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2011- Survie ajustée au risque pour les métastases cérébrales de mélanome à l'ère des immunothérapies de blocage des points de contrôle: résultats d'une cohorte nationale.

Auteurs: Bryan Iorgulescu, Maya Harary, Cheryl Zogg, Keith L. Ligon, David A. Reardon, F. Stephen Hodi, Ayal Aaron Aizer, Timothy Smith; Brigham et Women's Hospital, Boston, MA; Dana-Farber / Brigham et Women's Cancer Centre, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Contexte:
Les récents succès de l' immunothérapie par blocus du point de contrôle (CBI) et BRAF V600 - essais de thérapie ciblée ont généré la promesse passionnante pour avoir révolutionné la prise en charge des patients atteints de mélanome avancé. Cependant, parce que les essais cliniques précoces de DRAS et BRAF V600 - thérapie ciblée soit exclus ou inclus des cas de manière disproportionnée moins de métastases cérébrales de mélanome (MBM), la prestation de survie de ces nouvelles thérapies pour MBM reste inconnue.
Méthodes:
Les caractéristiques, la prise en charge et la survie globale des patients ayant présenté des MBM cutanées entre 2010 et 2015 ont été évaluées à l'aide de la base de données nationale sur le cancer, qui comprend environ 70% de tous les cancers nouvellement diagnostiqués aux États-Unis. risques proportionnels ajustés de Cox et comparés par les techniques de Kaplan-Meier.
Résultats:
2 753 (36%) des patients présentant un mélanome de stade 4 présentaient des MBM. Les patients MBM qui ont présenté après les approbations FDA 2011 pour CBI et BRAF V600 -la thérapie ciblée a montré une augmentation relative de 91% de 4 ans à 14,1% (95CI: 12,2-16,1) de 7,4% pré-approbation (95CI: 5,3-10,0, p <0,001). Dans l'ère post-approbation, la proportion de patients MBM qui ont reçu CBI est passée de 10,5% en 2011 à 34,0% en 2015 (p <0,001). La CBI initiale chez les patients MBM a montré une médiane améliorée de 2,4x et une OS de 4 ans de 12,4 mos (95CI: 10,4-15,8 vs 5,2 mos, 95CI: 4,7-5,9, p <0,001) et 28,1% (95CI: 22,1-34,4 contre 11,1%, 95CI: 9,3-13,1). Ces avantages étaient particulièrement prononcés chez les patients MBM sans métastases extracrâniennes, dans lesquels CBI a démontré une SG médiane et 4 ans améliorée de 56,4 mos (95CI: 25,0 non atteint vs 7,7 mos, 95CI: 6,7-8,7, p <0,001) et 51,5% (95CI: 38,9-62,8, vs 16,9%, 95CI: 13,5-20,6) qui persistaient dans les MBM qui ont subi une résection ou SRS.
Conclusions:
À l'aide d'une grande cohorte nationale composée d'une population de MPM «réelle», nous démontrons les améliorations spectaculaires de la SG associées aux nouvelles immunothérapies de blocage des points de contrôle.
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2012-Une grande étude rétrospective multicentrique pour identifier une coupure de l'état de méthylation de MGMT par l'approche quantitative de pyroséquençage chez les patients (PTS) avec glioblastome (GBM)

Auteurs: Giuseppe Lombardi, Luisa Bellu, Veronica Villani, Simona Rizzato, Marco Russo, Elisa De Carlo, Lorina Biasini, Marina Paola Gardiman, Pasquale Fiduccia, Ardi Pambuku, Alessandro Della Puppa, Franco Servadei, Domenico D'Avella, Carmine Maria Carapella, Mario Caccese, Roberto Bertorelle, Andrea Pace, Vittorina Zagonel; Département d'oncologie clinique et expérimentale, oncologie médicale 1, Institut d'oncologie de Vénétie, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de radiothérapie, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuro-oncologie, IFO-Roma, Rome, Italie; Dipartimento di Oncologia, Azienda Sanitaria-Universitaria Integrata, Udine, Italie; Università degli Studi de Parme, SC Neurologie, Arcispedale Santa Maria Nuova-IRCCS, Reggio Emilia, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Rome, Italie; Oncologia Medica, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, Italie; Immunologie et oncologie moléculaire, IOV-IRCSS, Padoue, Italie; Unità Anatomia Patologica, Azienda-Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité des essais cliniques et des données biostatistiques, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neurochirurgie, Azienda Ospedaliera di Padova, Padoue, Italie; Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Udine, Italie; SC neurochirurgie-neurotraumatologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parme, Italie; Unità di Neurochirurgia, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité de neuronologie IFO, Rome, Italie; Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Padoue, Italie; Unità Anatomia Patologica, Azienda-Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité des essais cliniques et des données biostatistiques, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neurochirurgie, Azienda Ospedaliera di Padova, Padoue, Italie; Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Udine, Italie; SC neurochirurgie-neurotraumatologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parme, Italie; Unità di Neurochirurgia, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité de neuronologie IFO, Rome, Italie; Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Padoue, Italie; Unità Anatomia Patologica, Azienda-Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité des essais cliniques et des données biostatistiques, Institut d'oncologie de Vénétie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neurochirurgie, Azienda Ospedaliera di Padova, Padoue, Italie; Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Udine, Italie; SC neurochirurgie-neurotraumatologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parme, Italie; Unità di Neurochirurgia, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité de neuronologie IFO, Rome, Italie; Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Unité de neurochirurgie, Azienda Ospedaliera di Padova, Padoue, Italie; Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Udine, Italie; SC neurochirurgie-neurotraumatologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parme, Italie; Unità di Neurochirurgia, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité de neuronologie IFO, Rome, Italie; Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Unité de neurochirurgie, Azienda Ospedaliera di Padova, Padoue, Italie; Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata, Udine, Italie; SC neurochirurgie-neurotraumatologie, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parme, Italie; Unità di Neurochirurgia, Université de Padoue, Padoue, Italie; Unité de neuronologie IFO, Rome, Italie; Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie Département d'oncologie clinique et expérimentale, Oncologie médicale, Oncologie médicale, 1, IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité de neuronologie, IFO, Roma, Italie

