Asco 2014
2011-Anna Sophie Berghoff. ** PD1 et expression PD-L1 dans le glioblastome. Original
Auteurs : Anna Sophie Berghoff, Barbara Kiesel, Georg Widhalm, Orsolya Rajky, Gerda Ricken, Adelheid Woehrer, Karin Dieckmann, Martin Filipits, Christoph Zielinski, Christine Marosi, Johannes A. Hainfellner, Matthias Preusser, Wolfgang Wick; Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Department of Neurosurgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Medical University Vienna, Vienna, Austria; Department of Medicine I and Comprehensive Cancer Center CNS Tumours Unit, Medical University of Vienna, Austria, Vienna, Austria; Institute of Neurology and Comprehensive Cancer Center CNS Tumours Unit, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Department for Radiation Therapy and Radiation Biology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Medical University of Vienna, and Initiative “Leben mit Krebs, Vienna, Austria, Vienna, Austria; Neurooncology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany
Résumé :
Nous avons eu l'intention d'enquêter sur la mort cellulaire programmée (PD)1 et PD-ligand (expression L)1 et leur pertinence dans le glioblastome.
Méthodes :
135 spécimens de 117 malades (âge médian 60 ans); KPS 90 médian (gamme 10-100) avec glioblastome ont été inclus. Pour 18 malades, les spécimens de la résection à la 1ère récidive locale étaient disponibles. Les analyses de PD1, PD-L1, CD3 et l'expression de CD8 ont été exécutées par immunohistochimie. La méthylation du promoteur MGMT a été pyroséquencée avec un arrêt à 8%.
Résultats :
Nous avons trouvé une densité clairsemée ou modérée de lymphocytes tumeur-infiltrant (TILs) chez 100/135 maladers (74,1%) cas (CD3+ 92/135, 68.1%; CD8+ 64/135, 47.4%). L'expression PD1 a été trouvée sur TILs éparpillé, les deux dans le compartiment périvasculaire et dans le tissu de la tumeur, dans 20/135 (14,8%) cas. L'expression de PD-L1 était évidente sur les cellules de tumeur et les cellules macrophages/microglie partout dans le tissu de la tumeur avec accentuation focale occasionnelle chez 116/135 (85,9%) spécimens, avec 44,5% qui montre PD-L1 de plus de 50% du tissu de la tumeur viable. La méthylation de MGMT a été trouvé echez 37/99 (37,4%) des échantillons analysés. Il n'y avait aucune corrélation considérable d'expression de PD1 ou PD-L1 avec la densité de TILs ou la méthylation de MGMT, respectivement. Un âge plus jeune, un haut KPS et MGMT hyperméthylaé ont montré une corrélation considérable avec la survie totale favorable, pendant que la densité TIL ou l'expression de PD1 et PD-L1 n'étaient pas associés avec le résultat patient.
Conclusions :
PD1 et/ou PD-L1 sont immunohistochimiquement détectables dans une majorité d'échantillons de glioblastome. Une étude clinique avec les inhibiteurs de contrôle immunisés spécifiques paraît être garanti dans le glioblastome.

Asco 2014
2012- Mathias Preusser. Association de lymphocytes tumeur-infiltrant avec oedème de cerveau et survie totale dans les métastases de cerveau. Original
Auteurs : Matthias Preusser, Anna Sophie Berghoff, Elisabeth Fuchs, Gerda Ricken, Aysegul Ilhan-Mutlu, Manuel Magerle, Thomas Spanberger, Adelheid Woehrer, Monika Hackl, Josef Pichler, Markus Hutterer, Georg Widhalm, Karin Dieckmann, Peter Birner, Daniela Prayer, Johannes A. Hainfellner, Christoph Zielinski, Rupert Bartsch; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Department of Medicine I, Comprehensive Cancer Center CNS Tumours Unit, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Department for Medicine I/Clinical Division of Oncology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Institute of Neurology and Comprehensive Cancer Center CNS Tumours Unit, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Austrian National Cancer Registry, Statistics Austria, Vienna, Austria; Landesnervenklinik Linz, Linz, Austria; Department of Neurology, Christian-Doppler-Klinik, Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria; Medical University Vienna, Vienna, Austria; Department for Radiation Therapy and Radiation Biology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Institute of Clinical Pathology and Comprehensive Cancer Center CNS Tumours Unit, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Department of Radiology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Medical University of Vienna, and Initiative “Leben mit Krebs, Vienna, Austria, Vienna, Austria; Department of Medicine I, Clinical Division of Oncology and Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Résumé :
La densité des lymphocytes tumeur-infiltrant (TILs) a un impact pronostique chez plusieurs tumeurs solides extracrâniennes. Nous avons caractérisé TILs chez des malades avec des métastases de cerveau (BM).
