41ème dossier Asco 2011
2041-Expression de AlphaB-crystallin (aBC) dans les métastases de cerveau de cancer du sein avec BM éventuel et association avec résultats
Author(s): B. Adamo, A. M. Deal, C. Livasy, E. Burrows, K. Fritchie, K. L. Blackwell, E. P. Hamilton, J. Geradts, L. Thorne, A. Ugolkov, C. R. Miller, M. G. Ewend, L. A. Carey, C. M. Perou, V. L. Cryns, C. K. Anders; Department of Human Pathology, Unit Integrated Therapies in Oncology, University of Messina, Messina, Italy; University of North Carolina at Chapel, Chapel Hill, NC; University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC; University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; Duke University Medical Center, Durham, NC; University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC; Northwestern University, Chicago, IL

Résumé :
aBC est une petite protéine choc de chaleur, couramment exprimé dans les cancers du sein (Breast cancer) BC fondamental et prédit une survie pauvre chez les malades (pts) BC. Nous avons évalué l'expression d'abc dans les métastases BM et pBC avec BM éventuel et son association avec la survie.
Méthodes :
Sous approbation IRB (UNC/Duke), nous avons établi une biobanque d'une manière clinique de 78 pts, 51 BM et 38 pBC avec BM éventuel. 59 pts avaient les données complètes des traitements. La sous-classe IHC a été assignée pour BM et pBC : HR+ (récepteur)/HER2 de l'hormone -, triple négative (TN; ER-/PR-/HER2 -), et HR+or-/HER2+. L'expression de l'aBC a été basée sur le % de cellules de tumeur positivement tachées : négatif (0%), faible (<30%) et positif fort (>=30%). La survie totale (OS) et la survie après que BM aient été évalués par la méthode Kaplan-Meier, test log-rank.
Résultats : 
Age médian de 50 ans (26-84 ans). 67% étaient caucasiens, 32% Américain africain. 90% ont reçu les traitements systémiques pour métastases de BC ist metastatic dont 67% à la suite de BM. 90% ont reçu un traitement local (résection et/ou radiation) pour BM. Il n'y avait aucune différence de traitement local ou systémique par aBC. La sous-classe pour pBC (n=36) était de 31% (HR+/HER2 -), 42% (TN), et 28% (HR+or-/HER2+); pour BM (n=42) 33%, 43% et 24%, respectivement. L'aBC a été exprimé dans 37% (14/38) des pBC et 47% (24/51) des BM. La concordance d'expression de l'aBC avec pBC et BM était de 55% (6/11). Le gain d'expression de l'aBC (4/11) était plus fréquent dans BM que la perte (1/11). l'aBC a été exprimé plus communément dans TNBC (pBC 73%; BM 67%) comparé à HR+/HER2 - (pBC 9%; 29% BM) ou HR+or-/HER2+ (pBC 0%; 30% BM). Les pts avec TNBC ont obtenu le résultat le plus pauvre. L'OS et la survie après BM fût inférieur pour tout le pts (n=38) et ceux avec TNBC (n=15) chez qui pBC a exprimé l'aBC (Table). L'expression de l'aBC dans BM n'était pas pronostique.
Conclusions : 
aBC dans BM et pBC avec BM éventuel est fréquente et est associé avec TNBC. Parmi les pts avec BM, l'expression d'abc dans le pBC prédit un OS inférieur.

42ème dossier Asco 2011
2042-Essai de phase I de ICT 107, antigènes associés aux gliomes et survie prolongée sur gliome nouvellement diagnostiqué
Author(s): S. Phuphanich, C. J. Wheeler, J. Rudnick, M. Mazer, M. Nuno, X. Fan, J. Bender, E. S. Hawkins, K. L. Black, J. Yu; Neuro-Oncology Program, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Immunocellular Therapeutics, Ltd., Woodland Hills, CA

