurgical and Spine Institute, Greenville, SC, Capital Health Medical Center - Hopewell Campus, Pennington, NJ, Département de neurochirurgie, Faculté de médecine, Université de l'Arkansas pour les sciences médicales, Little Rock, AR, Penn State Health, Mechanicsburg, PA, Penn State Hershey Medical Center, Hershey, PA, Université de Californie, Département de chirurgie neurologique, San Francisco, Californie, Oregon Health & Science University, Portland, OR, Stanford Health Care, Santa Cruz, CA, INOVA Medical Group, Falls Church, VA, Inova Schar Cancer Institute, Fairfax, VA, KIYATEC, Greenville , Caroline du Sud, KIYATEC, Inc., Greenville, Caroline du Sud

Arrière plan:
Les gliomes de haut grade (HGG), y compris le glioblastome (GBM), font partie des cancers du cerveau les plus agressifs, les patients présentant des réponses au traitement très variables dans les maladies nouvellement diagnostiquées (ND) et récurrentes. Le témozolomide (TMZ) + radiothérapie est la norme de soins (SOC) dirigée par les lignes directrices dans le cadre de la ND ; il est resté relativement inchangé pendant > 15 ans, malgré des réponses variables des patients. Les biomarqueurs actuellement disponibles n'informent pas la thérapie personnalisée. Les tests de réponse fonctionnelle aux médicaments utilisant des cellules tumorales spécifiques au patient peuvent avoir le potentiel d'éclairer la sélection d'un traitement efficace, faisant ainsi progresser l'oncologie de précision fonctionnelle. La survie sans progression (SSP) est un substitut significatif de la survie globale (SG) dans le GBM et représente donc une mesure du bénéfice clinique.
Méthodes :L'étude clinique 3D-PREDICT (NCT03561207) permet le recrutement de patients HGG avec ECOG ≤ 3, représentant peut-être une population réelle plus précise par rapport à la plupart des études cliniques dans la même cohorte de patients. Le tissu tumoral a été collecté de manière prospective au cours de la biopsie/résection SOC et analysé dans un test de culture cellulaire ex vivo à l'aide d'un panel d'agents prescrits comme thérapeutiques HGG.
Résultats:Les données concernent 56 patients 3D-PREDICT qui avaient > 6 mois de suivi au 31 décembre 2021 ou qui ont connu une progression/décès < 6 mois après le prélèvement des tissus. Il y avait 42 patients 3D-PREDICT qui avaient un GBM IDH de type sauvage ND et qui ont reçu un SOC. L'analyse de la SSP de ces patients a montré que les tests 3D ex vivo pouvaient prédire de manière prospective les répondeurs cliniques TMZ par rapport aux non-répondeurs (Kaplan-Meier, p = 0,039 ; HR 0,516, IC à 95 % 0,234, 1,137). Les répondeurs TMZ prédits par le test avaient un avantage relatif de SSP de 3,7 mois. Sur les 42 patients, 38 avaient un statut de méthylation MGMT connu , 23 patients (60 %) étant non méthylés. Les répondeurs prédits par le test (9) comprenaient des patients non méthylés ; les non-répondeurs prédits par le test (33) comprenaient des patients méthylés. Les données suggèrentles tests ex vivo de tissus tumoraux spécifiques au patient peuvent identifier a priori les patients ND HGG qui répondent au TMZ, quel que soit le MGMTstatut de méthylation. Au-delà de la prédiction de la réponse au TMZ, le test évalue la réponse des tissus à 11 thérapies HGG connues supplémentaires et peut donc fournir un outil pour informer les traitements alternatifs potentiels au TMZ pour les patients atteints de ND. Ont également été évalués 14 patients HGG récurrents 3D-PREDICT qui ont reçu une thérapie de sauvetage dirigée par le test ; La SSP moyenne après le prélèvement de tissus après résection était de 9,0 mois (intervalle de 2,3 à 24,7 mois) pour 9 patients lors de la première récidive et de 5,7 mois (intervalle de 1,8 à 11,4 mois) pour 5 patients avec 2 à 6 récidives. Ces exemples démontrent l'utilisation initiale des tests informant la sélection de la thérapie de sauvetage, corrélée avec les améliorations de la SSP dans le HGG récurrent.
Conclusion :Cette plate-forme de culture cellulaire ex vivo 3D fonctionnelle a fourni un avantage de survie dans les cohortes ND et récurrentes analysées. Informations sur l'essai clinique : NCT03561207.

Abstract 2032

Étude de l'impact de la disponibilité des données NGS sur la prise de décision clinique dans le cancer du cerveau.

Auteurs : Adam Eckbourg, Présentateur, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Northwestern Memorial Hospital, Chicago, IL

Arrière plan:
Le séquençage de nouvelle génération (NGS) d'échantillons de cancer est un outil de diagnostic précieux qui peut fournir des informations détaillées sur des altérations génétiques somatiques spécifiques au sein d'une tumeur avec un potentiel de traitement ciblé. Malgré la disponibilité croissante du NGS, les données préliminaires de John et al. de l'ASCO 2021 ont suggéré que la prise de décision clinique n'est pas fréquemment influencée par les résultats du NGS dans le cadre du glioblastome. Nous rapportons ici l'impact des données NGS sur d'autres types de tumeurs primaires, notamment l'astrocytome, l'oligodendrogliome et divers sous-types rares.
Méthodes :
Un examen rétrospectif des dossiers a été effectué pour évaluer la proportion de patients atteints d'un cancer du cerveau recevant un traitement ciblé au lieu d'une thérapeutique standard après le séquençage NGS. Des informations médicales pertinentes ont été obtenues auprès d'Epic et de l'Electronic Data Warehouse. Les traitements ciblés ont été définis comme ceux recommandés par le rapport Tempus pour les mutations potentiellement actionnables identifiées par le NGS. Les patients ont été stratifiés dans l'une des trois catégories : astrocytome, oligodendrogliome ou autres sous-types rares (y compris méningiome, épendymome, gangliome, xanthoastrocytome pléomorphe, tumeurs rhabdoïdes tératoïdes atypiques, tumeurs glioneuronales et lymphomes du SNC).
Résultats:
Sur 44 patients atteints d'Astrocytome présentant des mutations potentiellement exploitables, quatre (9,1 %) ont été traités avec une thérapie ciblée sous la forme d'Enasidenib, ONC201, Nivolumab et Depatuxizumab, tandis que 40 ont reçu un traitement agnostique au NGS. Chez 37 patients atteints d'Oligodendrogliome, trois (8,1 %) ont été traités avec du Vorasidenib ciblé ou de l'Ivosidenib, tandis que 34 ont commencé des thérapies agnostiques au NGS. Enfin, quatre (10,0 %) des 40 patients atteints d'autres types de tumeurs primitives rares ont reçu soit de l'ibrutinib, du dabrafenib+trametinib, du vigabatrin ou du vemurafenib comme traitement ciblé. L'Avastin et/ou la chimiothérapie standard au Témozolomide étaient les thérapies agnostiques NGS les plus courantes employées par les cliniciens dans les trois sous-classes.
Conclusion :
Bien qu'un nombre substantiel de mutations potentiellement exploitables aient été détectées par NGS, la présence de ces données associées aux recommandations ciblées de Tempus a rarement eu un impact sur la prise de décision des cliniciens, allant de 8,1 à 10,0 % du temps. Malgré la disponibilité des ressources pour prescrire un traitement ciblé, les prestataires ont systématiquement choisi à la place des thérapies agnostiques NGS. L'utilisation d'un traitement ciblé peut devenir plus fréquente au fil du temps, à mesure que de nouveaux agents arrivent sur le marché et que leur efficacité est davantage élucidée.