Contexte:
Le statut de méthylation du promoteur de MGMT représente un facteur pronostique important pour le SPT du GBM en termes de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS). L'approche de pyroséquençage quantitatif est une alternative valable à la PCR spécifique à la méthylation, mais une valeur limite n'est pas encore claire. Nous avons réalisé une vaste étude rétrospective multicentrique pour identifier une véritable valeur seuil afin de discriminer son impact sur les résultats cliniques en termes de PFS et OS.
Méthodes:
Rétrospectivement, des centres de neuro-oncologie italiens ont collecté GBM PTS de 2005 à 2016 avec évaluation de la méthylation du promoteur MGMT par pyroséquençage évaluant les îlots CpG de 74 à 83. Les autres critères d'inclusion étaient: diagnostic histologique confirmé de GBM, ECOG PS ≥2, traitement par radiothérapie concomitante et par le témozolomide. La méthode de Kaplan-Maier a été utilisée pour estimer les courbes de survie et la courbe ROC pour définir la valeur de coupure pour la survie sans progression et la survie globale.
Résultats:
376 GBM PTS ont été inscrits, l'âge médian était de 62 ans (25-86); ECOG PS était de 0 dans 129 PTS, 1 dans 160 PTS, 2 dans 87 PTS; 212 PTS (58%) ont eu une résection complète. 67 PTS (18%) ont reçu une seconde intervention chirurgicale. La SSP médiane et l'OS étaient de 8,6 et 14,3 mois. La valeur seuil optimale pour identifier une forte valeur pronostique de l'état de méthylation MGMT en termes de PFS et OS, était de 26% (sensibilité 72%, spécificité 61%, précision 71%) et 24% de méthylation (sensibilité 72%, spécificité 61%, précision 71%), respectivement. Sur des analyses multivariées, corrigées pour l'âge, le KPS, le type de chirurgie et la deuxième chirurgie, les valeurs limites de MGMT sont restées significativement corrélées à une PFS plus longue (HR = 0.5, IC 95% 0.4-0.7) et OS (HR = 0.47, 95% IC 0,3-0,6).
Conclusions:
A partir de cette étude multicentrique de grande taille, nous identifions, par l'approche de pyroséquençage, une forte valeur pronostique de la méthylation de MGMT, en termes de PFS et OS. Cette valeur pourrait être utilisée comme facteur de stratification dans les essais cliniques prospectifs.
Source

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2013-Altération différentielle de l'activité de TERT et sensibilité au témozolomide par type de mutation TERT dans le glioblastome méthylé par le promoteur MGMT.

Auteurs: Michael Weller, Alexandros Papachristodoulou, Bettina Hentschel, Dorothée Gramatzki, Joerg Felsberg, Markus Loeffler, Gabriele Schackert, Manfred Westphal, Joerg Tonn, Manuela Silginer, Andreas von Deimling, Torsten Pietsch, Guido Reifenberger, Patrick Roth; Département de neurologie, Hôpital universitaire de Zurich, Zurich, Suisse; Institut d'informatique médicale, de statistique et d'épidémiologie, Université de Leipzig, Leipzig, Allemagne; Département de neuropathologie, Hôpital universitaire Heinrich Heine, Düsseldorf, Allemagne; Département de neurochirurgie, Hôpital universitaire de Dresde, Dresde, Allemagne; Département de neurochirurgie, Université de Hambourg, Hambourg, Allemagne; Département de neurochirurgie, Université de Munich (LMU), Munich, Allemagne; Département de neuropathologie, Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Département de neuropathologie, Université de Bonn, Bonn, Allemagne; Hôpital universitaire de Zurich, Zurich, Suisse