Résumé :
L'immunothérapie active offre la possibilité d'une haute toxicité tumeur-spécifique et une activité tumoricide soutenue. Nous avons développé un vaccin avec cellules dendritiques (DC) pour viser des antigènes gliomes-associés spécifiques et induire un fort taux de réponse T.
Méthodes :
Dans cette étude, les malades avec HLA-A2 ou A1 positifs ont été vaccinés avec DC battu avec MHC, une classe de peptides tumoraux associé aux antigènes (TAA) exprimés dans les gliomes. Les épitopes TAA ont inclus HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13Ra2, and AIM-2. TRP-2, HER2 and AIM-2. TRP-2, HER2 et AIM-2, sont aussi surexprimés dans les cellules souches de glioblastome. Dans cet essai de phase I, les cellules mononucléaires isolées par leucophorèse des malades avec GBM récemment diagnostiqués ont été différenciées avec DC, puis battus avec les peptides TAA, et administré trois fois en sous-cutané à intervalles.
Résultats : 
16 malades nouvellement diagnostiqués avec GBM ont été inscrits depuis mai 2007 avec un dernier suivi le 28 janvier 2011. La vaccination a été suivie par la chimiothérapie adjuvante. L'expression de TAA par qRT-PCR a montré que tous les malades ont exprimé au moins 3 TAA avec 75% exprimés pour tous les 6. 87% en ont exprimé 5, 94% en ont exprimé 4. Des corrélations de PFS augmenté avec l'expression quantitative de MAGE1,, AIM2, gp100 et HER2 ont été observées. Les changements de variables dans l'expression de l'antigène ont été observés dans les tumeurs récurrentes. 7/15 avait une augmentation des réponses immunitaires IFN. Les répondeurs immunisés ont montré une tendance vers meilleure survie. 6 malades continuent à ne montrer aucun retour de la tumeur, 3 qui ont presque 4 ans de maladie (43,5-49,8 mois) et 3 plus que 2,5 années (31,1-34,2 mois). Le temps de la survie sans progression m édian était de 16,9 mois avec survie OS survie médiane non atteinte. À 2 ans, le PFS était de 43,75%. Le taux d'OS à 2 ans était de 80,2%.  
Conclusions :
L'expression de 4 cibles d'antigènes dans le pré-vaccin ICT-107 a correspondu avec une survie prolongée comme mesuré par PFS et OS dans les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqués. Un essai randomisé de phase II, ICT-107 versus placebo est en cours.

43ème dossier Asco 2011
2043-Essai de phase I d'aflibercept (VEGF Trap) et Temodal (temozolomide) sur gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué
Author(s): J. F. De Groot, T. Cloughesy, F. S. Lieberman, S. M. Chang, A. M. P. Omuro, J. Drappatz, T. Batchelor, L. M. DeAngelis, M. R. Gilbert, W. K. A. Yung, J. D. Fisher, X. Ye, K. Lamborn, A. P. Chen, S. A. Grossman, M. Prados, P. Y. Wen; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Department of Neurology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Johns Hopkins Medical Center, Baltimore, MD; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; National Cancer Institute, Bethesda, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD

Résumé :
La thérapie antivasculaire visant le facteur de croissance de l'endothélium vasculairelial VEGF a montré des promesses dans le traitement des gliomes de haut grade (HGG). Aflibercept est une protéine recombinée, protéine de la fusion humaine qui agit comme un récepteur leurre soluble pour VEGFA, VEGF-B et le facteur de croissance placentaire (PlGF), qui épuise les niveaux circulants de ceux-ci.
Méthodes :
ABTC a mené un essai de phase I d'aflibercept et de temozolomide (TMZ) chez les malades avec gliomes de haut grade diagnostiqués (HGG). 3 cohortes ont été examinées, la cohorte 1, aflibercept avec radiothérapie et temozolomide concomitant, la cohorte 2, Aflibercept et temozolomide adjuvant 5/28 jours, et la cohorte 3, Aflibercept et temozolomide adjuvant 21/28 jours. Les critères d'éligibilité ont inclus le glioblastome histologiquement prouvé récemment diagnostiqué (GBM) ou gliome anaplasique (AG), âge > 18 ans, KPS> 60, moelle osseuse normale. Les malades ont reçu initialement 2 mg/kg d'aflibercept chaques 2 semaines. Si aucunes toxicités dose-limitant (DLT) n(ont été observées, la dose a été augmentée à 4mg/kg chaques 2 semaines dans la cohorte suivante de malades. Aucune escalade de dose supplémentaire n'a été autorisée. La dose découverte a utilisé le schéma standard 3 + 3 avec le MTD a défini comme la dose où DLT a eu lieu dans moins que de 1/6 malades. Au moins 6 malades ont été traités au MTD. Une fois cela défini, 9 malades supplémentaires ont été traités soit un total de 15 patients. 
Résultats :
A ce jour 48 malades ont été inscrits, 43 étaient évaluables. L'âge médian était de 56,9 ans (23,91-69,19 ans); KPS 90 médian (70-100). Le MTD d'aflibercept pour toutes les 3 cohortes était de 4mg/kg toutes les 2 semaines. Les DLTs au MTD, Cohorte 1: 0/6 malades, Cohorte 2: 2/15 malades (G3 DVT, G4 ANC, Cohorte 3, 3/15 malades (G4 microangiopathie, Rougeur G3, thrombocytopénie G4).
Conclusions :
La combinaison d'aflibercept et TMZ a été généralement bien tolérée. Un essai de phase II avec aflibercept et la radio-chimiothérapie concomitante avec temozolomide et adjuvante avec Aflibercept 4mg/kg toutes les 2 semaines est recommandé.

