10/03/2019
GFME Asco 2011 dossiers 61-70
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ASCO 2011 dossiers 61-70/100 tumeurs du CNS

61ème dossier Asco 2011
2061-Utilisation de l'analyse des exosomes pour révéler les changement génétiques des gliomes dans le sérum du patient

Author(s): B. Carter, F. Hochberg, X. Breakefield, L. Balaj, S. Sivaraman, W. Curry, S. N. Kalkanis, L. Loguidice, L. M. Russo, M. Noerhelm, J. Skog; University of California, San Diego, La Jolla, CA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Henry Ford Health System, Detroit, MI; Exosome Diagnostics, New York, NY

Background: Microvesicles (including exosomes) are small lipid bilayer vesicles released from all cells into bodily fluids and have been shown to harbor both RNA and DNA from the parent cell from which they were released. Recently, a rapid method to extract high integrity RNA from serum microvesicles was developed allowing reliable assessment of their mRNA content. This allows us to gain a transcriptional profile of brain tumors without the need for invasive biopsy. Here we use serum microvesicles to examine the expression pattern of various genes in glioblastoma patients including specific mutations such as the EGFRvIII gene. Methods: Serum samples under an approved IRB protocol were collected from patients with biopsy proven glioblastoma. Microvesicles were isolated using differential ultracentrifugation. During RNA extraction a DNase step was included to remove contaminating DNA. RNA integrity was assessed using the Agilent Bioanalyzer. Isolated RNA was used for Agilent microarray analysis and qPCR based EGFRvIII mutation detection. Results: RNA with visible rRNA peaks was successfully isolated from all serum samples assessed. Microarray expression profiles of RNA isolated from serum microvesicles (exoRNA) from 8 glioblastoma (GBM) patients and 8 normal healthy controls clearly separated the two groups when used in unsupervised clustering. A distinct subset of both upregulated and downregulated genes in the glioma patients was revealed. This indicates distinct differences between the two groups and highlights the potential diagnostic relevance of RNA contained in serum microvesicles. In addition, in patients whose tumors were known to be EGFR amplified and EGFRvIII positive, we found a high rate of detection of EGFRvIII in serum microvesicle RNA (4/4) but not in controls (0/10), with 100-200 gene copies detected per ml. Conclusions: These data indicated that microvesicle RNA can reveal glioma specific genetic changes in patient serum. This may have utility in detecting brain tumors via a serum assay or analyzing specific genetic changes in a glioblastoma patient without invasive brain biopsy.

62ème dossier Asco 2011
2062-Neurotoxicité de la cytarabine liposomiale in situ dans le traitement des métastases leptoméningiales
Author(s): M. C. Chamberlain, S. K. Johnston; University of Washington, Seattle, WA; University of Washington Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA

Background: Treatment of leptomeningeal metastasis (LMD) remains challenging due to advanced systemic disease at presentation and limited treatment options. Methods: All patients underwent standard pre-treatment LMD assessment including CSF assessment (cytology or flow cytometry), brain and spine MR imaging, and radioisotope CSF flow study. Liposomal cytarabine was administered intraventricularly (n=80) or intralumbar (n=40) at 50mg every 2-weeks x4 and then every 4-weeks x6 in responding patients. Dexamethasone (4mg orally twice per day x5days) was co-administered with each liposomal cytarabine treatment. Patients were seen with each liposomal cytarabine treatment and assessed for toxicity. Results: 120 adult patients (median age 51 years [range 33-68]) with LMD were treated with liposomal cytarabine. Liposomal cytarabine Common Toxicity Criteria > Grade 3 neurotoxicity was seen in 62 cycles (11.9%) in 28 patients (23.3%). Toxicity included bacterial meningitis (3.75% ventricular: 0% lumbar); chemical meningitis (17.5%:15%); communicating hydrocephalus (3.75%: 5%); conus medullaris/cauda equina syndrome (5%:5%); decreased visual acuity (5%:2.5%); encephalopathy (5%: 5%); leukoencephalopathy (7.5%: 2.5%); myelopathy (2.5%: 2.5%); radiculopathy (1.25%: 5%); and seizures (1.25%: 2.5%). Distribution of toxicity was similar regardless of route of administration (ventricular vs. lumbar). Toxicities were transient in 38 episodes (61.3%) and permanent in 24 (38.7%; 17 patients). There were no treatment-related deaths however 20 treatment-related toxicities (32.2%) required hospitalization. Conclusions: Liposomal cytarabine is mostly well tolerated however a subset of patients (14%) not easily identified pre-treatment develop serious treatment-related neurological complications that may be persistent and impact quality of life.

