Asco 2014
2021-Hui Kong Gan. Essai de phase I pour évaluer ABT-414 dans combinaison avec temozolomide (TMZ) pour les sujets avec glioblastome récurrent ou non opérable (GBM). Lire
Auteurs :   Hui Kong Gan, Lisa Fichtel, Andrew B. Lassman, Ryan Merrell, Martin J. Van Den Bent, Priya Kumthekar, Andrew Mark Scott, Michelle Pedersen, Erica Gomez, JuDee Fischer, William Ames, Hao Xiong, Matthew W. Dudley, Wijith Munasinghe, Lisa Roberts-Rapp, Peter Ansell, Kyle D. Holen, David A. Reardon; Austin Health and Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; South Texas Oncology and Hematology, San Antonio, TX; Columbia University Medical Center, New York, NY; Northshore University Health System, Evanston, IL; Erasmus MC Cancer Center, Rotterdam, Netherlands; Northwestern University Health System, Chicago, IL; AbbVie, Inc., North Chicago, IL; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA Etats-Unis

Résumé :
Patients (pts) with recurrent GBM have few treatment options and a very poor prognosis. GBM tumors often exhibit aberrant epidermal growth factor receptor (EGFR) proliferative signaling. ABT-414 is an antibody drug conjugate consisting of a unique antibody targeting active EGFR or mutant EGFRvIII linked to a potent, toxic anti-microtubule agent monomethylauristatin F (MMAF). ABT-414 has demonstrated high antitumor activity in preclinical GBM tumor models harboring either wild type EGFR or EGFRvIII.
Méthodes :
Objectives were to evaluate the toxicities, pharmacokinetics (PK), and the recommended phase 2 dose of ABT-414 when administered every other week (QOW) in combination with TMZ in pts with recurrent or unresectable GBM. Assessments include adverse events (AEs, NCI-CTCAE), PK parameters, objective response (RANO criteria) and tumor tissue EGFR biomarkers.
Résultats :
As of Jan 1, 2014, safety data was compiled for 12 pts (6/6, Male/Female, median age 48). Common (≥ 3 pts) adverse events include blurred vision (n=5), corneal deposits (n=4), foreign body sensation in the eye, nausea, pyrexia, and headache (n=3 each). Grade 3/4 AEs include lymphopenia, corneal deposits, skin infection, and blood cholesterol increase (n=1 each). Three cohorts have been treated to date (0.5, 1.0, 1.5 mg/kg). One dose limiting toxicity of grade 3 corneal deposits was reported at 1.0 mg/kg with improvement of symptoms after a dose reduction. ABT-414 PK results in 7 pts appeared to be dose proportional from 0.5-1.0 mg/kg, with mild accumulation using QOW dosing, and a half-life of 7-8 days. As of Jan 9, best responses for 9 pts with measurable disease at baseline include 1 complete response (CR) and 2 partial responses (33%). Patient samples are being evaluated for EGFR amplification, EGFR VIII status and expression of EGFR mRNA to determine which marker best associates with clinical response.
Conclusions :
Les premières données de sécurité démontrent un modèle de toxicité unique en rapport avec les microcystes épithéliaux cornéens MMAF-Induit. Les premières réponses chez 3/9 pts avec TMZ GBM réfractaires, y compris 1 réponse complète CR, garantissent la poursuite de l'essai. Un essai de phase II avec ABT-414 pour le GBM est organisé. Information: essai NCT01800695.