Abstract 2033

Un essai clinique de phase I sur l'administration intracrânienne de cellules dendritiques myéloïdes autologues (myDC) en association avec l'ipilimumab et le nivolumab chez des patients atteints de glioblastome récurrent (rGB).

Auteurs : Julia Katharina Schwarze, présentatrice, Julia Katharina Schwarze, Wietse Geens, Jens Tijtgat, Gil Awada, Laura Seynaeve, Anne-Marie Vanbinst, Hendrik Everaert, Alex Michotte, Michaël Bruneau, Ivan Van Riet, Sandra Tuyaerts, Johnny Duerinck, Bart Neyns, Département d'oncologie médicale, Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Département de neurochirurgie, Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Département de neurologie , Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Département de radiologie, Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Département de médecine nucléaire, Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Département d'anatomopathologie, Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique, Laboratoire de cellules souches,Vrije Universiteit Brussel (VUB)/ Universitair Ziekenhuis Brussel (UZ Brussel), Bruxelles, Belgique

Arrière plan:
L'administration intracérébrale d'ipilimumab (IPI) et de nivolumab (NIVO) après la résection de rGB s'est avérée sûre et a entraîné une survie encourageante (Duerinck, Schwarze et al. JITC 2021 ; Neyns et al. ESMO 2021). CD1c(BDCA-1) + et CD141(BDCA-3) + myDC jouent un rôle central dans l'initiation d'une réponse immunitaire antitumorale adaptative en réattribuant une licence aux lymphocytes T cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral.
Méthodes :
Les patients éligibles (pts) (diagnostiqués avec rGB suite à un traitement par radiothérapie et témozolomide ; n'ayant pas besoin de stéroïdes) ont subi une leucaphérèse suivie d'un isolement par billes immunomagnétiques et d'une cryoconservation de CD1c (BDCA-1) + / CD141 (BDCA-3) + myDC. Au moment de la chirurgie, un nombre croissant de myDC (1, 10 et 20x10 6 myDC) ont été injectés dans le tissu cérébral tapissant la cavité de résection après une résection sûre maximale du rGB (ICer) ou injectés par voie intratumorale (ITum) après biopsie stéréotaxique (STx). IPI (5 mg) plus NIVO (10 mg) ont été co-injectés avec myDC. NIVO a été administré par voie intracavitaire (ICav, 10 mg) à l'aide d'un port Ommaya et par voie intraveineuse (IV, 10 mg) Q2w (max 12x).
Résultats:
Quatorze pts (9 hommes ; médiane 48 ans [intervalle 20-78]) ont été recrutés (résection n = 11 ; STx n = 2) et ont subi avec succès une leucaphérèse et l'isolement de myDC ; l'administration peropératoire de myDC a été précédée d'une résection chez 10 pts (1 pt n'a pas subi d'intervention chirurgicale en raison d'une détérioration clinique/œdème cérébral) et d'une STx chez 2 pts. Respectivement 6 (y compris les deux patients ayant subi une STx), 3 et 4 patients ont été traités aux 3 niveaux de dose. Tous les pts ont reçu les administrations ITum/ICer/IV d'IPI et de NIVO comme prévu. Le nombre médian d'administrations postopératoires d'ICav/IV NIVO était de 7 (gamme 2-11). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents étaient les céphalées (n = 11), la fatigue (n = 9), la dysphasie transitoire (n = 6) et les nausées (n = 5). La colonisation bactérienne de l'Ommaya s'est produite dans 3 pts nécessitant un retrait. Les EI liés au système immunitaire étaient peu fréquents et légers. Aucun EI G5 ne s'est produit. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée avec l'augmentation du nombre de myDC. Après un suivi médian de 54 semaines, 3 pts restent sans progression (après 42+, 51+, 54+ semaines de FU), 6 pts (46 %) sont décédés ; la SSP médiane est de 13 semaines (IC à 95 % 0-26), la SG médiane n'a pas été atteinte ; Les taux de SSP et de SG à 6 mois sont respectivement de 30 % et 84 %, les taux de SSP et de SG à 12 mois sont respectivement de 23 % et 51 %. La SG se compare favorablement à une cohorte historique de patients belges atteints de rGB (n = 469 ; Log-Rank p = 0,018). Le profilage de l'expression génique des tissus réséqués, l'analyse des numérations cellulaires, des cytokines, des concentrations de NIVO/IPI dans des échantillons de liquide céphalo-rachidien en cours de traitement sont en cours. la SG médiane n'a pas été atteinte ; Les taux de SSP et de SG à 6 mois sont respectivement de 30 % et 84 %, les taux de SSP et de SG à 12 mois sont respectivement de 23 % et 51 %. La SG se compare favorablement à une cohorte historique de patients belges atteints de rGB (n = 469 ; Log-Rank p = 0,018). Le profilage de l'expression génique des tissus réséqués, l'analyse des numérations cellulaires, des cytokines, des concentrations de NIVO/IPI dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien en cours de traitement sont en cours. la SG médiane n'a pas été atteinte ; Les taux de SSP et de SG à 6 mois sont respectivement de 30 % et 84 %, les taux de SSP et de SG à 12 mois sont respectivement de 23 % et 51 %. La SG se compare favorablement à une cohorte historique de patients belges atteints de rGB (n = 469 ; Log-Rank p = 0,018). Le profilage de l'expression génique des tissus réséqués, l'analyse des numérations cellulaires, des cytokines, des concentrations de NIVO/IPI dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien en cours de traitement sont en cours.
Conclusion :L'administration intracrânienne de myDC autologue plus IPI et NIVO en combinaison avec IV NIVO s'est avérée faisable, suffisamment sûre et associée à une survie encourageante justifiant une enquête plus approfondie chez les patients avec rGB résécable. Informations sur l'essai clinique : NCT03233152.