Méthodes :
Nous spécimens neurochirurgicaux de malades avec métastases de cerveau unique récemment diagnostiquée ont été analysés pour CD3, CD8, CD45RO et FOXP3 en utilisant des critères de d'évaluation semiquantitatifs précédemment publiés.
Résultats :
118 spécimens BM de malades avec cancer du poumon (62/118; 52%), cancer du sein (17/118; 14%), mélanome (6/118; 5%), cancer du rein (10/118; 8%) ou autre tumeur primaire (23/118; 19%) était disponible pour cette étude. L'infiltration dense avec CD3+ TILs a été observée en 64/118 (54%) spécimens, avec CD8+ TILs en 70/118 (59%), avec CD45R0+ TILs en 72/118 (61%) et avec FOXP3+ TILs en 26/118 (22%) spécimens. CD3+ dense + infiltration TILs a été observée plus fréquemment dans le cancer du poumon, le mélanome et le cancer du rein BM que dans le cancer du sein BM. Le mélanome BM avait fréquemment plus d'infiltration dense avec FOXP3+ TILs que les autres sous-classes BM. La densité de CD3+, CD8+, CD45RO+, ou FOXP3+ TILs n'a pas correspondu avec l'application préopérative de stéroïdes. Les Malades avec infiltration dense de CD3+ TIL avaient une OS améliorée considérablement (27 contre 12 mois). L'infiltration supplémentaire, dense avec CD8+ TILs a été associée avec OS améliorée (16 contre 12 mois) et un grand oedème péritumoral sur IRM péopérative. Ll'infiltration Dense avec CD45RO+ TILs a correspondu avec un pronostic de survie amélioré (18 contre 8 mois). Les malades avec infiltration dense de FOXP3+ TILs avaient un pronostic de survie affaibli (6 contre 16 mois). Un composite “les immuno marquent des points” a montré une association forte avec l'OS médian (27 mois pour CD8+/CD45RO+/FOXP3 + infiltration et 6 mois avec CD8-/CD45RO-/FOXP3+infiltrations.
Conclusions :
TILs dense et infiltrantes est commun dans les BM et correspond avec l'oedème de cerveau péritumoral et un pronostic de survie amélioré. Plus loin les études devraient enquêter sur l'impact thérapeutique d'agents immunomodulateurs chez les malades avec BM.

Asco 2014
2013- Santosh Kesari. Résultats du profilage moléculaire complet des gliomes et ses implications thérapeutiques potentielles. Lire
Auteurs : Santosh Kesari, Joanne Xiu, David B. Spetzer, Anatole Ghazalpour, Zoran Gatalica, Nader Sanai; University of California, San Diego, La Jolla, CA; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ
Résumé :
Les gliomes sont le type le plus commun des tumeurs du cerveau primaires avec à la base une hétérogénéité moléculaire qui contribue à des réponses différentes aux traitements. Notre étude rétrospective a été conçue pour interroger des biomarqueurs d'une grande cohorte de malades averc gliome pour identifier des modifications avec les implications thérapeutiques.
Méthodes :
871 tumeurs de gliome goûte (79% grade IV glioblastome, GBM) ont été analysées par une méthode conjointe, IHC, FISH/CISH et méthylation pour enquêter sur des aberrations des biomarqueurs. L'analyse des données rétrospective a été exécutée sur la cohorte complète et les sous-groupes moléculaires de malades.