63ème dossier Asco 2011
2063-Glioblastome chez les patients âgés, planning des traitements, toxicité et efficacité des pratiques ambulatoires

Author(s): W. P. Mason, Z. Lwin, D. MacFadden, A. AL-Zahrani, N. Laperriere, C. Menard, B. A. Millar, A. Sahgal, C. Massey, L. E. Coate; Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada

Résumé :
Le traitement des gliomes pour les patients âgés est controversé. Les malades assez âgés sont souvent exclus des essais cliniques, et même quand ils inclus ils ne peuvent pas représenter la population patiente typique vue dans l'essai clinique. Dans cette analyse, nous avons examiné l'effet de d'âge sur le traitement en examinant la toxicité, et l'efficacy.
Méthodes :
Les malades soignés en neuro-oncologie à notre institution entre 2004-2008 ont été examinés. La dose de la radiation totale, les régimes de la chimiothérapie, les toxicités et l'efficacité ont été extraites des registres despatients, et les comparaisons tirées entre plus vieux et plus jeunes malades en utilisant le seuil de 70 ans comme le point de séparation. La toxicité a été mesurée par le test de Fischer et de régression des modèles logiques. Les temps de survie ont été analysés par Kaplan-Meier, log-rank test et et Cox des modèles de hasards proportionnels.
Résultats :
421 malades ont été inclus dans cette analyse et la survie médiane pour le groupe entier était 9,8 mois. 290 malades étaient <70 (âge médian de 57 ans, 13-69,8 ans) et 131 >=70 (âge 76 médian, 70,1-93,1 ans). Les patients de moins de 70 ans ont mieux supporté le traitement standard BSC (best care standard), protocole Stupp alors que tous les patients de plus de 70 ans ont eu une modulation du traitement <60Gy +/- temozolomide? Les malades de plus de 70 ans avait une survie inférieure démontrée avec un 0S à 1 an de 54% contre 16% pour ceux de moins de 70 ans. Cependant, les patients de plus de 70 ans traités avec de plus hautes doses de radiothérapie avaient une survie équivalente a celle observée chez les patients de moins de 70 ans. L'OS à 1 ans était de 27% dans les deux groupes.
Conclusions :
Il est possible que les malades assez âgés soient traités avec BSC et thérapie palliative. Cependant, avec de plus haute radiation et de dose de Temodal chez ces malades + / - TMZ, les résultats étaient semblables en dépit de l'âge du patient. Par conséquent, les malades sélectionnés au delà de 70 ans peuvent tolérer et bénéficier de régimes radiothérapie radicaux.

64ème dossier Asco 2011
2064-Essai de phase I de laromustine (VNP40101M) et Temodal pour patients avec gliome malin à la 1ère récidive ou progression
Author(s): J. J. Raizer, L. Rice, A. Rademaker, J. Chandler, K. Muro, R. M. Levy, S. A. Grimm; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL ETATS-UNIS

Résumé :
Les traitements efficaces pour gliomes malins récurrent sont limités. MGMT est un des mécanismes de résistance pour gliomes malin. L'épuisement de MGMT peut améliorer l'activité antitumorale en augmentant activité des alkylants. Nous avons utilisé ce concept dans exécuter un essai de phase I de temozolomide (TMZ) et laromustine (chloretazine).  
Méthodes :
Les patients ont été inscrits avec le schéma 3 par 3 dans le but de déterminer le MTD. Les malades ont été traités avec TMZ journalier à 75 mg/m2, jours 1-7 et chloretazine à 100, 150, ou 125mg/m2 le jour 7 (2 heures après TMZ). Les malades ont été traités jusqu'à progression ou effets secondaires intolérables. Les malades avaient une IRM toutes les 6 semaines avec un examen physique et CBC hebdomadaire.
Résultats :
 14 pts ont été inscrits (10 GBM, 3 AA et 1 AOA), 10 hommes et 4 Femmes avec un âge médian de 51 ans (25-68 ans) et KPS de médian de 90 (80-100). Le nombre Médian de cycles était de 1 (1-4). Au niveau de dose de 100 mg/m2, 1 niveau 4 thrombocytopénie, au niveau de dose de 150 mg/m2, 5 niveau 4 de thrombocytopénie et 1 niveau 3 de fatigue. Au niveau 125 mg/m2, 2 pts avec avec 1 niveau 4 de leucopénie et thrombocytopénie. 10 pts avaient PD après 1 cycle, 4 ont été retirés pour toxicité. 3 pts qui n'ont pas progressé avaient SD. PFS-6 était de 7%. Conclusions :
La dose optimale pour cet essai de phase II a semblé être TMZ 75 mg/m2 x 7jours et chloretazine 100 mg/m2 le jour 7. La toxicité principale de ce régime qui essaie de profiter de l'épuisement de MGMT est la myélosuppression, semblable à d'autres essais qui utilisent cette stratégie.