Contexte:
Le bénéfice de la chimiothérapie par le témozolomide dans le glioblastome est essentiellement limité aux patients présentant des tumeurs avec la méthylation du promoteur de l' O 6 -méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT). L'impact du statut MGMT sur la chimiosensibilité peut être modulé par des mutations du promoteur de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT) qui affectent deux régions du promoteur TERT, désignées par C228T et C250T.
Méthodes:
Le statut de mutation du promoteur TERT et l'activité de TERT ont été déterminés dans un panel de lignées cellulaires de gliome et corrélés avec la sensibilité à l'irradiation ou au témozolomide. Les altérations de l'état de TERT ont été induites en utilisant l'extinction du gène TERT à médiation par sh ou la surexpression TERT de type sauvage. La mutation TERT et le statut de méthylation du promoteur MGMT ont également été déterminés dans une cohorte de patients du réseau allemand Glioma.
Résultats:
Les lignées de cellules de gliome mutantes C228T (n = 8) expriment des niveaux plus élevés d'ARNm TERT (moyenne 0,046 ± 0,012 vs 0,012 ± 0,004 unités arbitraires, p = 0,049) et présentent une activité catalytique TERT plus élevée (moyenne 122 ± 16 vs 53 ± 11 unités arbitraires p = 0,022) que les lignées de cellules de gliome mutantes C250T (n = 5). Les lignées de cellules de gliome mutantes C228T sont également plus sensibles à l'irradiation (moyenne ED90 4,6 ± 0,7 versus 7,1 ± 0,8 Gy, p = 0,039) ou au témozolomide (moyenne CE50 101,6 ± 58,5 versus 295,2 ± 53,8 μM, p = 0,045) in vitro. Les altérations ciblées du statut TERT entraînent de profonds changements dans la radiosensibilité et la chimiosensibilité: le silençage du gène TERT est protecteur tandis que la surexpression de TERT sensibilise à l'un ou l'autre traitement génotoxique. En accord avec ces observations précliniques, les patients avec une mutation C228T TERT et une méthylation du promoteur MGMT semblent tirer plus de bénéfice de la chimio-radiothérapie par le témozolomide (médiane de survie globale 26,5 mois, IC 95% 20,3-32,7) que des patients C250T (médiane de survie globale 16,2 mois, IC 95% 8,5-23,8) ou patients sans mutation TERT (survie globale médiane 23,7 mois, IC 95% 18,7-28,8).
Conclusions:
Ces données affinent les modèles actuels sur la façon dont TERT et MGMT interagissent pour déterminer le résultat dans le glioblastome humain et illustrent comment Les futures interventions ciblées axées sur TERT et MGMT peuvent aider à adapter la pharmacothérapie du glioblastome.
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Asco 2018
2014-Le cours naturel des gliomes hypermutateurs.

Auteurs:Carlos Kamiya-Matsuoka, Nicholas Robert Metrus, Kenna Rael Shaw, Marta Penas-Prado, S. Weathers Shiao-Pei, Monica Elena Loghin, Kristin Alfaro-Munoz, Ying Yuan, Barbara Jane O'Brien, Rebecca A. Harrison, WK Alfred Yung, Fondation Meric-Bernstam, John Frederick De Groot; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Département de neuro-oncologie, Houston, TX; L'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Centre du cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Institut Sheikh Khalifa Bin Zayed Al Nahyan pour la thérapie personnalisée contre le cancer, Houston, TX; Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Houston, TX; Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Contexte:
Le génotype de l'hypermutateur (HMGen) est observé dans le glioblastome (GB) et les gliomes de bas grade. Il peut être induit par le témozolomide (TMZ) et conduit à la résistance au TMZ. Nous décrivons la démographie, les caractéristiques mutationnelles, les traitements et les résultats des gliomes HMGen.
Méthodes:
Une revue rétrospective à MD Anderson entre 02 / 2006-02 / 2017 a identifié 309 gliomes avec des tissus analysés par séquençage de nouvelle génération (T200-1, Oncomine, FoundationOne). HMGen a été défini comme charge de mutation tumorale (TMB-30) de 30 mutations ou plus (mut) par Mb, ou affichant mut dans les gènes de réparation de mésappariement (MMR) ou d'ADN polymérase (Pol).
Résultats:
38 (12,3%) patients avaient HMGen. 25 (66%) étaient des hommes. 19 (50%) avaient TMB-30, 10 (26%) avaient mut dans le gène Pol, 6 (16%) dans MMR (1 avait mut dans les gènes MLH et MSH6), 1 avait mut dans les gènes MMR et Pol et seulement 2 répondaient aux trois critères. GB (N = 26, 68%) était la tumeur la plus commune (N = 6, 23,1% IDH1-mut), suivi par l'oligodendrogliome de grade III de l'OMS (N = 8, 21%), astrocytome de grade II (N = 3, 8 %) et l'oligodendrogliome de grade II (N = 1, 3%). HMGen a été trouvé comme génotype initial dans 17 cas (45%), le reste après traitement avec des agents alkylants. Parmi les patients avec HMGen de novo, le gène Pol mut était le plus commun (N = 9, 53%), suivi par MMR mut (N = 4, 23,5%) et TMB-30 (N = 4, 23,5%). Parmi ces 17, 15 (88%) étaient des GB suivis de gliomes de grade II de l'OMS: 1 oligodendrogliome avec MMR mut (MSH6) et 1 astrocytome avec TMB-30. Pour le post-traitement HMGen, les altérations les plus courantes étaient le TMB-30. La dose moyenne cumulée de TMZ au diagnostic HMGen pour GB, l'astrocytome de grade II / III et l'oligodendrogliome de grade II / III était de 16g, 24,6g / 28g et 41g / 29,6g, respectivement, avec une dose mensuelle moyenne de 1,5-1,8g. Seulement 1 patient a reçu CCNU (0,4g). Pour HMGen GB IDH1-wild-type de novo et post-traitement, le diagnostic OS et PFS de HMGen était respectivement de 19,6 / 15 et 23,7 / 3,9 mois (m). L'intervalle de latence entre la GB histopathologique et le HMGen était de 17,5 m et le SG total de 43,6 m. La majeure partie de ce sous-groupe (65%) est encore en vie avec un délai entre le diagnostic initial et le dernier suivi de 35,7 m. Seulement 1 patient a reçu CCNU (0,4g). Pour HMGen GB IDH1-wild-type de novo et post-traitement, le diagnostic OS et PFS de HMGen était respectivement de 19,6 / 15 et 23,7 / 3,9 mois (m). L'intervalle de latence entre la GB histopathologique et le HMGen était de 17,5 m et le SG total de 43,6 m. La majeure partie de ce sous-groupe (65%) est encore en vie avec un délai entre le diagnostic initial et le dernier suivi de 35,7 m. Seulement 1 patient a reçu CCNU (0,4g). Pour HMGen GB IDH1-wild-type de novo et post-traitement, le diagnostic OS et PFS de HMGen était respectivement de 19,6 / 15 et 23,7 / 3,9 mois (m). L'intervalle de latence entre la GB histopathologique et le HMGen était de 17,5 m et le SG total de 43,6 m. La majeure partie de ce sous-groupe (65%) est encore en vie avec un délai entre le diagnostic initial et le dernier suivi de 35,7 m.
Conclusions:
Les gliomes HMGen peuvent apparaître spontanément lors du diagnostic initial avant le traitement et peuvent être associés à une survie plus longue que les témoins historiques. Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer si HMGen peut être prédit en raison des implications cliniques potentielles.
Source