Résultats :
Dans les 871 échantillons patients, des mutations sur 27 gènes ont été observées. Ensemble, TP53 (39%), IDH1 (22%), PTEN (13%) et des mutations précédemment non signalées dans les gliomes ont été observées, y compris JAK3, SMO et ABL1. Des co-mutations sur 2 gènes et plus s'est produite dans 37% des cas. La mutation TP53 était suggestive d'instabilité génétique et a été fréquemment associée avec d'autres mutations concourantes. Les mutations IDH1 ont été associées avec méthylation du promoteur MGMT, une expression basse de TS, RRM1 et TOP2A, suggérant des réponses différentes au temozolomide, fluoropyrimidine, gemcitabine et etoposide. La mutation IDH1 a aussi été associée avec la mutation TP53, alors que le type sauvage de IDH1 a été associé avec la mutation PTEN et a montré quelque association avec les mutations EGFR. Des profils distincts de biomarqueurs utilisant IHC, Fish et séquençage ont aussi été observées en comparant les glioblastomes et les gliomes II/III, suggérant une biologie différente des GBM et donc des implications de traitement différentes.
Conclusions :
Les gliomes expriment un haut degré d'hétérogénéité moléculaire comme révélé par notre profilage. La mutation IDH1 identifie des sous-groupes moléculaires de malades avec des réponses différentes aux agents thérapeutiques alors que la mutation TP53 suggère l'instabilité génétique augmentée. Ces résultats mettent en valeur les avantages de profiler en vue des options de traitement chez les malades avec gliome.

Asco 2014
2014-Michael Weller. * Des facteurs déterminent-ils la survie à long terme dans le glioblastome ? Profil génome/transcriptome du réseau allemand des gliomes. Lire
Auteurs : Michael Weller, Ruthild Weber, Vera Riehmer, Kerstin Kaulich, Edith Willscher, Henry Wirth, Bettina Hentschel, Manfred Westphal, Matthias Simon, Gabriele Schackert, Michael Sabel, Dorothee Gramatzki, Joerg Felsberg, Joachim Peter Steinbach, Torsten Pietsch, Joerg Tonn, Andreas von Deimling, Hans Binder, Markus Loeffler, Guido Reifenberger, for the German Glioma Network; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Rheinische Friedrich-Wilhelms-University Bonn, Institute of Human Genetics, Bonn, Germany; Institute of Human Genetics, Hannover, Germany; Institute of Neuropathology, Düsseldorf, Germany; Interdisciplinary Institute for Bioinformatics, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig, Germany; University Hospital Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; Department of Neurosurgery, University of Bonn, Bonn, Germany; Carl Gustav Carus University Hospital Dresden - Department of Neurosurgery, Dresden, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Department of Neuropathology, University Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; Senckenberg Institute of Neurooncology, Frankfurt, Germany; Institute of Neuropathology, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, LMU Munich, Munich, Germany; Neuropathology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, Leipzig University, Leipzig, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, 
Résumé :
Le pronostic du glioblastome reste pauvre : seule une minorité de malades survivent au-delà de 3 ans après le diagnostic. Les prophètes précédemment identifiés de survie à long terme incluent un plus jeune âge, une grosse et totale résection chirurgicale, méthylation du promoteur (MGMT) et mutation IDH 1 ou 2 (Hartmann et al. Cancer Clin Loi 2013; 19:5146-5157), mais ces paramètres ne peuvent complètement et par quels moyens expliquer la survie à long terme.