Abstract 2034

EO2401, un nouveau vaccin thérapeutique dérivé du microbiome pour les patients atteints de glioblastome récurrent : étude ROSALIE.

Auteurs : Mèche de Wolfgang, Présentateur, Wolfgang Wick, Ahmed Idbaih, Ghazaleh Tabatabai, María Vieito, Agostina Stradella, François Ghiringhelli, Michael C. Burger, Iris Mildenberger, Ulrich Herrlinger, Mirjam Renovanz, Mehdi Touat, Patrick Y. Wen, Antje Wick, Christophe Bonny, Jan Fagerberg, Cécile Gouttefangeas, Ana Maia, David A. Reardon, Universitätsklinikum Heidelberg and German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany, Sorbonne Université, AP-HP, ICM, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière, Paris, France, Universitätsklinikum, Tübingen, Germany, Vall d'Hebron University Hospital and Institute of Oncology (VHIO ), Barcelone, Espagne, Institut Catala d'Oncologia Hospital Duran i Reynals, Barcelone, Espagne, Centre Georges-François Leclerc, Dijon, France, Universitätsklinikum Frankfurt Goethe-Universität, Francfort, Allemagne, Medizinische Fakultät, Mannheim, Allemagne, Universitätsklinikum, Bonn , Allemagne, Hôpital Universitaire La Pitié-Salpêtrière, Paris, France, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Universitätsklinikum, Heidelberg, Allemagne, Enterome, Paris, France, Département d'Immunologie, Eberhard-Karls-University, Tübingen, Allemagne,Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA

Arrière plan:
EO2401 (EO) a été conçu pour activer les lymphocytes T mémoire commensaux existants réagissant de manière croisée avec les antigènes associés aux tumeurs (TAA). L'OE comprend des peptides dérivés de microbes et produits synthétiquement correspondant aux épitopes restreints HLA-A2 avec mimétisme moléculaire à trois TAA régulés positivement dans le glioblastome (GB), IL13Rα2, BIRC5 et FOXM1, avec le peptide auxiliaire CD4 UCP2 et l'adjuvant Montanide. En préclinique, l'OE génère de fortes réponses immunitaires et des cellules CD8 à réaction croisée reconnaissant les TAA.
Méthodes :
Cet essai Ph 1/2 en cours (NCT04116658) étudie l'EO (SC toutes les 2 semaines X 4 puis toutes les 4 semaines), l'EO avec le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines ; EN) et l'EN avec le bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines ; ENB ) parmi quatre cohortes (Cs) de pts avec GB à la première progression après radiothérapie/témozolomide. Après le Ph 1 de l'EO suivi de l'EN (C1), C2 a étudié l'EN sans (C2a) ou avec (C2b) chirurgie tandis que C3 a étudié l'ENB (population comme C2a).
Résultats:
Parmi 40 patients traités (C1 n = 3, C2a n = 23, C2b n = 3, C3 n = 11), l'âge médian était de 60 ans, 53 % d'hommes, 40 % avaient un KPS de 90 à 100 % et 35 % avaient de l'O6-méthylguanine Tumeurs hyperméthylées du promoteur de l'ADN-méthyltransférase. Tous les patients évaluables ont démontré de fortes réponses ELISPOT des lymphocytes T CD8 contre les 3 peptides vaccinaux, avec une coloration tétramère de CD8 spécifique détectée chez 24/25 patients étudiés après stimulation in vitro et chez 19/20 patients directement ex vivo. La réactivité croisée contre les AAT ciblés a été confirmée chez 20/21 pts. La majorité des réponses ont été détectées à la semaine 4 après la 1ère dose et dès 2 semaines pour certains patients. L'OE, l'EN et l'ENB ont été bien tolérés (exposition maximale EN 68 semaines, ENB 30 semaines) avec une toxicité associée à l'OE limitée aux réactions locales au site d'administration (48 % ; grade 1-2). La fréquence et la gravité des EI associés au nivolumab ou au bevacizumab étaient cohérentes avec l'expérience historique des monocomposés. Avec un suivi médian de 9,3 mois (intervalle : 2,8-15,6), la survie sans progression (SSP) médiane, la survie à 6 mois (OS-6) et à 12 mois pour l'EN (C1+C2a+C2b) étaient de 1,8 mois (3 en cours à 5,9, 7,1 et 14,7 mois), 85 % et 50,1 % (19/29 en vie), respectivement. Avec un suivi médian de 3,7 mois (intervalle : 2,2-7,2), les patients sous ENB (C3) ont une SSP et une OS-6 médianes de 5,5 mois (7 en cours) et de 80 % (10/11 en vie), respectivement. Le TRO pour EN et ENB était de 10 % et 36 %, respectivement (5 sur 7 en cours). Dans C2a, 12/23 pts ont arrêté le traitement en raison de symptômes neurologiques et de la MP lors de la première IRM (médiane de 5 semaines, intervalle de 2 à 8). En C3 (ENB), seuls 1/11 pts se sont arrêtés prématurément pour cause de PD. 3 mois (intervalle, 2,8-15,6), la médiane de survie sans progression (PFS), la survie à 6 mois (OS-6) et à 12 mois pour EN (C1+C2a+C2b) étaient de 1,8 mois (3 en cours à 5,9, 7,1 et 14,7 mois), 85 % et 50,1 % (19/29 en vie), respectivement. Avec un suivi médian de 3,7 mois (intervalle : 2,2-7,2), les patients sous ENB (C3) ont une SSP et une OS-6 médianes de 5,5 mois (7 en cours) et de 80 % (10/11 en vie), respectivement. Le TRO pour EN et ENB était de 10 % et 36 %, respectivement (5 sur 7 en cours). Dans C2a, 12/23 pts ont arrêté le traitement en raison de symptômes neurologiques et de la MP lors de la première IRM (médiane de 5 semaines, intervalle de 2 à 8). En C3 (ENB), seuls 1/11 pts se sont arrêtés prématurément pour cause de PD. 3 mois (intervalle, 2,8-15,6), la médiane de survie sans progression (PFS), la survie à 6 mois (OS-6) et à 12 mois pour EN (C1+C2a+C2b) étaient de 1,8 mois (3 en cours à 5,9, 7,1 et 14,7 mois), 85 % et 50,1 % (19/29 en vie), respectivement. Avec un suivi médian de 3,7 mois (intervalle : 2,2-7,2), les patients sous ENB (C3) ont une SSP et une OS-6 médianes de 5,5 mois (7 en cours) et de 80 % (10/11 en vie), respectivement. Le TRO pour EN et ENB était de 10 % et 36 %, respectivement (5 sur 7 en cours). Dans C2a, 12/23 pts ont arrêté le traitement en raison de symptômes neurologiques et de la MP lors de la première IRM (médiane de 5 semaines, intervalle de 2 à 8). En C3 (ENB), seuls 1/11 pts se sont arrêtés prématurément pour cause de PD. Avec un suivi médian de 3,7 mois (intervalle : 2,2-7,2), les patients sous ENB (C3) ont une SSP et une OS-6 médianes de 5,5 mois (7 en cours) et de 80 % (10/11 en vie), respectivement. Le TRO pour EN et ENB était de 10 % et 36 %, respectivement (5 sur 7 en cours). Dans C2a, 12/23 pts ont arrêté le traitement en raison de symptômes neurologiques et de la MP lors de la première IRM (médiane de 5 semaines, intervalle de 2 à 8). En C3 (ENB), seuls 1/11 pts se sont arrêtés prématurément pour cause de PD. Avec un suivi médian de 3,7 mois (intervalle : 2,2-7,2), les patients sous ENB (C3) ont une SSP et une OS-6 médianes de 5,5 mois (7 en cours) et de 80 % (10/11 en vie), respectivement. Le TRO pour EN et ENB était de 10 % et 36 %, respectivement (5 sur 7 en cours). Dans C2a, 12/23 pts ont arrêté le traitement en raison de symptômes neurologiques et de la MP lors de la première IRM (médiane de 5 semaines, intervalle de 2 à 8). En C3 (ENB), seuls 1/11 pts se sont arrêtés prématurément pour cause de PD.
Conclusion :
EO2401 a généré de fortes réponses immunitaires systémiques et a été bien toléré en association avec nivolumab +/- bevacizumab. L'ajout du bevacizumab à l'EN a amélioré la SSP tandis que la survie dans les cohortes de traitement est en attente d'un suivi continu. Afin de prolonger l'exposition aux EN qui est probablement requise pour l'activité thérapeutique dans le GB récurrent, l'essai a été élargi avec des patients supplémentaires pour évaluer le bevacizumab à faible dose (5 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à x 6) pour les symptômes neurologiques progressifs précoces. Informations sur l'essai clinique : NCT04116658.