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2015-Étude de phase 1b / 2 du pexidartinib (PEX) en association avec la radiothérapie (XRT) et le témozolomide (TMZ) dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs: Howard Colman, Jeffrey J. Raizer, Tobias Walbert, Scott Randall Plotkin, Marc C. Chamberlain, Eric T. Wong, Vinay K. Puduvalli, David A. Reardon, Fabio Massaiti Iwamoto, Maciej M. Mrugala, Brett Johnson, Karthik Sonty, David Alan Karlin, Michael Pelayo, Marguerite Hutchinson, Henry Hsu; Institut du cancer Hunstman, Salt Lake City, UT; Robert H. Lurie Cancer Center de l'Université Northwestern, Chicago, IL; Henry Ford Hospital, Detroit, MI; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Université de Washington, Seattle, WA; Centre médical Beth Israel Deaconess, Boston, MA; Comprehensive Cancer Center de l'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH; Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA; Centre médical de l'Université de Columbia, New York, NY; Huntsman Cancer Institute, Université de l'Utah, Salt Lake City, UT; Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT; BioPharmDoc Consulting, Los Altos, Californie; Plexxikon, Inc., Berkeley, CA, États-Unis; Plexxikon, Inc., Berkeley, CA

Contexte:
Le PEX est un inhibiteur oral à petite molécule du récepteur KIT et CSF1 exprimé sur les cellules tumorales de la microglie, des vaisseaux sanguins et du glioblastome (GBM). Le PEX a obtenu une bonne exposition tissulaire lors d'une étude GBM récidivante antérieure, et des études précliniques indiquent que le PEX peut sensibiliser le GBM au traitement de référence (SOC) par des effets à la fois sur la tumeur et le microenvironnement.
Méthodes:
La phase Ib a déterminé la dose de phase II recommandée (RP2D) avec SOC XRT / TMZ. Le critère principal de la phase II était la survie sans progression (SSP); les paramètres secondaires comprenaient la survie globale (OS) et la sécurité. Les critères d'entrée des patients ont été conçus pour reproduire le bras témoin RTOG 0525, utilisé comme témoin historique.
Résultats:
Le RP2D identifié était PEX 400 mg BID 5 jours / semaine pendant et 7 jours / semaine après SOC XRT / TMZ. Sur la population totale de RP2D, 42 étaient évaluables à des fins de comparaison et présentaient des caractéristiques similaires à celles du groupe de contrôle RTOG 0525. En novembre 2017, l'enregistrement de mPFS était de 6,7 mois chez les patients atteints de PEX (IC à 95% 4,2, 10,2) contre 7,5 mois chez les témoins historiques. La mS estimée pour PEX est de 15,4 mois (IC à 95% 12,3, 20,7) contre 18,9 mois chez les témoins. Le PEX a été bien toléré, avec la plupart des toxicités liées au médicament y compris la neutropénie et l'augmentation des ALAT / ASAT. Les patients MGMT non méthylés représentaient 60% des patients, avec une estimation de mOS de 13,8 mois (IC à 95% 12,3, 20,7) contre 68% et une estimation de mOS de 16,6 mois chez les témoins historiques. MGMT patients méthylés constituaient 40%, et mOS pas encore atteint contre 32% et estimé mOS de 23,5 mois dans les contrôles historiques. Les tumeurs avec une forte expression du marqueur monocyte / macrophage CD163 et du facteur stimulant les macrophages CSF1 ont eu tendance à une survie globale plus mauvaise. mOS était de 13,8 mois pour les tumeurs avec une expression élevée de CD163 contre 19,2 dans les tumeurs à faible expression (p = 0,33). mOS était de 12,3 mois dans les tumeurs avec une expression élevée de CSF1 contre 19,2 dans les tumeurs à faible (p = 0,38).
Conclusions:
PEX peut être combiné en toute sécurité avec SOC XRT / TMZ dans le GBM nouvellement diagnostiqué. Les résultats suggèrent une activité PEX minimale lorsqu'elle est ajoutée à XRT / TMZ dans une population de GBM non sélectionnée pour améliorer PFS et OS par rapport à des témoins historiques robustes et bien appariés. Une enquête plus approfondie dans les sous-groupes de biomarqueurs pertinents est en cours. Informations sur les essais cliniques: NCT01790503
Source