Méthodes :
En conséquence, nous avons exécuté le génome pour identifier des signatures moléculaires spécifiques des glioblastomes avec survie à long terme, par un profilage moléculaire transcriptome-large de 94 glioblastomes, y compris 28 survivants à long terme avec survie totale > 3 ans (OS), 20 survivants de courte durée avec <1an OS des mois, et 46 malades avec OS intermédiaire. Les analyses bioinformatiques intégratives ont été utilisées pour caractériser des aberrations moléculaires dans les groupes de la survie distincts stratifiés par MGMT et statut IDH1/2
Résultats :
Les malades avec glioblastome et survie à long terme étaient plus jeunes et avaient plus souvent la mutation IDH1/2-Mutant et des tumeurs MGMT méthylé. L'expression des profils génétiques a révélé une sur-représentation d'un groupe distinct (origine proneurale) de survivants à long terme qui ont été liés à mutation IDH1/2. Cependant, les glioblastomes avec IDH1/2 de type sauvage et survivants à long terme n'ont pas montré d'expression de profil génétique distinct de la classification proneurale, classique ou mésenchymale. Les déséquilibres génomiques ont différé entre mutations IDH1/2 et tumeurs IDH1/2 de type sauvage, mais pas entre groupes de survie de malades IDH1/2-de type sauvage.
Conclusions :
Ces données suggèrent fortement que l'origine des tumeurs plus que les facteurs des tumeurs expliquent la longue survie dans le glioblastome. D'autres études progressives sur la survie à long terme dans le glioblastome du Réseau Gliome vont étudier les réponses immunisées, pour éventuellement corroborer l'hypothèse que le contrôle immunitaire du glioblastome peut contribuer à la survie à long terme.

Asco 2014
2015-Ghazaleh Tabatabai . La méthylation du promoteur MGMT comme biomarqueur pronostique pour un avantage de rechallenger le temozolomide dose-intensifive dans le glioblastome progressif. Premiers résultats de la phase II essai randomisé DIRECTOR. Lire
Auteurs : Ghazaleh Tabatabai, Wolfgang Wick, Joachim Peter Steinbach, Antje Wick, Oliver Schnell, Peter Hau, Ulrich Herrlinger, Michael Sabel, Hans-Georg Wirsching, Ralf Ketter, Oliver Baehr, Michael Platten, Joerg Tonn, Johannes Huesing, Guido Reifenberger, Michael Weller, DIRECTOR Study Group; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Neurooncology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Senckenberg Institute of Neurooncology, Frankfurt, Germany; Department of Neurooncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Munich LMU, Munich, Germany; Department of Neurology and Wilhelm Sander NeuroOncology Unit, University Hospital Regensburg, Regensburg, Germany; Division of Clinical Neurooncology, Department of Neurology and Center of Integrated Oncology Cologne/Bonn, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Homburg, Homburg, Germany; Dr. Senckenberg Institute of Neurooncology, Frankfurt, Germany; Department of Neurosurgery, LMU Munich, Munich, Germany; Coordination Centre for Clinical Trials (KKS), Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany

Résumé :
Le rechallenge du temozolomide (TMZ) à la première progression du glioblastome après la radiothérapie et Temodal concomitant suivi de temozolomide d'entretien (TMZ/RT-TMZ) a été étudié dans une étude rétrospective rétrospective et des études prospectives bras unique, en appliquant TMZ de façon continue ou utilisant un programme 7/14 ou 21/28 jours. Les taux de survie sans progression ont été dans la gamme 10-30% sans impact pronostique majeur de la méthylation MGMT.
Méthodes :
Les malades avec glioblastome à la 1ère progression après TMZ/RT suivi au moins après de 2 cycles d'entretien de TMZ ont été randomisés dans un bras A (une semaine avec 150 mg TMZ par jour / une semaine sans ou un bras B (3 semaines sur (100 mg par jour) / une semaine sans. Le point final fondamental était le temps médian à échec du traitement défini comme progression, prématurée (<12 mois) interruption TMZ pour toxicité, ou mort de toute cause. 166 malades ont été jugés nécessaire pour montrer une différence significative entre les bras.