Abstract 2035

Essai multicentrique de phase 2 de l'olaparib, inhibiteur de la PARP (PARPi), dans le gliome de contraste IDH1 et IDH2-mutant récurrent.

Auteurs : Kristina Fanucci, Présentatrice, Mary Josephine Paula Pilat, Ritu Shah, Scott Anthony Boerner, Jing Li, Diane E. Durecki, Jan Drappatz, Frances A. Collichio, Vinay K. Puduvalli, Frank S. Lieberman, Javier Gonzalez, Pierre Giglio, Xun Bao, S.Percy Ivy, Ranjit Bindra, Antonio Marcilio Padula Omuro, Patricia LoRusso, Yale Cancer Center, New Haven, CT, Wayne State University, Detroit, MI, NIH, Betheseda, MD, Yale University, Canton, MI, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA , Département de médecine, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Chapel Hill, Caroline du Nord, Centre médical Wexner de l'Ohio State University, Division de neuro-oncologie, Columbus, OH, Centre médical de l'Université de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, État de l'Ohio University Wexner Medical Center, Columbus, OH, Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI, National Cancer Institute, Rockville, MD, Yale University, New Haven, CT, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Arrière plan:
Les mutations de l'isocitrate déshydrogénase ( IDH ) 1 et IDH2 ( IDH1/2 mt) sont les mutations les plus courantes dans les gliomes, survenant dans plus de 70 % des gliomes de bas grade et 20 % des gliomes de haut grade. Les mts IDH1/2 sont associés à un meilleur pronostic, bien que les tumeurs réapparaissent généralement et progressent vers un grade supérieur malgré les premières lignes de traitement. Des études précliniques récentes ont suggéré que l' IDH mt et l'accumulation de 2-HG confèrent un phénotype «BRCAness», une vulnérabilité qui peut être ciblée par PARPi. Pour tester cette hypothèse, nous avons mené une étude multicentrique sur la monothérapie à l'olaparib chez des patients (pts) atteints de gliomes IDH1/2 mt qui avaient progressé malgré le traitement standard.
Méthodes :
Les patients éligibles avaient un gliome IDH1/2 mt confirmé par contraste et confirmé par biopsie qui a progressé malgré le traitement standard. Les patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs PARPi ou IDH mt ont été exclus. Le critère principal était le taux de réponse global (ORR). Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et la durée de la réponse (DR). Olaparib 300 mg par voie orale deux fois par jour a été administré. Une conception d'étage Simon 2 standard a été utilisée. L'étape 1 comprenait 15 pts. Si 2/15 pts ont répondu, l'étape 2 augmenterait de 30 pts. Les réponses ont été évaluées avec les critères RANO et examinées de manière centralisée.
Résultats:
15 pts évaluables ont été inscrits. L'histologie la plus récente selon la classification de l'OMS de 2021 était de 12 astrocytomes (4 grade 2, 3 grade 3, 5 grade 4) et 3 oligodendrogliomes (2 grade 2, 1 grade 3). Un total de tumeurs de 13 patients avaient des mutations IDH1 R132H ; 2 pts avaient IDH2mt (R172G, R172K). Tous les patients avaient > 1 et 10 patients avaient > 2 lignes antérieures de traitement systémique (médiane 2, intervalle 1-4). La plupart des toxicités étaient de grade 1 ou 2. Les nausées (67 %) et la fatigue (47 %) étaient les plus fréquentes. Une lymphopénie de grade 3, une thrombocytopénie et une hypertension artérielle ont été observées chez 1 patient chacune. La meilleure réponse était une maladie stable (SD) chez 9 pts et 6 pts avaient une progression de la maladie (PD). La SSP médiane était de 3,6 mois, le taux de SSP à 6 mois de 26,7 %, la SG médiane de 13,2 mois. Pour les patients avec SD, la SSP médiane était de 5,5 mois ; 4 pts avaient SD pendant > 6 mois. 2/6 pts avec PD avaient confirmé le grade 4 de l'OMS par histologie ; 4 avaient une délétion CDKN2A . La suppression de CDKN2A était inconnue pour 2 pts.
Conclusion :
L'olaparib a été bien toléré dans cette population de pt. L'étude n'a pas atteint le seuil pré-spécifié basé sur la réponse pour passer à l'étape 2, mais un SD prolongé a été observé chez les patients avec des histologies de grades 2 et 3, suggérant que la monothérapie à l'olaparib pourrait être bénéfique cliniquement chez certains patients. Tumeurs de grade 4 selon la classification OMS 2021 définie par histologie ou CDKN2Ala mutation a tiré un bénéfice minime ou nul de ce médicament, soulignant l'utilité de cette nouvelle classification pour la stratification future des patients et la conception des essais et suggérant qu'une enquête sur ce traitement plus tôt dans l'évolution de la maladie pourrait être intéressante. D'autres études sont nécessaires pour identifier d'autres marqueurs prédictifs moléculaires ou cliniques du bénéfice de PARPi ainsi que de nouvelles combinaisons de médicaments pour une efficacité améliorée dans cette population. Informations sur l'essai clinique : NCT03212274.