Asco 2014
2022-Enrico Franceschi. Le médulloblastome chez l'adulte à risque moyen peut-il être traité avec radiothérapie et chimiothérapie en plus ? Lire
Auteurs :  Enrico Franceschi, Alicia Tosoni, Marco Bartolotti, Alexandro Paccapelo, Raffaele Agati, Antonella Bacci, Stefania Bartolini, Rosalba Poggi, Dario Palleschi, Carmelo Sturiale, Antonio Fioravanti, Barbara Masotto, Claudio Ghimenton, Franco Alessandrini, Girolamo Crisi, Alba Ariela Brandes; Medical Oncology Department, Bellaria-Maggiore Hospital, Azienda USL of Bologna - IRCCS Institute of Neurological Sciences, Bologna, Italy; Department of Medical Oncology, Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science,, Bologna, Italy; Neuroradiology Department, IRCCS of Neurological Sciences,Bellaria Hospital, Bologna, Italy; Neuroradiology Department, Bellaria-Maggiore Hospital, Azienda USL of Bologna, Bologna, Italy; Department of Medical Oncology, Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science, Bologna, Italy; Medical Oncology Department, Bellaria-Maggiore Hospital, Azienda USL of Bologna, Bologna, Italy; Department of Neurosurgery Azienda USL– IRCCS Institute of Neurological Science, Bologna, Italy; Department of Neurosurgery, Azienda Ospedaliera-Universitaria of Verona, Verona, Italy; Department of Pathology and Diagnostics Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Italy; Department of Neuroradiology Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Verona, Italy; Department of Neuroradiology, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma, Italy; Bellaria Hospital, Bologna, Italie

Résumé :
Le traitement standard dans enfants avec médulloblastoma de risque moyen (MB) est la chimiothérapie après radiothérapie dose-réduite (23,4 Gy d'irradiation craniospinale avec une augmentation sur la fosse postérieure portée à 55,8 Gy. Cependant, il n'y a aucun accord sur l'usage de la chimiothérapie adjuvante dans ce cadre chez les adultes
Méthodes :
Nous avons exécuté une analyse rétrospective de MB adultes avec la maladie à moyen risque, défini comme aucun résidu postsurgical (ou <1,5 cm2) et aucune maladie métastatique (MB). les critères d'inclusion principaux étaient : âge> 16 ans, traitement post-chirurgical avec radiothérapie craniospinale standard avec ou sans chimiothérapie adjuvante (cisplatine et etoposide ±cyclophosphamide).
Résultats :
De 1988 à 2012 les pts de 43 MB à risque moyen traités avec chirurgie et radiothérapie adjuvante ont été inscrits. 15/43 (34,9%) ont aussi reçu la chimiothérapie : 7 avant la radiothérapie (RT), 5 après RT, et 3 avant et après RT. L'âge médian était de 31 ans (gamme: 16-57), M/F ratio 27 (62,8%) /16 (37,2%). l'Histologie était classique chez 24 pts (55,8%), desmoplasique chez 12 pts (27.9%), nodulaire étendu chez 5 pts (11,6%), grandes cellules/anaplasie chez 2 pts (4,7%). Les raisons d'administrer la chimiothérapie étaient la maladie résiduelle <1,5 centimètre chez 9 pts (60,0%), RT fifférée commencée chez 6 pts (40,0%). Après une médiane de suivi de 10 ans (gamme: 8-13), la survie totale médiane (OS) était de 18 ans ( 9-28 ans) chez les pts qui ont reçu RT seule, et n'a pas été atteint chez les pts traités avec radiothérapie plus chimiothérapie. La survie estimée à 5,10 et 15 ans était 100%, 78,6% et 60,2% chez les pts traité avec RT seule, et 100%, 100% et 100%, chez les pts traité avec RT plus chimiothérapie. Pour date, tous les pts qui ont reçu la chimiothérapie adjuvante sont vivants. Les analyses multifactorielles n'ont pas montré de différences considérables dans la survie par genre, âge.
Conclusions :
Nos conclusions suggèrent un rôle pour la chimiothérapie adjuvante dans le traitement des MB à risque moyen. En raison de la rareté des MB chez les adultes, les futurs essais restent un défi. Plus loin des améliorations peuvent conduire à ajouter la chimiothérapie dans le risque moyen avec des signatures biologiques moins favorables (grandes cellules/anaplasie et groupe non-WNT.

Asco 2014
2023- Nicolas A. Butowski. Essai de phase II de PLX3397 oralement administré chez les malades avec glioblastome récurrent. Lire
Auteurs :   Nicholas A. Butowski, Howard Colman, John Frederick De Groot, Antonio Marcilio Padula Omuro, Lakshmi Nayak, Timothy F. Cloughesy, Adhirai Marimuthu, Arie Perry, Joanna J Phillips, Brian West, Michael Prados, Keith B. Nolop, Henry H Hsu, Keith L. Ligon; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; University of Utah Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Plexxikon, Berekeley, CA; Plexxikon Inc., Berkeley, CA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital/ Boston Children's Hospital, Boston, MA Etats-Unis