44ème dossier Asco 2011
2044-Progéniteurs de cellules endothéliales circulantes dans les gliomes de haut grade traités avec Campto-Avastin (bevacizumab-iritonecan)
Author(s): M. Eoli, A. Calleri, L. Cuppini, E. Anghileri, S. Pellegatta, E. Prodi, M. G. Bruzzone, F. Bertolini, G. Finocchiaro; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; European Institute of Oncology, Milan, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, Milan

Résumé :
Bevacizumab (Bev), un anticorps monoclonal qui vise le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), a montré une activité considérable dans un sous-ensemble de malades avec gliomes de haut grade (HGG). Mais aucun marqueur biologique ne peut prédire l'avantage du traitement. Des cellules de l'endothélium circulantes (CEC) et des précurseurs (CÈPE) ont été observés dans les malades avec cancer, reflétant l'angiogenèse.
Méthodes :
47 malades avec tumeur récurrente HGG (38 glioblastomes, GB,; 9 astrocytomes anaplasique), en rechute après radiothérapie et temozolomide, ont été traité toutes les 2 semaines avec Bev (10 mg/kg) et irinotecan (125 ou 340 mg/m2 selon anti-épileptiques EIAEDs ou non). Les événements adverses ont été notés basé sur le CTC-AE v3.0. Avant le premier traitement et ensuite toutes les 8 semaines IRM, CEC et progéniteurs CEP ont été exécutés. Les réponses radiologiques ont été réparties basé sur les critères RANO. CEC et CEP ont été énumérés dans les contrôles sains (n=37) et malades par cytométrie de courant de couleur comme Syto+CD45-CD31+/P1h12+ et les cellules Syto+CD45-CD31+/CD133+, respectivement. Avec Kaplan Meier, estimation de la survie.
Résultats :
Age médian de 53 anns (15-66 ans), KPS, indice de performance de Karnofsky médian de 70 (50-100). Le nombre médian de traitements de chimiothérapies antérieurss de 2 (1-4). La médiane de suivi est de 6,5 mois. La PFS médiane et l'OS étaient de 6 et 10 mois, respectivement. Pour GBM, PFS 6 mois était de 47% et OS 6 mois de 68%. Aucune hémorragie du système nerveux central n'a été détectée. Aucun malade n'a développé un niveau 3-4 de toxicité hématologique. Un patient a éprouvé un petit saignement intralésionel. Comparé aux groupes contrôles, les malades HGG avaient un CEC considérablement inférieur et CEP au début du traitement (ligne de base, 88,5± 50 contre 140± 171, 73,9 ± 62.3 contre 181± 167), mais un niveau plus haut de CD109+ CEC (91,5±78.3 contre 31±29). De façon intéressante,les malades avec un plus haut niveau de la ligne de base de CEC, le CEP, CD109+ CEC ont montré un avantage clinique, 118,8 ± 57.4 contre 80,8±43.2, 99,7±74d contre 60,4±51.7, 126,8±97.1 contre 76,3±64. Aucune corrélation entre le volume de la tumeur à la ligne de base, PFS-6 mois et CEC ou énumération de CEP n'était fondée.
Conclusions :
Investigation sur CEC et CEP pourrait contribuer à mieux comprendre l'action de Bev chez les malades HGG et aider pour l'identification des répondeurs.