65ème dossier Asco 2011
2065-Modèle mathématique des bas grades diffus traités par chimiothérapie de PCV

Author(s): F. Ducray, M. Peyre, D. Ricard, B. Cajavec-Bernard, E. Grenier, M. Tod, V. Calvez, D. Frappaz, M. Sunyach, A. Vasiljevic, J. Pallud, S. Cartalat-Carel, J. Honnorat, B. Ribba; Hopital Pierre Wertheimer, Lyon, France; Hopital d'Instruction des Armees du Val-de-Grace, Paris, France; INRIA, Project-team NUMED, Ecole Normale Superieure de Lyon, Lyon, France; EMR3738, Université Lyon 1, Oullins, France; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Hopital Neurologique Neuropathologie, Lyon, France; Service de Neurochirurgie, Centre Hospitalier Sainte-Anne and Universite Rene Descartes Paris V, Paris, France

Résumé :
Les questions restent sans réponse sur l'usage optimal de chimiothérapie de 1ère ligne dans les gliomes de bas grade (LGGs). Des études dynamiques qui répartissent l'impact de la 1ère ligne de chimiothérapie ont montré qu'après la fin du traitement de chimiothérapie, les LGGs continuent fréquemment à diminuer en volume en dépit de l'absence de chimiothérapie qui n'est plus administrée. Comprendre ce phénomène est crucial pour optimiser la chimiothérapie des LGGs. Le but decette étude est de développer un modèle mathématique qui pourrait décrire correctement l'évolution des gliomes de bas grade LGGs après la 1ère ligne de PCV.
Méthodes : 
Il a été formulé un système qui distingue deux populations cellulaires distinctes, une population proliferante, traitement-sensible et une population cellulaire traitement-résistante sage qui spontanément subit l'apoptose. L'évaluation du modèle a été exécutée sur une série de 21 malades traitée en 1ère ligne avec la chimiothérapie de PCV.
Résultats :
Au vu de la biologie des LGGs, le modèle a estimé que les LGGs consistent majoritairement en cellules sages. Malgré une grande variabilité des malades, le modèle a su prédire correctement la réponse de la tumeur individuelle pour les 21 malades. Dans l'analyse des temps d'évolution proliférante et selon les groupes cellulaires sages, le modèle a suggéré que chez quelques malades, un intervalle de 6 semaines entre 2 cycles de PCV peut être suboptimal et cet allongement de l'intervalle du temps entre 2 cycles peut améliorer la durée de la réponse.
Conclusions : 
Nous proposons un modèle qui décrit correctement l'évolution des bas grades LGGs après chimiothérapie de PCV. Ce modèle suggère que manager l'intervalle de temps entre deux cycles de PCV d'après les caractéristiques de l'augmentation individuelles des bas grades LGGs peut être un moyen possible par augmenter l'efficacité de la chimiothérapie de PCV.