Résumé :
PLX3397 is an oral, small molecule that potently and selectively inhibits CSF1R, Kit, and Flt3-ITD kinases. CSF1R is expressed on microglia/macrophages and tumor cells within glioblastoma (GB). Many glioma cell lines express the CSF1R ligands, CSF-1 and IL-34 and the KIT ligand, SCF, and depletion of microglia in preclinical GB models reduces tumor burden and spread
Méthodes :
 This study of recurrent GB measured the 6-month PFS rate (PFS6), median duration of response, overall response rate (ORR), overall survival (OS), safety, and plasma and tumor pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) during PLX3397 treatment
Résultats :
38 recurrent GB patients were treated with PLX3397 at 1000 mg daily, with Cohort 1 (14 patients) treated 7 days in advance of recurrent surgery and Cohort 2 (24 patients) without surgery. PLX3397 was well tolerated; common (>10%) treatment-related adverse events included fatigue, constipation, nausea, hair color change, elevation in AST/ALT, anorexia, and headache. The primary endpoint of PFS6 was 11.4% with no complete or partial responses. 7/38 (18%) of patients experienced stable disease.Plasma PK Cmax was median 8090 ng/mL (range 3100-13400) with Tmax of 2 hr. Cohort 1 tumor tissue PK was median 5500 ng/g (range 1320-69400). PD effects observed in blood in both Cohorts included elevated plasma CSF-1 and reduced CD14dim/CD16+monocytes. In pre-surgical patients (Cohort 1), tissue PD effects observed included possible changes in tumor macrophage/microglia morphology, IBA1 IHC, FACS, and pERK IHC compared to control patient tissues. PDGFRA amplification was seen in 13/36 archival samples.
Conclusions :
PLX3397 est un inhibiteur puissant de CSF1R, Kit, and Flt3-ITD kinases exprimés dans les macrophages tumeur-associés et la microglie des glioblastomes. L'inhibition a démontré des effets sur la progression de la maladie PD. En monothérapie PLX3397 n'a montré aucune amélioration importante dans la PFS, bien qu'une recherche supplémentaire pour identifier un sous-ensemble sensible de malades avec glioblastome soit en cours. PLX3397 est bien toléré et son profil de sécurité est favorable pour tester sa combinaison avec d'autres traitements. Un essai de phase II de PLX3397 en combinaison avec RT et Temodal dans le glioblastome récemment diagnostiqué a été commencé. Information : essai NCT01349036.

Asco 2014
2024-Scheryll Paula Alken. Tumeurs primaires de cerveau malignes (PMBT) en phase I, les barrières aux traitements et les résultats patients. Lire
Auteurs :   Scheryll Paula Alken, Karim Rihawi, Vasiliki Michalarea, Andrea Zivi, Shankar Bodla, Kathy Greenwood, Stanley B. Kaye, Udai Banerji, Johann Sebastian De Bono, Frank Saran, L Rhoda Molife; Departments of Neuro Oncology/Drug Development, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Drug Development Unit at The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, UK, London, United Kingdom; The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Department of NeuroOncology, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Drug Development Unit at The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden Foundation Trust, London, United Kingdom; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; Drug Development Unit at The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, Royaume Uni