45ème dossier Asco 2011
2045-Effets de la thérapie standard sur les sous ensemble des lymphocytes et cytokines dans les gliomes de haut grade nouvellement diagnostiqués
Author(s): A. S. Balmanoukian, S. A. Grossman, C. Thoburn, F. Kos, M. Holdhoff, A. Hess; The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD

Background: Radiation (RT), temozolomide (TMZ), and glucocorticoids are each lymphotoxic and when combined to treat HGG, CD4 counts fall within 2 months of initiating therapy. This study characterizes changes in lymphocyte subsets and various cytokines before and after treatment with concurrent RT and TMZ. Methods: Blood was collected prior to therapy, 4 weeks after completing RT+TMZ, and 1-2 months thereafter from patients (pt) with newly diagnosed HGG. This was assayed for total lymphocyte count, CD4, CD8, effector T, naïve and activated T regulatory, natural killer cells, and CD19+ B cells using FLOW cytometry. Cytokine levels were measured using the Bio-Plex Human Cytokine 23-plex assay.Results: Data is available from 13 pts (10 GBM, 2 AA, and 1 AO), median age = 55 (range 32-74), Karnofsky performance status = 90 (range 70-100) and average dexamethasone dose = 6 mg/day (range 0-16). A substantial decrease in total lymphocyte count, CD4 count and B cells was noted following therapy. Minor fluctuations were noted in CD8, natural killer, and T regulatory cells. Lymphocyte values are presented below as median (+/- SD) in mm3. Preliminary cytokine analysis is available on 4 pts comparing pre-therapy to 14-18 weeks later as median (+/-SD): INF-γ from 137 (±842) to 567 (±938); IL-2 from 13 (±115) to 87 (±74); TNF from 40 (±502) to 32 (±131); and IL-4 from 2.1 (±0.7) to 3.38 (±9.3). Serum VEGF levels may decrease over time following therapy from 136 pg/nm (±110) to 98 (±27).Conclusions: Preliminary findings from this ongoing study suggest that RT+TMZ result in significant reductions in total lymphocyte, CD4, and B cells but not CD8 cells. Changes in plasma VEGF levels are of interest while other cytokine changes are less pronounced. Further data regarding these iatrogenic changes in the immune system are critical to improving therapies with novel agents and vaccines.


46ème dossier Asco 2011
2046-Essai de phase II de PTK787/ZK222584 (PTK787) sur méningiome de haut grade
Author(s): S. A. Grimm, M. C. Chamberlain, J. Chandler, K. Muro, L. Rice, K. McCarthy, A. Rademaker, I. B. Helenowski, S. K. Johnston, M. M. Mrugala, J. J. Raizer; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; University of Washington, Seattle, WA; Northwestern University, Chicago, IL; University of Washington Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL

Background: Systemic treatment options are limited for patients with recurrent meningioma. VEGF and PDGF promote angiogenesis and cellular proliferation. PTK-787 is an oral inhibitor of VEGF and PDGF receptors. The primary endpoint was to determine overall response rate. Secondary endpoints were 6-month progression-free survival (PFS-6) and overall survival. Methods: Patients (pts) with histologically confirmed recurrent WHO Grade 2 or 3 meningioma were eligible. Pts had no limit on prior therapies though must have included surgery and radiotherapy, a KPS ≥60, and were not taking enzyme inducing anticonvulsants. PTK-787 administration began at 250 mg BID and increased by 250 mg/day weekly to a dose of 500 mg BID. Clinical examinations were performed after each 4-week cycle and imaging every 8 weeks. Responses were graded using modified Macdonald criteria. Results: 21 pts were treated: 14 grade 2 and 7 grade 3 meningiomas (11 men; 10 women). Median age was 59 (29-88) years. Median KPS was 80 (60-100). Median number of cycles was 2 (range < 1-14) with one patient remaining on treatment. Main toxicities were transaminase elevation grade 4 (n=1) and 3 (n=3), fatigue grade 3 (n=4) and rash grade 3 (n=2). 3 pts were withdrawn early due to toxicity and were not evaluable for response. Best response in the remaining 17 pts was PR (n=1; 5.8%), SD (n= 12; 70.6%) and PD (n = 5; 29.4%). Overall PFS-6 and 12 was 37.5% and 12.5%; median time to progression was 3.7 m grade 2 and 3.6 m grade 3 months among the 21 pts (intent to treat). Median overall survival was 22.9 m for grade 2 and 19.6 m for grade 3. Conclusions: The combination VEGF/PDGF inhibition in pts with recurrent or progressive high-grade meningiomas can lead to disease stabilization. Targeted therapy may have a better role than cytotoxic therapies given the limited activity of available agents and suggest further studies with VEGF signaling pathway inhibition are warranted


47ème dossier Asco 2011
2047-Profils vasculaires hémodynamiques des schwannomes vestibulaires et glioblastome avec IRM
Author(s): S. R. Plotkin, D. Jennings, K. Mouridsen, K. E. Emblem, A. G. Sorensen; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; AA Martinos Center for Biomedical Imaging, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA

Background: Bilateral vestibular schwannomas (VS) are the hallmark of neurofibromatosis 2 (NF2), a tumor suppressor syndrome that affects the central nervous system. These benign tumors cause progressive hearing loss and brainstem compression. Current options, including surgery and radiotherapy, can cause hearing loss, facial weakness and dysphagia. Treatment with anti-VEGF antibody improves hearing and reduces tumor volume in the majority of patients. Our aim was to evaluate the angiogenic phenotype of VS compared to glioblastoma (GBM), a malignant tumor that is dependent on new blood vessel formation. Methods: Eleven patients with NF2 and eight patients with GBM were scanned on a 3 Tesla imaging spectrometer. Estimates of Ktrans (a measure of vascular permeability) were derived from dynamic contrast enhanced MRI, apparent diffusion coefficient (ADC, a measure of tissue water content) estimates were derived from diffusion imaging, and relative cerebral blood volume (rCBV, a measure of blood volume) estimates were derived from dynamic susceptibility MRI. The mean values for each parameter were compared for VS and GBM by a Student’s t-test. Results:The mean tumor volume for VS was 11.2 ml (range, 1.4 to 29.1 ml) and for GBM was 24.8 ml (range, 4.5 to 56.3 ml). The mean ADC value was significantly greater in VS than in GBM (1.406 x 10-3 mm2/sec vs. 1.014 x 10-3 mm2/sec; P=0.0001). The mean Ktrans estimate was higher in VS than in GBM (0.068 hour-1vs. 0.021 hour-1), although this did not reach statistical significance (P=0.106). The mean rCBV value was similar between VS and GBM (2.294 vs. 1.934, P=0.269). Conclusions: Our results suggest that VS have strikingly abnormal vasculature, with features similar to that of GBM. The tumor vasculature is highly permeable and the tumors show increased diffusion of water molecules (eg., radiologic marker of tissue edema). Our preliminary data suggest that histologically benign tumors may have abnormal vessels and that these vessels may contribute to increased tissue edema. Anti-VEGF therapy is a rational approach to treatment of progressive VS through an anti-edema effect. Novel VEGF inhibitors may improve outcomes for this tumor.