Asco 2018
2016-Données d'innocuité et d'efficacité préliminaires d'une étude de phase I d'un dispositif implantable à ultrasons pulsés de faible intensité (LIPU) pour perturber la barrière hémato-encéphalique (BHE) chez des patients traités par chimiothérapie pour un glioblastome récurrent (GBM

Auteurs: Ahmed Idbaih, Michael Canney, Carole Desseaux, Alexandre Vignot, Bruno Law-Ye, Delphine Leclercq, Lisa Belin, Anne Bissery, Yann De Ricke, Marc Sanson, Khe Hoang-Xuan, Caroline Dehais, Caroline Houillier, Florence Laigle-Donadey, Jean -Yves Delattre, Alexandre Carpentier; Inserm U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, Paris, France; CarThera, Lyon, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière, Département de Neuroradiologie, Paris, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière, Unité de Recherche Clinique, Paris, France; Groupe Hospitalier Universitaire Salpêtrière, Paris, France; AP-HP, Hôpital La Pitié Salpêtrière, IGCNO, Paris, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière, Département de Neuro-oncologie, Paris, France; Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Service de neuro-oncologie de l'APHP, Paris, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière, Département de Neurochirurgie, Paris, France

Contexte:
La BBB limite l'efficacité de nombreuses chimiothérapies chez les patients atteints de GBM en bloquant le passage des médicaments vers le cerveau. Deux à quatre minutes de LIPU en combinaison avec l'injection de microbulles de la taille d'un micron peuvent perturber transitoirement la BHE pour augmenter le passage de médicaments tels que le carboplatine.
Méthodes:
Ce premier essai monocentrique à bras unique a été réalisé à l'Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière à Paris de 2014 à 2018. Les patients atteints de GBM récidivant ont été implantés avec (1) ou (3) 1 MHz, dispositifs crâniens de 10 mm de diamètre dans des trous de fraise pendant une chirurgie de réduction ou pendant une procédure spécifique sous anesthésie locale. La dose d'échographie a été augmentée en utilisant un modèle de titration de Simon. Le dispositif a été activé tous les mois pour perturber transitoirement la BHE avant l'administration intraveineuse de carboplatine (AUC4-6). La perturbation de la BBB a été visualisée en utilisant l'IRM et les patients ont été contrôlés cliniquement.
Résultats:
27 patients ont été implantés avec des dispositifs LIPU et 25 par protocole ont été traités par ultrasons: 19 patients avec (1) émetteur américain et six patients avec (3) émetteurs américains. Dans 85 séances d'échographie, une perturbation de la BBB était visible sur l'IRM post-sonication T1w pour 72 sonications et dépendait de la dose échographique. Peu d'effets indésirables graves, transitoires et gérables ont été observés: une crise partielle, deux cas d'œdème transitoire (H1 et D15) et une paralysie faciale transitoire. Aucune neurotoxicité liée au carboplatine n'a été observée. Tous les patients traités avec (1) un émetteur avaient une progression tumorale et 3/19 patients étaient en vie. Dans cette cohorte, les patients avec une perturbation de la BBB nulle ou faible (n = 8) avaient une SSP médiane de 13 semaines et une SG médiane de 8,9 mois. Les patients avec une rupture de BBB claire (n = 11) avaient une PFS médiane de 15 semaines, et une OS médiane de 13 mois.
Conclusions:
LIPU a été bien toléré et peut augmenter l'efficacité des traitements médicamenteux dans le cerveau. La sonication de plus grands volumes de cerveau dans GBM récurrent sera étudiée dans un essai futur et peut améliorer encore l'efficacité observée de cette modalité de traitement. Informations sur les essais cliniques: NCT02253212. Informations sur les essais cliniques: NCT02253212
Source

Asco 2018
2017-VXM01 phase I étude chez les patients atteints de glioblastome progressif: Résultats finaux.