Résumé :
Les tumeurs primaires de cerveau malignes (PMBT) sont un groupe de tumeurs rares avec un résultat pauvre et des options limitées à la récidive. En dépit de gains croissants récents de thérapies multimodales et une nouvelle compréhension des modifications génétiques, les malades (pts) avec PMBT sont exclus traditionnellement des essais de phase I en raison de plusieurs inquiétudes y compris la pénétration de la barrière hématoencéphalique. Il est reconnu que de telles inquiétudes sont moins pertinentes à l'époque moléculaire. Nous avons examiné les résultats de ces barrières pour la participation de ces pts à des essais de phase I.
Méthodes :
Nous avons examiné le registre des pts avec PMBT qui fait référence en Neuro-Oncologie, la Clinique de l'Hôpital Marsden Royal entre 2004 et 2013 pour la considération d'un essai de phase I que j'étudie. Les caractéristiques Pt y compris demographiques et les détails des traitements antérieurs ont été examinées. L'estimation par Kaplan-Meier et Cox ont été utilisés pour évaluer la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS).
Résultats :
73 pts avec PMBT ont été identifiés. De ceux-ci, 50/73 (68,5%) ont été inclus dans un essai de phase I et 38/73 (52%) de ces malades ont reçu au moins une dose du médicament en essai. 9 pts (18%) ont manqué la sélection manquée, 3 pts (6%) ont retiré le consentement. 11 pts (15%) n'ont pas été inscrits en raison d'un manque d'essais disponibles, 9 (12%) n'ont pas été inclus en raison d'un statut de la performance pauvre (PS). Les facteurs qui influencent l'inscription ont été examinés, l'indice Karnofsky PS (KPS) était statistiquement considérable. La PFS médiane des pts était de 7,3 mois. L'OS médian de ces pts qui ont reçu une dose était 7,9 mois contre 4,2 mois pour ceux qui n'ont rien reçu. Des niveaus 3 de toxicités ont été observés chez 9,6% des malades.
Conclusions :
Les malades avec PMBT peuvent être traités sans risque en essai de phase I. Il y a un manque d'essais disponibles convenables à l'obstacle de la barrière hématoencéphalique, comme le KPS qui est semblable aux autres malignités rares. Basé sur nos résultats, ces malades tolèrent des investigations de médicaments semblables aux autres groupes. Cette étude ajoute des preuves croissantes aux investigateurs d'essais pour les encourager à inscrire de tels malades.

Asco 2014
2025-Anthony J. Chalmers. Résultats d'étape 1 de l'essai de phase I d'olaparib en combinaison avec temozolomide chez les malades avec glioblastome en récidive. Lire
Auteurs :  Anthony J. Chalmers, Alan Jackson, Helen Swaisland, William Stewart, Sarah E. R. Halford, L Rhoda Molife, Darren R Hargrave, Alex McCormick; University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom; Cancer and Imaging Science, Wolfson Molecular Imaging Centre, University of Manchester, Manchester, United Kingdom; AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom; NHS Greater Glasgow & Clyde, Glasgow, United Kingdom; Cancer Research UK Drug Development Office, London, United Kingdom; Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research, Surrey, United Kingdom; Great Ormond Street Hospital, London, Royaume Uni

Résumé :
Drug delivery is a major problem in the treatment of glioblastoma (GBM). Tumour pharmacokinetics (PK) of small molecule targeted agents in GBM are not well understood, and poor activity may result from lack of biological efficacy or adverse PK. Olaparib, a small molecule inhibitor of the DNA repair enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), has potential to overcome treatment resistance of GBM. Despite radiological responses in brain metastases, GBM penetration by olaparib has not been studied. 
Méthodes :
Preclinically, blood-brain barrier penetration was assessed by directional transport of [14C]-olaparib across MDCKII cells expressing MDR1 and autoradiography of rats and mice treated with [14C]-olaparib. Clinically, 8 patients with recurrent GBM underwent dynamic contrast enhanced (DCE) MRI at baseline followed by tumour resection after 4 days of oral olaparib (tablet: 100 mg QD, n=5; 200 mg BID, n=3). Olaparib levels were measured in tumour and plasma by LC-MS.
Résultats :
Olaparib was a substrate for MDR1 and efflux was blocked by the MDR1 inhibitor ketoconazole. Radioactivity was not detected in the central nervous systems (CNS) of rats or mice after single dose [14C]-olaparib, but significant levels were measured in subcutaneous HCT-116 tumour xenografts up to 96 hrs. Olaparib was detected in 24/24 resected GBM specimens from 8 patients (Table) at concentrations similar to those in previous breast cancer studies in which PARP inhibition and tumour responses were observed. Pre-treatment DCE-MRI showed increased vascular permeability in tumours, and tumour cellularity parameters correlated with olaparib levels.
Conclusions :
Olaparib est exclu du système nerveux central dans les conditions normales mais pénètre bien dans le GBM récurrent à des niveaux thérapeutiques. La pharmacocinétique PK des petites molécules dans le GBM sont prédits pauvrement par les modèles pre-cliniques standard. Information : Essai NCT01390571.