Résultats :
À cause du retrait du support, l'essai procès a été arrêté prématurément après 105 résultats patients. Dans le bras A et Bras B le temps médian à échec du traitement (56 jours ( 55-98] contre 59,5 jours [56-105]) et pour la survie totale (OS) (298 jours [202-395] contre 322 jours, [246-356]) les résultats étaient semblables. Cependant, la méthylation de MGMT était plus instructive pour tous les malades. Le temps médian à échec du traitement chez les malades avec tumeurs MGMT-méthylé était de 98 jours [56-223] contre 56 jours [56-60] pour les glioblastomes avec MGMT-non-méthylé. PFS-6 était de 39,7% contre 6,9% avec ou sans méthylation du promoteur MGMT. L'OS avec glioblastome MGMT-méthylé était de 382 jours [300-531] contre 241 jours [191-313] pour le glioblastome MGMT-non méthylé. Les toxicités hématologiques > niveau 3 étaient semblables (27% Bras A contre 30,7% Bras B)
Conclusions :
Le rechallenge du TMZ est un traitement actif pour malades avec promoteur MGMT méthylé et glioblastome progressif après la thérapie standard. Le meilleur régime TMZ reste être défini. Les stratégies alternatives sont garanties pour les malades avec glioblastome et MGMT non méthylé. Information du procès clinique: NCT00941460.

Asco 2014
2016-Riccardo Soffietti. Méthylation du promoteur du gène MGMT dans le plasma des malades avec gliome qui reçoivent temozolomide.
Auteurs : Riccardo Soffietti, Luca Bertero, Elisa Trevisan, Anna Castiglione, Valentina Fiano, Morena Trevisan, Paola Cassoni, Franco Merletti, Roberta Ruda; Department of Neuro-Oncology, University and City of Health and Science Hospital of Turin, Turin, Italy; Piedmont Reference Center for Epidemiology and Cancer Prevention, University and City of Health and Science Hospital of Turin, Turin, Italy; Department of Pathology, University and City of Health and Science Hospital of Turin, Turin, Italie

Résumé :
La méthylation du promoteur MGMT dans le tissu de la tumeur des gliomes est maintenant reconnue comme un biomarqueur prophétique pour la réponse au temozolomide. À ce jour il y a un manque d'études sur la méthylation du promoteur MGMT dans l'ADN circulant des malades avec gliome qui subissent la chimiothérapie avec temozolomide. Dans cette étude sur une cohorte de malades avec gliomes de niveaux différents de malignité nous avons visé à évaluer la concordance entre la méthylation du promoteur MGMT dans le tissu de la tumeur et le plasma ainsi que la méthylation du promoteur MGMT pendant le temozolomide, et explorer sa valeur comme un biomarqueur prophétique.
Méthodes :
Nous avons étudié 58 malades qui ont subi la résection chirurgicale, suivi par radiothérapie et/ou temozolomide. Les échantillons du sang ont été rassemblés à la ligne de base et chaque 3 cycles de temozolomide jusqu'à 12 mois. La méthylation du promoteur MGMT a été réparti dans le tissu de la tumeur paraffine-inclus et analyse en temps réel par PCR.
Résultats :
La méthylation du promoteur MGMT était identique dans le tissu de la tumeur et le plasma à ligne de base chez 42/48 malades (87,5%). Pour le glioblastome seulement nous avons obtenu une concordance chez 93,7%. La mortalité était plus élevée chez les malades avec MGMT non méthylé dans tissu de la tumeur et plasma. La survie sans progression était plus courte pour les malades avec MGMT non méthylé dans le tissu de la tumeur et le plasma. La fréquence cumulative des MGMT non méthylés dans le plasma qui était de 58% ans à ligne de base a atteint virtuellement 100% à 12 mois.
Conclusions :
L'estimation de la méthylation du promoteur MGMT dans le plasma peut être utile quand l'analyse sur tissu n'est pas possible (c.-à-d. biopsie stéréotaxiques ou tumeurs inopérables). De plus, l'analyse de la méthylation du promoteur MGMT dans le plasma pourrait être particulièrement utile pour diriger des malades selon la méthylation du promoteur MGMT, en aidant à établir quand la tumeur passe de MGMT méthylé à non méthylé et prédire l'émergence d'une résistance au traitement.