66ème dossier Asco 2011
2066-Glioblastome des patients âgés, l'expérience à la Clinique Mayo (1992-2010)
Author(s): H. S. Bawa, N. Hashemi-Sadraei, J. H. Suh, G. Stevens, G. Rahmathulla, S. T. Chao, T. M. Tekautz, P. Elson, D. M. Peereboom, L. Angelov, R. Weil, M. A. Vogelbaum, G. Barnett, M. S. Ahluwalia; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Cleveland Clinic, Cleveland, OH ETATS-UNIS

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur primaire de cerveau maligne la plus commune. Approximativement 50% des cas se produisent chez les malades aux alentours de 65 ans. Cependant les données sur les facteurs pronostiques spécifiques dans ces patients sont limitées.
Méthodes :
Après approbation de IRB, la Cleveland Clinique et la base de données de Neuro-Oncologie ont été utilisés pour identifier des malades avec glioblastome histologiquement confirmé GBM qui avaient au moins 65 ans au diagnostic. L'analyse Multifactorielle a été menée pour identifier des facteurs prophètiques indépendants de survie en utilisant le modèle Cox des hasards proportionnel et un algorithme de sélection.
Résultats :
420 malades GBM avec un âge médian de 73 ans (gamme 65-91 ans, 56% hommes) ont été inclus. 40% de malades avaient seulement la biopsie, 30% avaient la résection totale grosse (GTR), 7% avaient la résection totale proche (NTR), et 23% avaient la résection totale partielle (STR). 73% de malades ont subi la radiation, 37% avaient la chimiothérapie concourante (CT), et 28% avaient adjuvant CT. En général 93% des malades étaient morts au temps d'analyse. La survie totale médiane était de 5,9 mois (5,1-6,7); la survie à 1 an était de 25% ± 2%. Sur analyse multifactorielle, 5 facteurs ont été identifiés comme prophètes indépendants de survie totale, l'âge au diagnostic, l'ampleur de résection, la maladie multifocale, des crises d'épilepsie à présentation et indice Karnofsky KPS.
Conclusions :
 Au vu des études antérieures chez les plus jeunes malades GBM, l'âge, l'incice de Karnofsky KPS, l'ampleur de résection de la tumeur ont été trouvés pour être des facteurs pronostiques indépendants dans le rapport courant. De plus des crises d'épilepsie à présentation a été associée avec un meilleur résultat et la maladie multifocale avait le pronostic pire.


Table 1: Caractéristiques des patients et survie totale


Facteur

Nombre et (%)

Survie totale (en mois)


Genre

  Femme

183 (44%)

5,4

 Homme

237 (56%)

6,6

Race

  Caucasien

378 (93%)

6,2

  Non-Caucasien

30 (7%)

3,4

Age au Diagnosis

  <70 ans

132 (31%)

8,8

  70-79 ans

217 (52%)

5,7

  >80 ans

71 (17%)

3,1

KPS Karnofsky

  90-100

72 (22%)

9,7

  70-80

159 (47%)

7,9

  <70

104 (31%)

3,1

Epilepsie

  Non

315 (77%)

5,0

 Oui

96 (23%)

10,1

Degré de résection

  GTR, NTR, STR

245 (60%)

9,3

  Biopsy seulement

162 (40%)

3,1

Lesion

  Unifocale

353 (86%)

6,6

  Multifocale

58 (14%)

3,3

Symptomes moteurs

  Non

194 (46%)

6,5

 Oui

226 (54%)

5,4



67ème dossier Asco 2011
2067-
Effet de la chirurgie pour déterminer la pseudo progression et prévoir les résultats des adultes avec glioblastome
Author(s): I. Melguizo, K. R. Hess, D. Blas-Boria, J. Bruner, N. Guha-Thakurta, V. K. Puduvalli; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Résumé :
La pseudoprogression (PsPD) fait référence à une augmentation dans la dimension ou l'apparence de nouvelles régions de prise de contraste sur IRM, observés dans approximativement 30% des malades avec glioblastoma récemment diagnostiqué après avoir complété la radiochimiothérapie (chemioRT). Il est distingué de la progression vraie par son amélioration indépendamment du traitement. Cependant, le diagnostic opportun des PsPD pour guider les décisions cliniques est un défi.
Méthodes :
Une révision rétrospective des données des adultes avec GBM entre octobre 2006 et mars 2009 de 140 malades identifiés avec des changements sur MRI suggestifs de progression 3 mois après chimioRT. 34 ont subi la résection chirurgicale dans des buts diagnostiques. Trois sous-ensembles, progression vraie, PsPD ou mélangé, ont été identifiées en se basant sur les IRMs du groupe et par histologie pour le groupe chirurgical. Le TTP et l'OS ont été calculés en utilisant la méthode Kaplan Meier log-rank pour la signification des différences.
Résultats :
Le TTP médian était de 4,8, 5,8 et 7,5 mois, pour PsPD, progression et mélangé dans le groupe chirurgical respectivement comparé à 3,9, 4,1 et 6, mois dans le groupe nonsurgical. L'OS médian était de 14,4, 18,5 et 17,1 mois pour PsPD, progression et mélangé dans le groupe chirurgical comparé à 13,4, 11,6 et 14,5 mois dans le groupe nonsurgical respectivement. Aucunes différences considérables dans le TTP ou l'OS étaient observées.
Conclusions :
Ces données suggèrent que l'échantillonnage chirurgical habituel et histologique ainsi que les examens des changements sur les IRMs après chimioRT n'aide pas à identifier des différences dans les résultats comparé au groupe nonsurgical. En outre, aucunes différences considérables dans les résultat n'ont été observées parmi les trois catégories dans le groupe chirurgical ou le groupe non chorirgical. L'affinage des critères histologiques, la sélection intraoperative prudente de régions d'intérêt et des avancées dans les études des IRMs est exigée d'un oeil critique pour conclure prématurément à PsPD contre progression et à autoriser la gestion clinique.