Asco 2014
2026-Andrew E. Sloan. Cibler les cellules initiatrices de gliomes dans le glioblastome : Essai randomisé de phase II ABTC-0904, étude ciblant la voie Sonic Herisson. Lire
Auteurs :  Andrew E. Sloan, Charles John Nock, Xiaobu Ye, Amber Kerstetter, Jeff Supko, Kathleen Lamborn, Jeremy N. Rich, Robert Miller, Naoko Takebe, Michael Prados, Stuart A. Grossman; University Hospital Case Medical Center, Cleveland, OH; University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, OH; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Investigational Drug Branch, Cancer Therapy Evaluation Program, Rockville, MD Etats-Unis

Résumé :
Le pronostic du GBM qui paraît être conduit par les cellules initiatrices de gliome (GIC), reste pauvre. Notre hypothèse était qu'interrompre la voie Sonic-hérisson (SHh) inhiberait l'activité de GIC et améliorerait PFS (PFS6)
Méthodes :
Un essai de phase I/II, randomisés étudiant le Vismodegib, un inhibiteur de SMO, a été exécuté chez 40 malades qui ont subi la résection pour GBM récurrent (rGBM). L'hypothèse de l'essai était accomplir 25% de PFS6. Le bras I a reçu préopérativement Vismodegib pendant 7 jours. Le bras II n'a pas été traité préopérativement. Tous les malades ont été traités avec Vismodegib postopérativement. L'objectif fondamental était de répartir PFS6, avec la survie totale médiane, la réponse et la toxicité. Les objectifs secondaires ont inclus la détermination la pharmacocinétique PK, la progression de la maladie, l'inhibition de SHh par RT-PCR et immunohistochimie et l'inhibition de la prolifération des GIC et l'auto-renouvellement par prolifération de neurospheres.
Résultats :
Les données PK/PD et les spécimens de la tumeur ont été obtenus chez 39/40 malades. Les niveaux de médicament dans plasma était de 7638 et dans le tissu de 3270 ng/ml pour les malades du bras I. SHh intermediaire (Gli-1, Gli-2, PTCH-1b) était de 3,3 à 110 pli en diminution dans le bras I contre le bras II. Finalement, la prolifération des neurospheres CD133+ a été observée dans 14/39 cultures. La proportion de neurosphères CD133+, tumeur-dérivée, qui a subit la prolifération et l'auto renouvellement a été diminuée dans le bras I contre le bras II. PFS6 et OS étaient respectivement 1,8 mois et 8,3 mois, sans différence entre les deux bras.
Conclusions :
Vismodegib a été bien toléré mais inefficace en monothérapie dans rGBM. Cependant, ce médicament a accompli la concentration intra-tumorale thérapeutique dans le rGBM et avait une activité biologique sur la prolifération et l'auto renouvellement du GBM dérivé des neurosphères CD133+. Une thérapie combinatoire qui vise le chemin SHh dans le GBM devrait être poursuivi. Information de l'essai clinique : NCT00980343.

Asco 2014
2027-Andrew David Norden. Essai de phase II de pasireotide mensuel LAR (SOM230C) pour meningiome récurrent ou progressif : Résultats définitifs. Lire
Auteurs :   Andrew David Norden, Jan Drappatz, Surasak Phuphanich, David A. Reardon, Eric T. Wong, Scott Randall Plotkin, Thomas Joseph Kaley, Jeffrey J. Raizer, Glenn Jay Lesser, Tracy Batchelor, Eudocia Quant Lee, Rameen Beroukhim, Alona Muzikansky, Lisa M. Doherty, Debra C. LaFrankie, Sandra Ruland, Katrina H. Smith, Mary Gerard, Christine Sceppa McCluskey, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Neuro-Oncology Program, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Brain Tumor Center & Neuro-Oncology Unit, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Wake Forest University, School of Medicine, Winston-Salem, NC; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA Etats-Unis