Asco 2014
2017-Benedikt Wiestler. Méthylation du phénotype CpG des gliomes, co-délétion 1p/19q et méthylation du promoteur MGMT, des données de méthylation epigénome larges dans une cohorte de biomarqueurs de l'essai NOA-04. Lire
Auteurs : Benedikt Wiestler, David Capper, Volker Hovestadt, Martin Sill, David Jones, Christian Hartmann, Joerg Felsberg, Michael Platten, Kathy Keyvani, Stefan Pfister, Otmar Wiestler, Richard Meyermann, Guido Reifenberger, Torsten Pietsch, Andreas von Deimling, Michael Weller, Wolfgang Wick; Neurooncology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Neuropathology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Division of Molecular Genetics, DKFZ, Heidelberg, Germany; Division of Biostatistics, DKFZ, Heidelberg, Germany; Division of Pediatric Neurooncology, DKFZ, Heidelberg, Germany; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany; Department of Neuropathology, University Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; Institute for Neuropathology, University of Essen Medical School, Essen, Germany; DKFZ, Heidelberg, Germany; Institute for Neuropathology, University of Tuebingen, Tuebingen, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; Institute of Neuropathology, University of Bonn, Bonn, Germany; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
Résumé :
Molecular biomarkers, including isocitrate dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) mutation, 1p/19q codeletion and O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promoter methylation, improve prognostication and may even guide treatment decisions in patients with World Health Organization (WHO) grade III gliomas. At present, each marker is individually tested by distinct assays. Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip arrays (HM450) allow the determination of large-scale methylation profiles and genome-wide DNA copy number changes, enabling molecular subgrouping of tumors. Algorithms have been developed to detect the glioma CpG island methylator phenotype (G-CIMP) associated with IDH1/2 mutation, as well as 1p/19q codeletion and MGMTpromoter methylation, using this assay. 
Méthodes :
Here, we investigated the diagnostic and prognostic performance of these algorithms in the biomarker cohort (n=115 patients) of the NOA-04 trial, which centrally assessed IDH, 1p/19q and MGMTstatus using established single marker tests.
Résultats :
Concordance for IDH and 1p/19q status was very high: In 92% of cases, the HM450 and the reference data agreed. In discordant cases, survival analysis by Kaplan-Meier and Cox regression analyses suggested a more accurate assessment of the biological phenotype by HM450 analysis. The HM450-derived MGMT-STP27 model to calculateMGMT promoter methylation probability revealed this aberration in a significantly higher fraction of cases than conventional methylation-specific PCR (MSP), with 87/91 G-CIMP positive tumors predicted as MGMTpromoter-methylated. Fitting a new model for these tumors resulted in an area under the curve of 0.84. 
Conclusions :
G-CIMP et la co-délétion 1p/19q sont sérieusement détectables par analyse HM450 et associés avec le pronostic dans l'essai NOA-04. Des efforts sont exigés pour résoudre la contradiction entre MGMT-STP27 et les données par MSP de la méthylation de MGMT. Nos données suggèrent que l'analyse HM450 peut être capable de remplacer le marqueur individuel test pour l'estimation habituelle des gliomes anaplasiques.

Asco 2014
2018-Bart Neyns. Essai randomisé de phase II d'axitinib contre niveau de soin chez les malades avec glioblastome récurrent. Lire
Auteurs : Bart Neyns, Johnny Duerinck, Stephanie Du Four, Frank Bouttens, Vincent Verschaeve, Hendrik Everaert, An Van Binst; Universitair Ziekenhuis Brussels, Brussels, Belgium; UZ Brussel, Brussels, Belgium; AZ Sint-Lucas Gent, Ghent, Belgium; GHDC, Charleroi, Belgique

Résumé :
Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) signal transduction mediates glioblastoma (GB) associated neo-angiogenesis. Axitinib is an oral small molecule tyrosine kinase inhibitor with high affinity and specificity for the VEGF-receptors, approved for the treatment of metastatic renal cell carcinoma.