Auteurs: Wolfgang Wick, Antje Wick, Félix Sahm, Dennis Riehl, Andreas von Deimling, Philipp Kickingereder, Philippe Beckmann, Philipp Beckhove, Friedrich Hubertus Schmitz-Winnenthal, Christine Jungk, Sébastien Wieckowski, Lilli Podola, Christel Herold-Mende, Andreas Unterberg, Michael Platten ; Clinique de neurologie, DKFZ, DKTK, Heidelberg, Allemagne; Clinique de neurologie, Université de Heidelberg, Centre national des maladies tumorales, Heidelberg, Allemagne; Hôpital universitaire de Heidelberg, Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne; DKFZ, Heidelberg, Allemagne; Département de neuropathologie, Institut de pathologie, Université Ruprecht-Karls Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Département de neuroradiologie, Hôpital universitaire de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; Centre d'immunologie interventionnelle de Regensburg, Regensburg, Allemagne; Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg, Allemagne; Centre médical de l'Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne; VAXIMM AG, Bâle, Suisse; VAXIMM GmbH, Mannheim, Allemagne; Division de neurochirurgie expérimentale, hôpital universitaire, Heidelberg, Allemagne; Hôpital universitaire Heibelberg, Heidelberg, Allemagne; Université de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne

Contexte:
VXM01 consiste en une salmonelle, Salmonella typhi Ty21a atténuée portant un plasmide codant pour le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) -2. La bactérie est un vecteur via la voie orale d'administration portant le plasmide dans les plaques de Peyer. Le vaccin déclenche une réponse systémique des lymphocytes T ciblant VEGFR-2. Cet essai a examiné l'innocuité et la tolérance, la réponse clinique et immunogène à VXM01 après au moins quatre vaccinations [10 6 ou 10 7 unités formant des colonies (CFU)] chez des patients atteints de glioblastome progressif ayant échoué au moins à la radiochimiothérapie avec le témozolomide.
Méthodes:
Les patients atteints de glioblastome évolutif progressif ont été soumis à VXM01 en une seule administration orale aux jours 1, 3, 5 et 7. En outre, VXM01 a été autorisé à être administré en doses uniques de 4 semaines toutes les 4 semaines pendant la période de suivi de la tumeur après l'opération. Le suivi a été effectué par des laboratoires de sécurité hebdomadaires et des examens physiques au cours de la période de traitement et, 12 semaines plus tard, une immunomonitoring des lymphocytes T dans le sang périphérique et une immunohistochimie des tumeurs cérébrales.
Résultats:
Quatorze patients ont été traités avec VXM01. Trois d'entre eux avec le nivolumab supplémentaire. La chirurgie a été réalisée chez huit patients. Sous traitement par VXM01, 119 événements indésirables, pour la plupart non apparentés à VXM01, ont été observés après une médiane de 8 doses par patient. L'analyse par ELISpot a montré une réponse détectable des lymphocytes T spécifiques de VEGFR-2 chez 7 patients sur 12 (58%) mesurés. Dans la période d'observation allant jusqu'à 20 mois, 7 patients sont vivants, 5 d'entre eux ont survécu pendant plus d'un an, 2 patients sont en cours au 10ème mois. Chez un patient il y avait une réponse T1 objective et durable. La survie semble être corrélée avec un rapport CD8 / Treg plus élevé dans les tumeurs progressives et primaires, qui augmente encore après le traitement par VXM01.
Conclusions:
VXM01 était sûr et produit des réponses immunitaires périphériques spécifiques détectables ainsi qu'une augmentation du rapport CD8 / Treg dans le tissu tumoral post-vaccin. Il y avait un patient avec une réponse objective. Dans un deuxième temps, une étude combinée sur l'inhibiteur de point de contrôle VXM01 et anti-PD-L1 a été lancée. Informations sur les essais cliniques: NCT02718443
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Asco 2018
2018-Essais cliniques de phase I évaluant l'olaparib en association avec la radiothérapie (RT) et / ou le témozolomide (TMZ) chez les patients atteints de glioblastome: résultats des essais OPARATIC et PARADIGM de phase I et des premiers résultats de PARADIGM-2.

Auteurs: Anthony J. Chalmers, Susan Short, Colin Watts, Christopher Herbert, Anna Morris, Jamie Stobo, Garth Cruickshank, Laurence Dunn, Sara Erridge, Lisa Godfrey, Sarah Jefferies, Juanita Suzanne Lopez, Catherine McBain, Marc Pittman, Susan Dillon, Allan James , Stefan A Nowicki, Aiofe Williamson, Caroline Kelly, Sarah ER Halford; Université de Glasgow, Glasgow, Royaume-Uni; Université de Leeds, Leeds, Royaume-Uni; Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni; Hôpitaux universitaires Bristol NHS Foundation Trust, Bristol, Royaume-Uni; Unité des essais cliniques de Cancer Research UK, Université de Glasgow, Glasgow, Royaume-Uni; Hôpitaux universitaires Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, Royaume-Uni; Greater Glasgow et Clyde Health Board, Glasgow, Royaume-Uni; Université d'Edinbugh, Édimbourg, Royaume-Uni; Cancer Research UK Centre for Drug Development, Londres, Royaume-Uni; Hôpital universitaire de Cambridge NHS Foundation Trust, Cambridge, Royaume-Uni; Le Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni; Le Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Royaume-Uni; Le Centre de cancérologie Beatson West of Scotland, Glasgow, Royaume-Uni; Beatson Ouest de l'Ecosse Cancer Centre, Glasgow, Royaume-Uni