48ème dossier Asco 2011
2048-IRM Flair, T1 avec contraste, IRM de perfusion et PET scan FDG après radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée, Avastin (bevacizumab) et Temodal (temozolomide) dans les glioblastomes.
Author(s): C. Grommes, S. Karimi, K. Beal, T. A. Chan, L. E. Abrey, P. H. Gutin, A. M. P. Omuro; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Résumé :
Dans le glioblastome GBM, l'inhibition de VEGF diminue la perméabilité vasculaire et se traduit par une amélioration du contraste CE sur IRM qui peut ou ne peut pas refléter une activité antitumorale significative. Nous avons cherché à évaluer les rapports entre les modalités de prise d'images différentes et l'activité anti tumorale dans un essai de phase II de BEV, TMZ et HFSRT dans GBM.
Méthodes :
40 malades avec glioblastome nouvellement diagnostiqués GBM ont reçu HFSRT avec concomitant / adjuvant BEV et TMZ. Tous les pts ont subi des IRM-DSC, IRM de susceptibilité dynamique de perfusion (DSC) à ligne de base, après HFSRT et chaques 2mois. Un Pet Scan FDG a été fait au cycle 6. Les réponses ont été évaluées selon McDonald et RANO.
Résultats :
DSC a montré des baisses très tôt dans le volume de sang cérébral relatif (rCBV). A la ligne de base rCBV moyen était de 2,77. 6 semaines plus tard de 1,65, 2 mois plus tard de 1,07, 4 mois plus tard de 0,98. Inversement, l'ampleur de l'hypersignal FLAIR a augmenté progressivement (produit du diamètre moyen: 953, 1165, 1145, 1384 à 6 semaines, 2 mois, 4 mois et 6 mois). La réponse estimée par McDonald contre RANO était, réponse complète (27% contre 10%), partielle (63% contre 63%), maladie stable (3% contre 20%), progression (7% contre 7%). L'hypermétabolisme résiduel observé à 6 mois sur PET a prédit une survie pauvre. 3 pts avec FLAIR en progression mais pas CE ont subi une nouvelle chirurgie, il y avait deux progression PD vraies et on avait principalement des radionécroses.
Conclusions : 
Comme l'échec du traitement était surtout local, les critères RANO n'ont pas raccourci de temps à progression comparée à ceux de McDonald. DSC a observé les premiers changements dans rCBV lié à la modulation VEGF, en validant DSC comme un outil fiable pour évaluer les propriétés anti VEGF des nouveaux médicaments in vivo. Cependant, la modulation VEGF n'était pas prophétique de l'activité anti-tumorale. Un PET Scan positif à 6 mois prédisait une survie pauvre et indiquait même l'échec du traitement, même si les autres modalités de la prise d'images suggéraient autre chose de différent. Cependant, la progression de la tumeur peut être encore présente en dépit de PET Scan négatif et DSC, en particulier dans le cadre d'IRM FLAIR non-rehaussant croissant. Des nouveaux outils de prise d'images et des critères de réponse améliorés sont exigés pour guider la gestion de ces pts sous traitement anti-angiogénique.

49ème dossier Asco 2011
2049-CD44 comme marqueur pronostique des glioblastome
Author(s): B. D. Vaillant, K. Bhat, E. P. Sulman, V. Balasubramaniyan, S. Wang, K. D. Aldape, H. Colman; The Methodist Hospital, Houston, TX; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands; University of Utah, Salt Lake City, UT

Résumé :
Le glioblastome GBM a un pronostic pauvre. Des marqueurs moléculaires de tumeurs existent avec un résultat différentiel pour parapher le traitement. Trouver des biomarqueurs de résultat pronostique serait salutaire pour aider à comprendre les mécanismes de la résistance. Dans le GBM des sous-groupes moléculaires ont démontré la sous-classe GBM mésenchymale avait le pronostic pire comparé aux autres tumeurs avec une signature proneurale. CD44 est un marqueur de la surface cellulaire associé avec les populations de cellules souches résistantes aux traitement.
Méthodes :
Nous avons analysé les profils multiples de de GBM avec les cellules souches (GSC) dérivées des tumeurs humaines individuelles. Les GSCs ont été soumises à la radiothérapie in vitro de (2Gy) et l'invasion a été mesurée par matrigel. Nous avons analysé les données des gènes de 3 GBM (TCGA, Rembrandt, Erasmus) pour corrélation entre CD44, autres gènes et la survie. Nous avons exécuté une immunohistochimie semi-quantitative pour CD44 sur un ensemble rétrospectif de tumeurs GBM.
Résultats : 
CD44 était considérablement plus haut dans les cellules souches GSCs avec un modèle mesenchymal que celui observé dans GSCs du modèle proneural. Les mésenchymes GSCs avaient aussi une expression considérablement inférieure de CD133 et OLIG2, marqueurs GSC précédemment identifiés, comparés à proneural GSCs. Que mésenchymal GSCs soit plus résistant que proneural à la radiothérapie a aussi démontré une invasion accrue dans matrigel. Dans les données TCGA, le plus haut de CD44, l'expression quartile a été associée avec une survie pire quand comparé au quartile de l'expression le plus bas (test log-rank). Tous les 3 séries de données GBM ont démontré que cette haute expression de CD44 a été associée avec STAT3 augmenté et CEBP-ß qui ont été identifiés comme régulateurs maître de la signature du mésenchyme. Nous avons trouvé cette haute expression de CD44 par IHC, associée avec une survie considérablement pire et une réponse radiographique pire après la radiothérapie.
Conclusions : 
Tous ces résultats indiquent que CD44 est un marqueur du mésenchyme des GSCs et que pour cette sous-classe GBM, cest un biomarqueur de pronostic pire, et un prophète de la résistance à la radiothérapie dans les tumeurs GBM humaines.