Méthodes :
Axitinib (5 mg BID starting dose) vs. best alternative choice of therapy was studied in an open label, randomized, phase II clinical trial in patients (pts) with recurrent GB. Six-month progression-free survival (6mPFS) was the primary endpoint
Résultats :
Between Sep 2011 and Oct 2013, 44 pts who failed surgery, RT and temozolomide were randomized 1:1 at 3 sites. Median age 54y (range 20-79), 33M/11F, WHO-PS 0/1/2/3: 6, 26, 11, and 1 pt. In the control arm 20 pts received bevacizumab and 2 pts received lomustine at standard doses. Axitinib (n=22) was generally well tolerated. Most common axitinib related AEs consisted of dysphonia (3x G2), fatigue (6x G2, 2x G3), hypertension (5x G2), oral hyperesthesia (7x G2, 1x G3), diarrhea (2x G2, 2x G3), and hypothyroidism (3x G2). In 4 pts axitinib dosing was interrupted and subsequently dose reduced because of toxicity; in 4 other pts axitinib was dose escalated to 7 or 10 mg BID (2 pts each). Tumor response by RANO criteria was 28% in the axitinib arm vs. 23% in the control arm (Table). All pts had an increased uptake on 18F-FET PET at baseline. A decrease (-26 to -100%) of SUVmax/background was documented in 6/7 pts on axitinib at the time of response on MRI. Corticosteroids could be stopped in 4/12 and tapered in an additional 5/12 pts in the axitinib arm. After a median follow-up of 10.5 mths, the 6mPFS for axitinib was 22% (95% CI 5-40) vs. 19% (95% CI 2-36) for the control arm. Median PFS and OS were respectively 2.9 vs. 2.6 mths, and 10.3 vs. 7.4 mths for pts treated in the axitinib vs. control arm. 
Conclusions :
Axitinib a une activité en monothérapie et une toxicité maniable chez les patients avec glioblastome récurrent. La survie dans le bras axitinib était comparable à celle du bras contrôle. L'évaluation d'axitinib pour le glioblastome récurrent est garantie. Information: NCT01562197 pour essai clinique.

Asco 2014
2019-Patrick Y. Wen. Essai de phase II de buparlisib (BKM120) inhibiteur de la kinase phosphatidyinositol-3 (PI3K) dans le glioblastome récurrent. Lire
Auteurs : 
Résumé : Patrick Y. Wen, W. K. Alfred Yung, Ingo K. Mellinghoff, Shakti Ramkissoon, Brian Michael Alexander, Mikael L. Rinne, Howard Colman, Antonio Marcilio Padula Omuro, Lisa Marie DeAngelis, Mark R. Gilbert, John Frederick De Groot, Timothy Francis Cloughesy, Andrew S. Chi, Eudocia Quant Lee, Lakshmi Nayak, Tracy Batchelor, Susan Marina Chang, Michael Prados, David A. Reardon, Keith L. Ligon; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Dana-Farber Cancer institute, Boston, MA; University of Utah Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Dana-Farber Cancer Center Institute, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital/ Boston Children's Hospital, Boston, MA

Résumé :
The PI3K pathway is activated in most GBMs and represents a potential therapeutic target. Buparlisib is an oral, pan-Class I PI3K inhibitor that enters the brain at therapeutic concentrations and inhibits the growth of U87 and GBM PDX models. 
Méthodes :
The Ivy Consortium conducted a phase II study of buparlisib in recurrent GBM patients with activation of the PI3K pathway (mutation, homozygous deletion or loss of immunohistochemistry (IHC) of PTEN, PIK3CA or PIK3RI mutations, or detectable pAKT). Additional eligibility criteria included radiologic progression, 1st or 2nd relapse, > 18 yrs, KPS > 60, adequate bone marrow and organ function, no prior bevacizumab or enzyme-inducing antiepileptic drugs. Patients received buparlisib 100mg daily. The study consisted of 2 concurrent cohorts. In Cohort 1 (up to 15 patients) buparlisib was given for 8-12 days prior to surgery for recurrent disease. Patients underwent FDG PET, pharmacokinetic studies, and tumor obtained for drug concentrations and pharmacodynamic effects. In Cohort 2, 50 patients with unresectable GBM received buparlisib with a . primary endpoint of PFS6. 