Résumé :
No medical therapy for recurrent meningioma has proven effective, yet a subset of these tumors recur after surgery and radiation. A pilot study of sustained-release somatostatin yielded promising results. Pasireotide LAR is a long-acting somatostatin analog with higher affinity for most somatostatin receptor subtypes than octreotide.
Méthodes :
 This was a phase II trial of monthly pasireotide LAR 60 mg IM in patients with recurrent or progressive meningioma. Patients were stratified by histology (cohort A: atypical [grade 2] and malignant [grade 3] meningiomas; cohort B: benign [WHO grade 1] meningiomas). Treatment cycles were 28 days. Restaging MRIs were performed every 3 cycles and response was assessed using Macdonald criteria. Octreotide scanning was performed at baseline. Tumor tissue was obtained for somatostatin receptor immunohistochemistry. Serum IGF-1 levels were checked serially
Résultats :
18 patients in cohort A and 16 in cohort B were accrued. Cohort A had median age 59 (range 39-74), 8 men (44%), median KPS 80 (range 60-100), 17 (94%) with previous radiation therapy. C.ohort B had median age 52 (range 36-81), 9 men (56%), median KPS 90 (range 70-100), 11 (69%) with previous radiation therapy. There were no responses. Twelve patients in cohort A (67%) achieved stable disease for a median of 4 cycles, and 13 patients in Cohort B (81%) achieved stable disease for a median of 7 cycles. In Cohort A, PFS6 was 17% and median PFS 15 weeks (95% CI: 8-20). In Cohort B, PFS6 was 50% and median PFS 26 weeks (12-43). Toxicity was mild except for grade 3 hyperglycemia in 5 (15%) patients, grade 4 hyperglycemia in 1 (3%) patient, grade 4 hypoglycemia in 1 (3%) patient, grade 3 hypokalemia in 1 (3%) patient, grade 3 fatigue in 2 (6%) patients, grade 3 amylase elevation in 1 (3%) patient, and grade 3 lipase elevation in 2 (6%) patients. Neither octreotide uptake nor IGF-1 levels predicted outcome. Staining for sst3 was predictive of favorable OS (HR 0.44, p=0.02) and PFS (HR 0.64, p=0.04)
Conclusions :
Pasireotide LAR est inactif dans la plupart des méningiomes récurrents. Les tumeurs avec une surexpression de sst3 peuvent être particulièrement sensibles au pasireotide, pour des raisons qui restent à déterminer. Information essai clinique : NCT00813592.

Asco 2014
2028-Carmen Balana. ** Essai multicentrique randomisé qui compare temozolomide (TMZ) contre TMZ Plus-Bevacizumab (BEV) avant traitement standard dans le glioblastome non résécable. Essai GENOM 009 par le groupe GEINO. Lire
Auteurs : Carmen Balana, Ramon De Las Penas, Juan Manuel Sepúlveda, Miguel J. Gil Gil, Raquel Luque, Oscar Gallego, Gaspar Reynes, Ana Herrero, Pedro Pérez-Segura, Alfonso Berrocal, Jose Maria Vieitez de Prado, Almudena Garcia, Sergio Vazquez-Estevez, Sergi Peralta, Isaura Fernandez, Maria Martinez Garcia, Cristina Carrato, Carolina Sanz, Salvador Villà; Catalan Institute of Oncology Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Hospital Provincial, Castellon, Spain; 12 de Octubre Universitary Hospital, Madrid, Spain; Institut Catala d'Oncologia, Barcelona, Spain; Medical Oncology Department, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Spain; Hospital De Sant Pau, Barcelona, Spain; Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spain; Hospital Miguel Servet, Zaragoza, Spain; Medical Oncology Department, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, Spain; Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, Spain; Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Spain; Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, Spain; Hospital Lucus Augusti, Lugo, Spain; Hospital Sant Joan de Reus, Reus/Tarragona, Spain; Hospital Xeral-Cies, Vigo, Spain; Hospital del Mar, Barcelona, Spain; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Molecular Biology. Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona/Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Espagne