Abstract 2036

Un essai de phase II, multicentrique et à un seul bras sur l'éribuline chez des patients atteints de glioblastome récurrent résistant au bevacizumab.

Auteurs : Masamichi Takahashi, Présentatrice, Satoshi Kawashima, Yohei Otake, Natsuko Satomi-Tsushita, Aya Kuchiba, Ryo Sadachi, Keiko Ohata, Hitoshi Ozawa, Kan Yonemori, Motoo Nagane, Yoshiki Arakawa, Akitake Mukasa, Shota Tanaka, Ryo Nishikawa, Yoshihiro Muragaki, Kenkichi Masutomi, Koichi Ichimura, Kenichi Nakamura, Yoshitaka Narita , Département de neurochirurgie et de neuro-oncologie, Hôpital du Centre national du cancer, Tokyo, Japon, Bureau de soutien à la recherche clinique, Hôpital du Centre national du cancer, Tokyo, Japon, Hôpital du Centre national du cancer, Tokyo, Japon, Département de neurochirurgie, Faculté de médecine de l'Université de Kyorin, Tokyo, Japon, Département de neurochirurgie, École supérieure de médecine de l'Université de Kyoto, Kyoto, Japon, Département de neurochirurgie, Université de Kumamoto, Kumamoto, Japon, Département de neurochirurgie, Université de Tokyo, Tokyo, Japon, Département de neuro-oncologie/neurochirurgie , Saitama Medical University International Medical Center, Saitama, Japon, Tokyo Women's Medical University Hospital, Shinjyuku-ku, Tokyo, Japon, Division of Cancer Stem Cell, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japon, Division of Brain Tumor Translational Research,Institut de recherche du Centre national du cancer, Tokyo, Japon

Arrière plan:
Le glioblastome (GBM) est l'un des cancers au plus mauvais pronostic et il n'existe aucun traitement efficace après échec du bevacizumab. L'éribuline est un inhibiteur des microtubules utilisé pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein métastatique et d'un liposarcome. Nous avons précédemment rapporté que l'éribuline inhibe fortement l'activité de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRP) de la protéine TERT dans les cellules cancéreuses et a un fort effet antitumoral contre les cellules GBM avec mutation du promoteur TERT. Dans cette étude, nous visons à étudier l'efficacité et l'innocuité de l'éribuline chez les patients atteints de GBM récurrent résistant au bevacizumab.
Méthodes :
Il s'agit d'un essai de phase II ouvert, multicentrique et à un seul bras. Les patients éligibles âgés de 20 à 75 ans atteints d'un GBM récurrent résistant au bevacizumab ont été recrutés de 2018 à 2020. Les patients ont reçu de l'éribuline 1,4 mg/m 2 les jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité intolérable soit observée. Le critère d'évaluation principal était le taux de survie globale à un an (1 ansOS %). Les 35 patients sont nécessaires pour atteindre une puissance de 80 % à un alpha unilatéral de 10 %, sous le seuil 1yOS% de 10 % et le 1yOS% attendu de 25 %.
Résultats :
Trente-sept patients âgés de 26 à 73 ans (médiane : 54) ans ont été traités. Vingt-six des 37 (70,3 %) patients ont été diagnostiqués comme GBM IDH de type sauvage, 4 (10,8 %) étaient atteints de GBM mutant IDH et 7 (18,9 %) étaient GBM, NOS. Trente-quatre (91,9 %) patients avaient un indice de performance de Karnofsky de 70 ou 80 à l'inscription. Trente et un (83,8 %) patients ont reçu des traitements complémentaires, dont 28 (75,7 %) bevacizumab, 11 (29,7 %) réirradiation et 3 (8,1 %) résection après échec de l'éribuline. Parmi 37 sujets, 32 échantillons chirurgicaux ont été analysés pour la mutation du promoteur TERT et 15 pour l'activité RdRP. 1yOS % était de 29,7 % [IC à 80 % : 20,5 à 39,5 (p < 0,0001), IC à 95 % : 16,1 à 44,6]. La SG médiane était de 9,0 mois [IC à 95 % : 6,2 à 11,0] et la survie médiane sans progression était de 1,5 mois [IC à 95 % : 1,4 à 1,7]. Ni les statuts TERT ni RdRP n'étaient associés à une SG prolongée. Parmi toutes les lésions cibles évaluées, deux lésions ont diminué de plus de 50 % de taille et les patients ont survécu plus d'un an, cependant aucune RP évidente n'a été confirmée lors de l'évaluation finale. Le taux de contrôle de la maladie était de 25,7 % [IC à 95 % : 12,5 à 43,3]. Les EI courants de grade ≥ 2 étaient la neutropénie (70,3 %), la leucopénie (56,8 %), la lymphopénie (27,0 %), l'élévation du γ-GTP (13,5 %), l'élévation de l'ALT (10,8 %), l'élévation de l'AST (8,1 %), alopécie (8,1%). Des EI de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 59,5 % des sujets. Il n'y a pas eu d'EI entraînant la mort. élévation du γ-GTP (13,5 %), élévation de l'ALT (10,8 %), élévation de l'AST (8,1 %), alopécie (8,1 %). Des EI de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 59,5 % des sujets. Il n'y a pas eu d'EI entraînant la mort. élévation du γ-GTP (13,5 %), élévation de l'ALT (10,8 %), élévation de l'AST (8,1 %), alopécie (8,1 %). Des EI de grade 3 ou 4 liés au traitement sont survenus chez 59,5 % des sujets. Il n'y a pas eu d'EI entraînant la mort.
Conclusion :
L'éribuline a été appliquée en toute sécurité chez les patients atteints de GBM récurrent. Cette étude de phase II a atteint son critère d'évaluation principal de 1 yOS %, bien qu'aucune réponse évidente n'ait été observée. Une enquête plus approfondie pour révéler les biomarqueurs liés à une survie plus longue est en cours. Informations sur l'essai clinique : UMIN000030359.