50ème dossier Asco 2011
2050-Essai de phase I de LBH589 et Avastin (bevacizumab) pour gliomes de haut grade récurrents
Author(s): J. Drappatz, J. J. Raizer, D. Schiff, A. S. Chi, T. Batchelor, S. M. Snodgrass, E. C. Quant, A. D. Norden, R. Beroukhim, S. A. Grimm, L. M. Doherty, A. S. Ciampa, D. C. LaFrankie, S. Ruland, M. Gerard, S. Hammond, P. Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ

Résumé :
Bevacizumab (Avastin)a une activité contre les HGG récurrents mais les réponses sont rarement durables. L'histone déacétylase, HDAC, panobinostat inhibiteur (LBH 589) induit l'apoptose dans les cellules de gliome et peut rehausser les effets du bevacizumab. Nous avons mené un essai de phase I pour déterminer la sécurité et la toxicité quand on combine panobinostat avec bevacizumab dans les HGG. 
Méthodes :
Les critères d'éligibilité ont inclus les gliomes de haut grade histologiquement prouvé (HGG) avec progression radiographique documentée et tout nombre de rechutes antérieures, âge >18 ans, KPS=60, et réserve de la moelle osseuse normale. Le traitement antérieur avec VEGF a visé des thérapies ou des inhibiteurs HDAC n'ont pas été autorisé. Les malades sur anti-épileptique enzyme induisant et acidevvalproique ont été exclus. Nous avons schéma de dose escalade 3+3 avec MTD défini comme la dose avec DLTs chez 1/6 malade ou moins malades après 1 cycle en utilisant NCI v3 CTCAE. 3 niveaux de la dose de panobinostat ont été testés, 20 mg les jours 1, 3 et 5 hebdomadaire (cohorte 1); 20 mg les jours 1,3 et 5 toutes les deux semaines (cohorte 2) et 30 mg les jours 1,3 et 5 toutes les deux semaines (cohorte 3). Bevacizumab (10 mg/kg IV) a été administré les jours 1 et 15 chaques 28 jour.
Résultats :
12 malades ont été inscrits (10 GBM, 2 astrocytomae anaplasiques, 6 hommes, 6 femmes, âge 50 ans médian). La toxicités dose-limitante (DLT) dans la cohorte 1 était le niveau 3 de trombocytopénie chez 1 patient. Aucuns DLTs n'ont été observés dans les cohortes 2 (3 malades) et 3 (6 malades). Des toxicités d'au moins de niveau 2 étaient, diarrhée, fatigue et thrombose de la veine profonde chez 1 sujet chacun, toxicités hématologiques mineures et réversibles chez 4 sujets et hypophosphatémie chez 3 sujets. 3 malades ont accompli une combinaison response. 
Conclusions : 
La combinaison de panobinostat et bevacizumab est bien tolérée. La dose recommandée est de 30 mg les jours 1, 3 et 5 toutes les deux semaines avec bevacizumab à 10 mg/kg les jours 1 et 15 chaques 28 jours. Les données d'efficacité supplémentaires seront présentées à la réunion.

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