68ème dossier Asco 2011
2068-Survie après récidive du médulloblastome
Author(s): C. Koschmann, K. L. Schmidt, J. R. Geyer, S. Leary; Seattle Children's, Seattle, WA

Résumé :
Plus de 70% des malades diagnostiqués avec médulloblastome aujourd'hui sont guéris. Cependant, la thérapie du sauvetage après la récidive varie largement. La survie après la récidive du médulloblastome n'a jamais été rapportée pour une cohorte de malades non sélectionnés.
Méthodes :
Les registres médicaux ont été examinés pour 55 malades diagnostiqués avec médulloblastome entre 2000 et 2010, traités à l'Hôpital d'Enfants de Seattle, le plus grand centre de cancer pédiatrique dans le Nord-ouest du Pacifique, avec les renvois de Washington, Alaska, Montana, Idaho et Wyoming. 47 enfants âge >= 3ans au diagnostic initial ont été inscrits dans cette analyse. Les variables suivantes ont été rassemblées pour les malades diagnostiqués avec maladie périodique ou progressive, âge au diagnostic, genre, histologie, temps à récidive, site de récidive, traitement après rechute, et temps de la mort ou du dernier contact. La survie a été décrite d'après la méthode de Kaplan et Meier et les comparaisons ont été faites avec le test log-rank.
Résultats :
14/47 malades (30%) avec médulloblastome récurrent sont analysés. L'âge médian à diagnostic était de 9 ans (gamme 5,8 à 15,9 ans), et 71% (n=10) était des garçons. La plupart des malades avaient la maladie unifocale (M0, 78,6%), une histologie classique (78,6%) et résection entière grosse (92,9%) au diagnostic initial. Le temps médian entre diagnostic et récidive était de 18,0 mois (gamme 3,6-62,6 mois), et le site de récidive était métastatique dans 86% (n=12). La survie médiane après la récidive a été de 6,8 mois (gamme 0,7-77,9 mois. La survie à 3 ans après la rechute a été de 19%. Il y avait des associations de tendance entre une plus longue survie et des chimiothérapies supplémentaires suivies (survie médiane de 6,8 mois contre 1,3 mois,) et la radiothérapie (15,4 mois contre 4,4 mois), mais aucune avec les thérapies expérimentales (2,8 mois contre 10,3 mois).
Conclusions :
La récurrence métastasique des médulloblastomes est beaucoup plus probable que ce qui est rapporté dans les études antérieures. Dans les limites de notre petit échantillon, nos

69ème dossier Asco 2011
2069-Résultats préliminaires d'un essai de phase II randomisé de radio-chimiothérapie de Temodal avec vandetanib pour glioblastome nouvellement diagnostiqué
Author(s): E. C. Quant, T. Batchelor, A. B. Lassman, D. Schiff, T. J. Kaley, E. Wong, T. Mikkelsen, J. Drappatz, A. D. Norden, R. Beroukhim, S. E. Weiss, B. M. Alexander, C. Sceppa, M. Gerard, S. D. Hallisey, C. A. Bochacki, K. H. Smith, A. Muzikansky, P. Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Henry Ford Health System, Detroit, MI; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA

Background: EGFR and VEGFR signaling have been implicated in the development and growth of GBM. Simultaneous inhibition of both pathways may be more effective than inhibiting a single pathway. In addition, angiogenesis inhibitors may enhance radiation sensitivity. Vandetanib is an inhibitor of VEGFR-2 and EGFR tyrosine kinase activities that has previously been shown to have anti-tumor activity in human glioma models. We conducted a phase II study of vandetanib in patients with newly-diagnosed GBM in combination with radiation (RT) and temozolomide (TMZ). Methods: A total of 110 newly-diagnosed GBM patients (pts) will be randomized in a ratio of 1:2 to Arm A: RT/TMZ (38 pt) or Arm B: Vandetanib 100 mg daily (76 pts) + RT/TMZ. All pts will receive RT (60 Gy) and concurrent TMZ 75 mg/m2 daily, followed by adjuvant TMZ for up to 12 cycles (150-200 mg/m2 on days 1-5 of each 28 day cycle). Pts with age ≥ 18, Karnofsky performance status ≥ 60, no enzyme inducing antiepileptics are eligible. The study will have 88% power to detect a 15% increase in overall survival rates at the 15 months evaluation time point compared to historical controls, using a one-sided binomial hypothesis test with an alpha of 0.1. Primary endpoint will be overall survival (OS) from the date of randomization. Secondary endpoints include 12-month survival, median time to tumor progression, and safety. Outcomes will be correlated with tumor genotype, circulating endothelial cells and progenitor cells, plasma angiogenic proteins, and perfusion MRI. Results: To date, we have enrolled 85 pts (29 in Arm A, 56 in Arm B) with median age 59 yrs (range: 23-82) and median KPS 90 (range: 60-100). Most frequent Gr3/4 AEs in the vandetanib arm were lymphopenia (18%), thrombosis (7%), transaminitis (5%) and leukopenia (5%). Conclusions: Vandetanib is reasonably well tolerated when combined with standard chemoradiation in newly diagnosed GBM. Updated efficacy and toxicity data will be presented.

70ème dossier Asco 2011
2070-Etude pharmacocinétique de AC480 administré deux fois par jour avec tumeur réséquée sur gliome malin récurrent pour patients sous anti-épileptique non enzyme induisant (non EIAED)

Author(s): A. Desjardins, D. A. Reardon, J. J. Vredenburgh, K. Peters, M. Trikha, J. James, M. Gardner, A. Brickhouse, J. E. Herndon, H. S. Friedman; Duke University Medical Center, Durham, NC; Ambit Bioscience, San Diego, CA; Ambit Biosciences, San Diego, CA

Background: AC480 is a novel oral tyrosine kinase inhibitor of the human epidermal growth factor receptor family, especially EGFR and HER2. EGFR is an important therapeutic target in MG. We performed a pilot study to evaluate the tumor and plasma PK of AC480 among patients with recurrent MG. Methods: Eligibility included: adult patients with < three recurrences of a WHO grade 3 or 4 MG; candidate to surgical resection; prior treatment with radiotherapy and chemotherapy; Karnofsky >60%; adequate hematologic, renal and liver function. Exclusion included use of EIAED and prior targeted therapies to EGFR and HER2. FDG-PET was obtained at baseline, then AC480 was initiated at 300 mg orally BID. FDG-PET was repeated on day 14. Patients remained on treatment until surgery (day16). Plasma PK were obtained on days 1, 14 and 16. Tumor specimen for tumor PK was obtained at surgery. Patients resumed AC480 7 to 21 days post-surgery. Results: As planned, 5 patients were enrolled on study (WHO grade 4, n=4; WHO grade 3, n=1). Median age was 58 (range, 36-65). All patients completed FDG-PET and surgery. Three patients had same or decreased metabolic activity on day 14 FDG-PET; two had increased metabolic activity. Following surgery, 4 patients resumed therapy, one patient refused, as pathology showed WHO grade 2. One patient remains on therapy after 45+ weeks. Two patients progressed 4 weeks after resuming AC480 and one after 8 weeks. One patient each experienced grade 3 proteinuria and leukopenia. Tumor PK levels were variable, but AC480 was present in all samples. Concentrations ranged from 2561 to 8703 ng/mL (5 to 16 uM). Tumor/Plasma PK ratios ranged from 3 to 11, indicating tumor levels exceeded plasma levels in all patients. Conclusions: AC480 is well tolerated and reaches the brain with tumor PK levels

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