Abstract 2037

Données finales de l'essai à un seul bras de phase 2a de SurVaxM pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs : Michael J Ciesielski, Présentateur, Manmeet Singh Ahluwalia, David A. Reardon, Ajay P. Abad, William T. Curry, Eric T. Wong, David M. Peereboom, Sheila A. Figel, Alan Hutson, Adrienne Groman, Henry G. Withers, Chanson Liu, Ahmed Belal, Jing-Xin Qiu, Kathleen Mogensen, Cathy Schilero, Danielle M. Casucci, Laszlo Mechtler, Robert Alan Fenstermaker; Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, Rose Ella Burkhardt Brain Tumor and Neuro-Oncology Center, Neurological Institute, Taussig Cancer Institute and Cleveland Clinic, Cleveland, OH, Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA, Massachusetts Hôpital général, Boston, MA, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, Roswell Park Comprehesive Cancer Center, Buffalo, NY, MimiVax, Buffalo, NY, Dent Neurologic Institute, Buffalo, NY

Arrière plan:
Les glioblastomes nouvellement diagnostiqués (nGBM) traités régulièrement par chirurgie, radiothérapie et témozolomide (TMZ) entraînent toujours une progression précoce et une létalité quasi universelle dans les 5 ans. La « survivine » associée à la tumeur est exprimée dans > 95 % des nGBM et peut être ciblée par l'immunothérapie SurVaxM. Les résultats de l'essai multicentrique de phase 2a récemment achevé de SurVaxM dans le nGBM sont présentés.
Méthodes :
Des patients nGBM (pts) ont été recrutés dans 5 sites d'essai. Les critères d'éligibilité comprenaient : âge ≥ 18, indice de performance de Karnofsky ≥ 70, confirmation IHC de l'expression de la survivine, expression des allèles HLA-A*02, A*03, A*11 ou A*24 MHC-I et amélioration résiduelle du contraste ≤1 cm3 _par IRM dans les 72h post-résection. Les patients ont reçu une chimioradiothérapie TMZ standard suivie de l'initiation de 4 doses d'amorçage de SurVaxM (500 mcg en émulsion avec Montanide ISA 51, toutes les 2 semaines) avec 100 mcg de sargramostim. Des doses d'entretien de SurVaxM-Montanide plus sargramostim ont ensuite été administrées toutes les 12 semaines. L'adjuvant TMZ a été administré pendant au moins 6 cycles, après au moins la première dose de SurVaxM et en commençant au plus tôt 28 jours après la fin de la chimioradiothérapie. Les patients ont été surveillés par IRM toutes les 8 semaines et la progression a été évaluée à l'aide des critères RANO modifiés. Le critère d'évaluation principal était une survie sans progression (SSP) de 70 % à 6 mois. Les analyses primaires de la PFS médiane (mPFS) et de la survie globale médiane (OS) ont été mesurées à partir de la première immunisation. L'innocuité, la tolérabilité et la réponse immunitaire ont également été déterminées.
Résultats:
63 patients atteints de nGBM ont été recrutés, composés de 38 hommes et 25 femmes avec un âge médian de 60 ans. La cohorte correspondait aux 4 sous-types moléculaires primaires de GBM couramment observés (classique, mésenchymateux, neural et proneural). SurVaxM a été bien toléré, sans événements indésirables graves. Une forte corrélation positive, tenant compte de la censure, a été observée entre la SSP et la SG de tous les pts (r = 0,79 ; IC à 95 % (0,66 ; 0,87)). SurVaxM était immunogène et a produit des titres de lymphocytes T CD8+ et d'anticorps (IgG) spécifiques à la survivine chez les patients MGMT méthylés et non méthylés et les deux groupes ont montré un bénéfice clinique.Conclusion :SurVaxM semblait sûr et bien toléré chez les patients atteints de nGBM. SurVaxM a été efficace pour stimuler les réponses immunitaires spécifiques à la survivine et le critère d'évaluation principal a été atteint. SurVaxM représente une thérapie prometteuse pour le nGBM, y compris pour les patients avec des gènes MGMT non méthylés. Pour les patients traités avec SurVaxM, la PFS peut être un substitut acceptable pour la SG. Informations sur l'essai clinique : NCT02455557.

Abstract 2038

Analyse multiparamétrique dans les vésicules extracellulaires plasmatiques GBM (Evs) et profil d'expression des marqueurs de surface.