Résumé :
Nous avons comparé l'efficacité et la sécurité de traitement avec TMZ ou TMZ+BEV prior et concomitant avec radiothérapie chez les malades avec GBM non résécables.
Méthodes :
Entre décembre 2009 et avril 2013, pts avec GBM non résécable, PS <3 et MMS =25 ont été assignés aléatoirement pour recevoir ensemble TMZ (85 mg/m², jours 1–21, pour 2 cycles de 28 jours), suivi par TMZ standard avec radiothérapie concomitante (60Gy) et adjuvant TMZ pour 6 cycles (bras TMZ), ou le même régime mais avec l'addition de BEV (10mg/kg /15 jours) pendant pre-radiothérapie et traitement concomitant (bras BEV). Le point final était la réponse d'après les critères RANO après les 2 cycles de TMZ pré-radiothérapie. Les points secondaires étaient la toxicité, la détérioration neurologique avant radiation, la survie sans progression (PFS), la survie totale (OS) et la survie à 1 an.
Résultats :
103 pts ont été enregistrés et 93 ont randomisés, 45 dans le bras TMZ et 48 dans le bras BEV. Réponse partielle (PR) chez 7,1% pts du bras TMZ contre 25,6% dans le bras BEV, et avantage clinique (PR + maladie stable) dans 26,1% contre 65%, respectivement. Il y avait une détérioration neurologique avant la radiothérapie plus fréquente dans le Bras TMZ, 48,9% contre 20,8% dans le bras BEV. PFS était de 2,2 mois dans le Bras TMZ contre 4,8 mois dans le Bras BEV. L'OS était de 7,7 m contre 10,8 m et la survie à 1 an de 29,6% contre 48,9% respectivement. La méthylation de MGMT était un facteur pronostique indépendant pour une plus longue PFS, OS et survie à 1 an. Plus de toxicités se sont produites dans le Bras BEV, mais une différence considérable a été observée seulement pour la stomatite.
Conclusions :
Le point fondamental a été atteint. Le taux de la réponse était considérablement plus haut dans le Bras BEV. Une tendance vers une PFS améliorée, OS et survie à 1 an, ont aussi été observés dans le Bras BEV.TMZ+BEV est une option faisable et efficace pour le glioblastome non résécable. Information de l'essai clinique : NCT01102595.

Asco 2014
2029-Andrew Jacob Brenner. Essai de phase 1/2 de médicament hypoxie-visée, TH-302, et bevacizumab (bev) dans le glioblastome récurrent (GBM) en échec de bevacizumab. Lire
Auteurs :   Andrew Jacob Brenner, Jessica D Sun, John Floyd, Charles P Hart, Clarence Eng, Stew Kroll, Lisa Fichtel, Aleksandra Gruslova, Alessia Lodi, Stefano Tiziani; Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center, San Antonio, TX; Threshold Pharmaceuticals, South San Francisco, CA; South Texas Accelerated Research Therapeutics (START) Center for Cancer Care, San Antonio, TX; Cancer Therapy & Research Center at UT Health Science Center, San Antonio, TX Etats-Unis

Résumé :
En dépit de sa dépendance vasculaire, le GBM est résistant à la thérapie antiangiogénique. Cibler conjointement l'angiogenèse et l'hypoxie de la tumeur, est une conduite clé pour vaincre la résistance au traitement, et une approche potentiellement préventive pour renverser ce mécanisme de résistance. Un essai de phase I/II enquête sur TH-302 avec bev chez les malades (pts) avec GBM récurrent en échec de bev. PFS médians et 3-mois PFS (PFS-3) dans cette population de pts ont été rapportés comme 37,5 jours et 16% (Quant, Neuro-Onc 2009).
Méthodes :
Essai monocentrique, dose escalade, (NCT01403610) avec 2 bras randomisés entre prise TH-302 de 575 mg/m2 ou placebo en pré-chirurgie (cohortes 1-3 seulement), suivi en post chirurgie par la combinaison de bev à 10 mg/kg et TH-302 monté de 240-670 mg/m2 toutes les 2 semaines (cycle de 4 semaines) jusqu'à progression de la maladie. Les 5 premiers pts de la cohorte 3 ont été autorisés à continuer directement à TH-302/bev sans chirurgie. Les tissus de tumeur réséquée ont été évalués pour l'hypoxie induite pimonidazole (PIMO) adducts, CA IX endogène, DeltaH2AX et dommages TUNEL ADN biomarqueurs et profil métabolique.
Résultats :
21 pts ont été inscrits, 14/21 ont été randomisés. Dans les cohortes préchirurgie 1-3 9 pts ont reçu TH-302/bev après chirurgie et 7 pts ont continué directement sur TH-302/bev. Aucun niveau 4 de toxicité. Deux évènements contraires de niveau 3 ont été observés à 340 mg/m2 (ulcération de la peau) et 670 mg/m2 (thrombocytopénie). TH-302 a provoqué des toxicités qui étaient des mucosités, mais pas doses limitantes. Mucosités rectales chez 2/4 pts à 480 mg/m2 et 4/4 pts à 670 mg/m2. La mucosité orale a été limitée. PIMO Co-Localisé et CA IX ont montré une hypoxie de la tumeur étendue. MR-Spectra a montré des différences considérables dans les métabolites avant le traitement comparé à la progression. Les meilleures réponses de la tumeur chez 16 pts évaluables : 1 CR, 2 PRs, 9 SDs. PFS médian de 3,1 mois (2,1 à 4,0 mois) et PFS-3, 52%.
Conclusions :
L'hypoxie de la tumeur étendue a été observée précédemment chez les pts GBM traités avec bev. La dose recommandée pour l'essai de phase II de TH-302 est de 670 mg/m2 quand combiné avec bev. Ces données préliminaires suggèrent une activité potentielle de TH-302/bev chez les pts GBM avec pronostic pauvre. Dosez l'expansion à 670 mg/m2 est progressif. Information du procès clinique: NCT01403610.