Contexte:
L'olaparib (O), inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), possède des propriétés radio et chimiosensibilisantes dans les modèles GBM. Le développement clinique des associations d'inhibiteurs de la PARP a été limité par l'exacerbation de la toxicité hématologique et de la toxicité aiguë des radiations. Nous avons étudié pharmacocinétique (PK), la sécurité et la toxicité de O avec RT et / ou TMZ dans trois études de phase I.
Méthodes:
OPARATIC a déterminé PK de O (formulation de comprimé d'AZ) dans le noyau et les marges de GBM récurrent et la dose maximum tolérée (MTD) d'O avec des cycles quotidiens de TMZ de 42 jours. PARADIGM a déterminé la dose de phase II recommandée (RP2D) de O avec 40 Gy 15 fractions de radiothérapie chez des patients nouvellement diagnostiqués âgés de plus de 70 ans. PARADIGM-2 comprend deux études de phase I O + RT (60 Gy 30 #, MGMT non méthylée) ou O + RT + TMZ (MGMT méthylée) chez les patients nouvellement diagnostiqués âgés de <70 ans.
Résultats:
OPARATIC: 48 patients recrutés; 27 ont subi une intervention chirurgicale, 36 recevant O / TMZ étaient évaluables. O détecté dans 71/75 échantillons de tumeurs (27 patients); conc conc. 588nM (97-1374nM), et 27/28 spécimens de marge tumorale (10 patients); conc conc. 500 nM (97-1237 nM). La myélosuppression a nécessité une administration intermittente d'O. MTD défini comme O 150 mg (DO) jours 1-3 par semaine plus TMZ 75 mg / m2 par jour. Pour 36 patients évaluables recevant 0 / TMZ, la survie sans progression à 6 mois était de 39%. PARADIGM: 16 patients (âge médian 72) traités dans quatre cohortes de doses d'O. Un DLT (grade d'agitation 3) enregistré (cohorte 3, 100 mg bid). RP2D de O + 40Gy 5 # chez les personnes âgées GBM était de 200 mg deux fois par jour. Médiane de survie globale 10,3 mois (IC 80%: 6,3 - 11,7 mois) à 12,9 mois de suivi médian. PARADIGM-2: 29 patients ont été dépistés, 14 ont commencé un traitement à l'étude. Trois patients non méthylés MGMT ont terminé la cohorte 1 (50 mg QID) sans DLT et 4 ont été recrutés dans la cohorte 2 (100 mg QID) sans DLT à ce jour. Sept patients MGMT méthylés recrutés dans la cohorte 1 (100 mg x 1 par semaine); 1 DLT rapporté à ce jour (faible nombre de plaquettes).
Conclusions:
O pénètre dans le noyau et les marges des GBM récurrents. La combinaison avec TMZ nécessite un dosage intermittent mais est sûre et bien tolérée. La combinaison avec la radiothérapie est extrêmement bien tolérée et l'évaluation de phase II randomisée est en cours. Informations sur les essais cliniques: NCT01390571
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Asco 2018
2019- Blocage de CXCR4 à la fin de l'irradiation pour améliorer le contrôle local du glioblastome (GBM).

Auteurs:Reena Parada Thomas, Seema Nagpal, Michael Iv, Scott G. Soltys, Sophie Bertrand, Judith Shanika Pelpola, Jaden Yang, Robyn L. Ball, Martin Brown, Lawrence David Recht; Université de Stanford, Palo Alto, CA; Université de Stanford, Stanford, CA; Stanford Cancer Institute, Stanford, CA; École de médecine de l'Université de Stanford, Stanford, CA; École de médecine de l'Université de Stanford, Palo Alto, Californie