Auteurs : Abudumijiti (Zack) Présentateur, Aibaidula, Cori E. Fain, Luz Cumba Garcia, Miyeon Jung, Aaron J. Johnson, Ian F. Parney, Département de pharmacologie moléculaire et de thérapeutique expérimentale, Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, MN, Département d'immunologie, Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, Mayo Clinic, Rochester, MN, Department of Neurologic Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota

Arrière plan:
Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente avec un mauvais pronostic clinique. La prise en charge du GBM est entravée par l'absence d'un test précis pouvant être utilisé pour le diagnostic différentiel de la progression tumorale à partir de la pseudo-progression inflammatoire. Les vésicules extracellulaires plasmatiques (VE) se sont révélées être une source prometteuse pour l'identification de biomarqueurs. Dans ce projet, nous avons cherché à identifier des marqueurs plasmatiques GBM EV qui pourraient servir de base à une biopsie liquide.
Méthodes :
La préparation des échantillons, les contrôles du test et l'étalonnage de l'instrument ont été effectués conformément aux directives MIFlowCyt-EV. Les échantillons de plasma ont été soumis à des centrifugations en 2 étapes pour éliminer les débris cellulaires et les plaquettes. 10 ul d'échantillon de plasma ont été dilués avec 90 ul de PBS filtré, puis colorés pour les marqueurs de surface EV, y compris CD9, CD31, CD45, CD41a et CD11b, ainsi que la phalloïdine d'actine. Les échantillons de plasma colorés ont été purifiés à l'aide d'une colonne IZON qEV1/70 nm, puis les fractions EV ont été analysées à l'aide d'un cytomètre en flux Cytek Aurora à spectre complet. L'analyse de clustering a été effectuée sur les événements EV (CD9 + / actine phalloïdine -) à l'aide des extensions t-SNE et FlowSOM des plugins FlowJo.
Résultats:
Par rapport aux donneurs normaux, les VE plasmatiques GBM étaient de plus grande taille (valeur SSC plus élevée) et exprimaient des niveaux plus élevés de CD9, CD31, CD45 et CD11b, tandis que les VE plasmatiques ND avaient une expression CD41a plus élevée. L'analyse t-SNE et FlowSOM a démontré que les véhicules électriques plasma GBM avaient un profil d'expression de marqueur de surface unique par rapport aux véhicules électriques ND. Il a également montré 10 sous-populations d'EV qui différaient en taille ainsi que divers niveaux d'expression de marqueurs de surface. Quatre de ces sous-populations ont été enrichies en véhicules électriques GBM, tandis que trois d'entre elles ont été enrichies en véhicules électriques ND.
Conclusion :
Cette analyse multiparamétrique a révélé que les véhicules électriques à plasma GBM avaient un profil d'expression de marqueur de surface unique par rapport aux véhicules électriques à plasma ND. Une analyse plus poussée de la séparation et du profilage moléculaire basée sur chaque sous-population pourrait révéler des biomarqueurs EV qui sont uniques à chaque population d'échantillon.

Abstract 2039

La thérapie génique adénovirale délivrée par convection reprogramme le microenvironnement immunosuppresseur du glioblastome.

Auteurs : Jacob S Young, Présentateur, Nam Woo Cho, Ti Casey-Clyde, Raquel Santos, Kyounghee Seo, Joanna J. Phillips, Mitchel S. Berger, Tomoko Ozawa, David R. Raleigh, Département de neurochirurgie et division de neuro-oncologie, Université de San Francisco, San Francisco, CA, Université de Californie-San Francisco, San Francisco, CA, UC San Francisco, San Francisco, CA, Université de Californie à San Francisco, San Francisco, Californie

Arrière plan:
L'inhibition du point de contrôle immunitaire n'a pas amélioré les résultats pour les patients atteints de glioblastome, et les approches unicellulaires révèlent que le microenvironnement du glioblastome est largement composé de cellules immunosuppressives. Nous avons émis l'hypothèse que la délivrance améliorée par convection intratumorale (CED) de la thérapie génique adénovirale pourrait recruter et activer des cellules immunitaires antitumorales dans le microenvironnement du glioblastome.
Méthodes :
Des cellules syngéniques GL261 (3 x 105 cellules/souris) ou des cellules de glioblastome SB28 (3 x 104 ) ont été implantées dans le lobe frontal de souris immunocompétentes C57BL/6J (18 souris/bras). Des mesures de bioluminescence intracrânienne (BLI) et de poids corporel (BW) ont été utilisées pour évaluer la croissance du glioblastome et la toxicité du traitement, respectivement. Après la greffe de tumeur, les glioblastomes ont été traités avec un rayonnement ionisant conforme imitant la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) chez des patients humains comme contrôle positif de l'inhibition tumorale (18Gy/1Fx). Vecteurs atténués du virus adéno-associé 9 (AAV9) codant pour la Gfp comme contrôle négatif, ou codant pour des cytokines expérimentales entraînant le recrutement et l'activation de cellules immunitaires anti-tumorales dans d'autres tumeurs intracrâniennes ( Ccl4 , Il1b ouApoa1 ) ont été délivrés à l'aide de CED (2x1011 vg/souris). Les glioblastomes ont été collectés pour des analyses histologiques, unicellulaires et moléculaires 5 jours après le traitement (6 souris/bras) et aux points finaux après surveillance de la survie (12 souris/bras). Le ciblage CED a été validé à l'aide de l'AAV9-GFP et de la microscopie confocale. Les réponses au traitement ont été évaluées à l'aide de H&E, IHC, de dosages de cytokines multiplexées et de cytométrie de masse unicellulaire (CyTOF) pour définir les types de cellules immunitaires dans le microenvironnement du glioblastome.
Résultats:
Les analyses histologiques ont révélé une infiltration de macrophages de glioblastome induite par AAV9-CCL4, AAV9-IL1B ou SRS et une infiltration de cellules T de glioblastome induite par AAV9-IL1B, AAV9-APOA1 ou SRS. Les traitements AAV9-APOA1 (18,5 jours contre 15 jours, p < 0,001) ou AAV9-IL1B (16,5 jours contre 15 jours, p = 0,001) ont prolongé la survie médiane des allogreffes SB28. L'analyse des cytokines du glioblastome a révélé une inhibition des cytokines pro-tumorales (IL6, LIF) après des traitements expérimentaux de CED. Les cytokines systémiques ont été peu modifiées par les traitements CED. CyTOF a montré une diminution de l'infiltration de macrophages immunosuppresseurs et une augmentation de l'infiltration de lymphocytes T CD8 + ou de microglie du microenvironnement du glioblastome après des traitements expérimentaux de CED. Il n'y avait aucune preuve de toxicité systémique ou centrale dans aucune des conditions de traitement.
Conclusion :
La thérapie génique adénovirale améliorée par convection reprogramme le microenvironnement immunitaire du glioblastome et améliore la survie dans un modèle de glioblastome syngénique immunologiquement "froid".