Résultats :
13 patients have been enrolled into cohort 1, 50 into cohort 2. Treatment was well-tolerated with no grade 4 toxicities. Grade 3 toxicities were asymptomatic lipase elevation (6), rash (4), hyperglycemia (3), fatigue (4), elevated ALT/AST (2), and 1 each of depression, anxiety, hypophosphatemia, thrombocytopenia and lymphopenia. Analysis of tumor specimens from Cohort 1 showed reduction of pAKTS473 by IHC in 4/6 (67%) of evaluable patients. The combined cohorts showed minimal efficacy with median PFS of 1.8 months and median OS of 10.9 months. Best response was stable disease. Only 1 patient in each cohort achieved PFS6. Of the first 40 patients who underwent exome sequencing, there were 4 PIK3CA (10%), 2 PIK3R1 (5%), and 13 PTEN (33%) mutations. Patients with PTEN loss and or PI3K mutations paradoxically had a worse outcome. 
Conclusions :
Buparlisib est bien toléré chez les malades avec GBM récurrent et accomplit une concentration adéquate dans la la tumeur pour inhiber pAKTS473. Cependant, l'efficacité de Buparlisib seul était minime.

 Asco 2014
2020-Eudocia Quant Lee. Panobinostat en combinaison avec bevacizumab pour glioblastome récurrent et gliome anaplasique. Lire
Auteurs :  Eudocia Quant Lee, David A. Reardon, David Schiff, Jan Drappatz, Alona Muzikansky, Sean Aaron Grimm, Andrew David Norden, Lakshmi Nayak, Rameen Beroukhim, Mikael L. Rinne, Andrew S. Chi, Tracy Batchelor, Kelly Hempfling, Christine Sceppa McCluskey, Katrina H. Smith, Sarah C. Gaffey, Brendan Wrigley, Jeffrey J. Raizer, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cadence Health Brain Tumor Center, Warrenville, IL; Dana-Farber Cancer institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL
Résumé :
Bevacizumab is frequently used to treat recurrent high-grade gliomas, but responses are generally not durable. Panobinostat is a histone deacetylase inhibitor with anti-neoplastic and anti-angiogenic effects in glioma and may work synergistically with bevacizumab. We conducted a multicenter phase II trial of panobinostat in combination with bevacizumab in patients with recurrent grade III and IV gliomas
Méthodes :
Two cohorts were enrolled: one with recurrent glioblastoma (GBM) as the primary study and one with recurrent anaplastic glioma (AG) as the exploratory study. Patients were treated with oral panobinostat 30 mg 3 x per week, every other week, in combination with bevacizumab 10 mg/kg every other week. The primary endpoint was 6-month progression-free survival (PFS6) in the GBM cohort and the study was powered to discriminate between a 35% and 55% PFS6 rate (85% power at an alpha level of 0.07). 
Résultats :
At planned interim analysis, 13 of the first 21 patients accrued to the GBM cohort had progressed within 6 months of initiating study treatment. The GBM cohort did not meet criteria for continued accrual and was closed early. In the GBM cohort, PFS6 rate was 30.4% [95% confidence interval: 12%, 51%], median PFS was 5 months [3, 9], and median OS was 9 months [6, 19]. Accrual in the AG cohort continued to completion and a total of 15 patients were enrolled. In the AG cohort, PFS6 was 46.67% [21%, 73%], median PFS was 7 months [2, 10], and median OS was 17 months [5, 27]. The most common grade 3 or 4 toxicities related to treatment in the GBM arm were hypophosphatemia (12.5%), thrombocytopenia (12.5%), lymphopenia (8.3%), neutropenia (8.3%), and ALT elevation (8.3%). In the AG arm, the most common grade 3 or 4 toxicities were thrombocytopenia (20.0%) and hypophosphatemia (13.3%). There were no deaths related to study treatment.
Conclusions :
Bien que bien toléré, cet essai de phase II de de panobinostat et bevacizumab dans le GBM récurrent n'a pas rencontré de critères pour un accroissement de patients GBM et l'essai a été arrêté. Cependant, bevacizumab en combinaison avec LBH589 peuvent différer la progression dans une cohorte de gliomes anaplasiques AG récurrents. Essai supporté par Novartis et Genentech. Information: NCT00859222 essai clinique.

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