Contexte:
Basé sur un travail préclinique identifiant un rôle important pour l'axe chimiokine CXCL12 (SDF1) / CXCR4 dans le rétablissement de la vascularisation après irradiation de GBM, nous avons lancé une étude de Phase I / II évaluant l'impact du blocage CXCR4 avec une perfusion continue de Plerixafor (AMD3100 , Mozobil), un antagoniste de la petite molécule CXCR4 établi, déjà utilisé cliniquement pour la mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse.
Méthodes:
Une étude de phase I / II en ouvert chez des patients GBM adultes nouvellement diagnostiqués, âgés de 75 ans ou moins, avec un KPS d'au moins 60 a été administrée une perfusion intraveineuse continue de 4 semaines commençant une semaine avant la fin de l'irradiation standard.
Résultats:
29 patients (âge médian: 60 ans) ont été recrutés et ont suivi le cours de perfusion. L'étude de phase I a établi que 16,6 μg / kg / h étaient bien tolérés (aucune toxicité associée au médicament Gr III) avec des valeurs sériques de Plerixafor atteignables au-dessus du seuil de blocage du CXCR4. Un total de 19 patients ont subi une IRM-DSC pour la quantification du volume sanguin cérébral relatif (rCBV) à leurs examens de suivi d'un mois et de six mois. Comparé à un groupe de 11 patients contemporains traités par chimio-radiothérapie standard, il y avait une réduction significative de la rCBV moyenne dans le champ de rayonnement isodose 95% à 1 mois (0,76 vs 0,88, p = 0,04) et 6 mois (0,67 vs 0,87, p = 0,001), comme observé dans nos études précliniques. En association avec cela, était un hors champ (c'est-à-dire, au-delà du champ d'isodose à 95% ou au sein des leptoméninges) le premier taux de récurrence de 58. 8% par rapport à 10% dans le groupe témoin (p = 0,018, test exact de Fisher). La survie globale médiane estimée de Kaplan-Meier en mois était de 20,7, IC 95% (17,3, NA) et n'était pas corrélée avec l'étendue chirurgicale, l'âge ou le statut MGMT.
Conclusions:
Les récidives de GBM utilisant un traitement standard sont généralement locales chez 80% des patients. Le taux élevé de récurrence hors champ dans cette série, associé à une diminution marquée de la VCb, est donc extrêmement notable. Vu avec les données de survie favorables, il suggère un contrôle local amélioré et une amélioration de la réponse thérapeutique aux rayonnements. Nous concluons donc que le blocage de l'axe SDF1 / CXCR4 représente une nouvelle stratégie cliniquement percutante qui mérite d'être approfondie dans le GBM.
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Asco 2018
2020- Effet de la dexaméthasone chez les patients atteints de glioblastome (GBM) sur les réponses des lymphocytes T systémiques et intratumorales induites par un vaccin personnalisé ciblant le néoantigène.

Auteurs:David A. Reardon, Donna S. Neuberg, Derin B. Keskin, Itay Tirosh, Annabelle Anandappa, Nathan D. Mathewson, Jing Sun, Sachet A Shukla, Evisa Gjini, Shuqiang Li, Anita Giobbie-Hurder, Kai Wucherpfennig, Mario Suva, Edward Fritsch, Scott Rodig, Keith L. Ligon, Kenneth J Livak, Nir Hacohen, Catherine J. Wu, Patrick Alexander Ott; Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Broad Institute, Cambridge, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Neon Therapeutics, Cambridge, MA; Département de pathologie et Centre d'immuno-oncologie, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Dana-Farber / Brigham et Women's Cancer Centre, École de médecine de Harvard, Boston, MA

Contexte:
L'impact de la vaccination néo-épitope individualisée ciblant les néo-antigènes issus de mutations spécifiques de la tumeur pour GBM, une tumeur à faible mutation avec un microenvironnement tumoral immunologiquement froid, ainsi que de la dexaméthasone administrée simultanément (dex), sont inconnus.
Méthodes:
La vaccination individualisée de jusqu'à 20 peptides néoépitopiques synthétiques longs avec une affinité de liaison HLA prédite élevée mélangée avec poly-ICLC, ont été administrés par voie sous-cutanée en utilisant un programme prime-boost après RT chez les patients nouvellement diagnostiqués, MGMT non méthylés, au moins partiellement réséqués, GBM sans progression après irradiation (RT) dans notre étude de phase 1b.
Résultats:
9 des 10 patients dépistés avaient suffisamment (≥ 10) de peptides néoépitopiques identifiés. 8 patients sans progression après RT recevaient un vaccin constitué d'une médiane de 12 peptides (gamme, 7-20) débutant une médiane de 18,6 semaines (intervalle 16,0-23,2) après la chirurgie. Les effets indésirables ont été limités à des réactions locales de grade 1/2 peu fréquentes et à la fatigue. La SSP médiane et la SG étaient de 7,5 mois (IC à 90%: 6,2, 9,7) et de 16,8 mois (IC à 90%: 9,6, 21,3). L'évaluation des réponses immunitaires spécifiques aux néo-épitopes et des analyses des infiltrats immunitaires tumoraux a été réalisée sur cinq patients avec des échantillons pré- et post-vaccinés. Trois patients sur dex pour l'œdème post-RT pendant le vaccin n'avaient aucune réponse immunitaire et aucun changement dans les cellules effectrices infiltrant la tumeur. En revanche 2 patients non sur dex avaient robuste, réponses immunitaires de novo contre de multiples néoantigènes personnels prédits y compris les réponses de lymphocytes T CD4 + et CD8 + spécifiques au néoantigène polyfonctionnelles qui ont été enrichies pour la mémoire et les phénotypes activés ainsi qu'un nombre accru de cellules T CD4 + et CD8 + infiltrant les tumeurs. L'analyse des récepteurs des lymphocytes T d'un patient a identifié des clonotypes identiques isolés à partir de tissus tumoraux post-vaccinaux et de sang périphérique, y compris un clonotype spécifique d'ARHGAP35, un néoantigène ciblé par la vaccination.
Conclusions:
Les vaccins multi-néoépitopes individualisés sont réalisables, sûrs et capables de générer des réponses immunitaires systémiques et intra-tumorales chez les patients atteints de GBM qui semblent être abrogés par dex. Informations sur les essais cliniques: NCT02287428
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