 Asco 2014
2030- Evanthia Galanis. Essai de phase II de vorinostat (VOR) combiné avec temozolomide (TMZ) et thérapie de la radiation (RT) pour glioblastome récemment diagnostiqué (GBM) (Alliance N0874/ABTC-0902). Lire
Auteurs :  Evanthia Galanis, S. Keith Anderson, C. Ryan Miller, Jann Nagina Sarkaria, Kurt A. Jaeckle, Jan C. Buckner, Keith L. Ligon, Karla V. Ballman, Dennis Frederic Moore, Manmeet Singh Ahluwalia, Eudocia Quant Lee, Elizabeth Robins Gerstner, Glenn Jay Lesser, Michael Prados, Stuart A. Grossman, Caterina Giannini, Patrick Y. Wen, for the Alliance for Clinical Trials in Oncology and ABTC; Mayo Clinic, Rochester, MN; The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital/ Boston Children's Hospital, Boston, MA; Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Wake Forest University, School of Medicine, Winston-Salem, NC; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD E-U

Résumé :
CVOR is a histone deacetylase inhibitor that represents a rational targeted agent in GBM treatment. Given its single agent activity in recurrent disease (Galanis et al 2009) and radiosensitizing properties, this phase II trial was designed to test the addition of VOR to standard chemoradiation in newly diagnosed GBM patients (pts). 
Méthodes :
Pts received vorinostat at 300 mg/day, days 1-5 weekly during RT in combination with temozolomide (75 mg/m2/day). Following a 4-6 week rest period, pts received up to 12 cycles of standard adjuvant TMZ in combination with VOR at a dose of 400 mg/day on days 1-7 and 15-21 of each cycle (Lee et al, 2012). R
Résultats :
A total of 107 patients were accrued to this single arm trial. This preliminary report is based on mature outcome data in 73 patients. Final data analysis will be presented at the meeting. With a median follow up of 11.3 months (range 0.8-21.6 months), OS 15, (survival status at 15 mo, primary trial endpoint) was 39.1% with a median OS of 14.3 months and PFS of 8.1 months. MGMT methylation status is available in 52 pts; OS 15 and PFS were 44.4% vs 11.1% and 8.1 vs 6.4 mo in methylated and unmethylated pts respectively. Most common grade 3/4 toxicities were lymphopenia (32%), thrombocytopenia (28%), neutropenia (22%), fatigue (12.1%), anemia (8.4%) and anorexia (6.5%). There were no treatment related deaths.
Conclusions :
L'inhibiteur HDAC VOR en combinaison avec TMZ et RT a une toxicité tolérable pour les malades avec GBM récemment diagnostiqués. L'analyse initiale basée sur les données de 70% des malades évaluables n'indique pas d'amélioration dans les résultats.
Une analyse du séquençage de l'ADN de 80 pts est en cours sur 43 gènes pour savoir s'ils sont sensibles à VOR et essayer d'identifier des sous-groupes de malades qui peuvent obtenir un avantage de ce traitement traitement. Information: Essai clinique NCT00731731.

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