Abstract 2040

Exploitation des cellules progénitrices hématopoïétiques génétiquement modifiées pour rediriger le microenvironnement immunitaire tumoral contre le glioblastome (étude TEM-GBM).

Auteurs : Marica Eoli, Présentateur, Bernhard Gentner, Francesca Farina, Elena Anghileri, Sotiros Bisdas, Maria Grazia Bruzzone, Valeria Cuccarini, Quintino Giorgio D'Alessandris, Francesco Di Meco, Paolo Ferroli, Alberto Franzin, Filippo Gagliardi, Federico Legnani, Marco Saini, Alessandro Olivi, Roberto Pallini, Carlo Russo, Luigi Naldini, Gaetano Finocchiaro, Fabio Ciceri, Unité de neuro-oncologie-Istituto Neurologico Carlo Besta-Milano, Milan, Italie, Institut du téléthon San Raffaele pour la thérapie génique-IRCCS Institut scientifique San Raffaele, Milan, Italie, Unité d'hématologie et de greffe de moelle osseuse-IRCCS Institut scientifique San Raffaele, Milan, Italie , Department of Neuroradiology at the National Hospital for Neurology, London, London, United Kingdom, Neuroradiology Unit-Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy, Istituto di Neurochirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy, Neurosurgery Unit-Istituto Neurologico Carlo Besta-Milano, Milan, Italie, Unité de neurochirurgie - Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italie, Unité de neurochirurgie - Fondazione Poliambulanza, Brescia, Italie, Unité de neurochirurgie - Hôpital San Raffaele, Milan, Italie,Unité de neurochirurgie-Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italie, Unité de neurochirurgie-Policlinico Gemelli-Roma, Rome, Italie, Unité de neurochirurgie-Hôpital Policlinico Gemelli, Rome, Italie, Genenta Science, Milan, Italie, San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (SR-Tiget), Milan, Italie, Unité de neuro-oncologie - Hôpital San Raffaele, Milan, Italie, Unité d'hématologie et de greffe de moelle osseuse - Hôpital San Raffaele, Milan, Italie

Arrière plan:
Les immunothérapies représentent des outils puissants qui transforment le traitement de nombreux cancers. Cependant, le dysfonctionnement immunitaire dans le cancer est multifactoriel nécessitant de multiples points d'action, en particulier dans les tumeurs immunologiquement froides.
Méthodes :
Nous avons développé une plateforme à base de cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées et autologues conçue pour délivrer l'interféron-alpha (IFNa) spécifiquement dans le microenvironnement tumoral via des monocytes exprimant Tie-2 (Temferon), afin d'activer le système immunitaire de manière agnostique contre la tumeur et rétablir l'immunosurveillance.
Résultats:
Depuis janvier 2022, 3 doses croissantes de Temferon (de 0,5 à 2,0x10 6/kg) ont été testés sur 15 patients répartis dans 5 cohortes affectées par un glioblastome MGMT non méthylé (GBM) nouvellement diagnostiqué. La plage de suivi depuis la chirurgie est de 5 à 27 mois (3 à 24 mois après Temferon). Chez tous les patients, nous avons observé une prise de greffe rapide de progéniteurs génétiquement modifiés et une récupération rapide du conditionnement sous-myéloablatif (prise de greffe médiane sur toutes les cohortes : Neu J+13, PLT J+14). Des cellules différenciées dérivées du temferon, telles que déterminées par la présence de génomes vecteurs dans l'ADN, ont été trouvées en proportions croissantes dans le sang et la moelle osseuse, atteignant jusqu'à 30 % à 1 mois pour les cohortes testées à la dose la plus élevée et persistant jusqu'à 18 mois, bien qu'à des niveaux inférieurs. Malgré la proportion importante de cellules modifiées, seules de très faibles concentrations médianes d'IFNα ont été détectées dans le plasma (J+30, 5,9 ; J+90, 8,8pg/mL) et dans le LCR (J+30, 1,5 ; J+90 , 2,4 pg/mL), indiquant une régulation stricte de l'expression du vecteur. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. 4pg/mL), indiquant une régulation stricte de l'expression du vecteur. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. 4pg/mL), indiquant une régulation stricte de l'expression du vecteur. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. indiquant une régulation stricte de l'expression du vecteur. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. indiquant une régulation stricte de l'expression du vecteur. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. Les EIG étaient principalement attribués à la chimiothérapie de conditionnement (par exemple, les infections) ou à la progression de la maladie (par exemple, les convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. infections) ou la progression de la maladie (par exemple, convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. infections) ou la progression de la maladie (par exemple, convulsions). 1 SUSAR (élévation persistante de la GGT) s'est produite. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. La SG médiane est de 14 mois après la chirurgie (10 mois après Temferon). Un patient de la cohorte 3, avait à J+120 une progression de la maladie avec deux lésions rehaussées à distance et une nécrose tumorale accrue. Un an après Temferon, sans ajout de traitement de 2e ligne, il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux. il y avait environ 40 % de réduction du volume de la tumeur rehaussée par rapport à J+180. Quatre patients des cohortes à faible dose ont subi une deuxième intervention chirurgicale. Les génomes des vecteurs étaient détectables dans les biopsies tumorales. Le seq d'ARN unicellulaire effectué sur des cellules CD45 + purifiées à partir du GBM TME a mis en évidence la présence d'une signature génétique d'interféron chez tous les patients, entraînant une repolarisation des macrophages chez certains d'entre eux.
Conclusion :
Nos résultats provisoires montrent que Temferon est bien toléré, sans aucune toxicité limitant la dose identifiée à ce jour. Les résultats fournissent une première preuve du potentiel de Temferon à moduler le TME des patients atteints de GBM. Informations sur l'essai clinique : NCT03866109.