10/03/2019
GFME Asco 2011 dossiers 1-10
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Les 10 dossiers suivants
ASCO 2011 dossiers 1-10/101 tumeurs du CNS

1er dossier Asco 2011
2001
-
Impact de la méthylation du promoteur MGMT chez les patients âgés avec glioblastome
Auteurs : M. Weller, B. Hentschel, J. Felsberg, G. Schackert, M. Simon, O. Schnell, M. Westphal, W. Wick, T. Pietsch, M. Loeffler, G. Reifenberger, German Glioma Network; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; University of Leipzig, Leipzig, Germany; Department of Neuropathology, University Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, University Dresden, Dresden, Germany; Department of Neurosurgery, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Munich LMU, Munich, Germany; Department of Neurosurgery, UKE Hamburg, Hamburg, Germany; University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, University of Bonn, Bonn, Germany; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, Leipzig University, Leipzig, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, ALLEMAGNE

Résumé :
La méthylation du promoteur de O6-Méthylguanine DNA-Méthyltransferase (MGMT) identifie un sous population de malades avec glioblastome d'un profil plus favorable de la maladie et prédit un avantage majeur à la chimiothérapie des alkylants. Mais on connait peu de choses au sujet de la prédominance et de la signification clinique de ce biomarqueur moléculaire chez les malades assez âgés avec glioblastome. 
Méthodes : 
Nous avons étudié la méthylation du promoteur de  MGMT pour son pouvoir pronostique et prophétique chez les malades avec glioblastome âgés de plus de 70 ans qui ont été inscrits dans le réseau allemand des gliomes (GGN). La méthylation  du promoteur MGMT a été analysée par la méthode PCR méthylation-spécifique (MSP) chez tous les malades et pyroséquençage ADN dans un sous-ensemble de 166 patients
Resultats : 
233 malades (144 hommes, 89 femmes âge moyen 74 ans ( gamme 70 ans-86,6 ans) ont été analyséss. La survie sans progression moyenne (PFS) était de 4,8 mois (4,3-5,3 mois), la survie totale médiane (OS) était 7,7 mois (6,3-9,0 mois). La méthylation  du promoteur de MGMT a été analysée par MSP sur tissu de la tumeur chez 134 malades (57,5%). Pour la cohorte entière, PFS était de 5,2 mois versus 4,7 mois, et OS était de 8,4 mois versus 6,4 mois pour les non méthylés. Les tumeurs avec méthylation du promoteur de MGMT avaient une PFS supérieure avec la radiothérapie (RT) plus temozolomide (TMZ) ou TMZ seul, comparé avec les malades traités avec RT seul lorsqu'ils avaient la méthylation. Les tumeurs avec MGMT non méthylé n'avaient aucun avantage de la survie avec TMZ si donné avec RT ou comme traitement du sauvetage. Les malades traités avec RT plus TMZ ou TMZ ont une OS plus longue quand les pyroséquences ont révélé plus de 25% d'allèles MGMT methylés
Conclusions : 
Malgré le pronostic sombre, la méthylation du promoteur MGMT est néanmoins plus fréquente dans cette population et peut être un biomarqueur utile pour stratifier les patients âgés. 

2ème dossier Asco 2011
2002-Valeur prédictive de la mutation IDH1 évaluée par immunohistochimie et séquençage ADN des oligodendrogliomes anaplasiques (grade III)
Auteurs : J. Frenel, C. Leux, D. Loussouarn, A. Le Loupp, F. Leclair, A. Von Deimling, M. Aumont, S. Martin, M. G. Denis, M. Campone; Centre René Gauducheau, Saint-Herblain, France; Service d'Epidemiologie et de Biostatistiques, Nantes, France; Hopital Laennec, CHU Nantes, Saint-Herblain, France; CHU Nantes, Nantes, France; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Ruprecht-Karls-University, Heidelberg, Germany; CHU Nantes, Saint Herblain, France; Nantes University Hospital, Nantes, FRANCE

Résumé :
De récentes études ont montré que les mutations IDH1 se produisent fréquemment dans les grades II et III des gliomes. Cependant, leur impact pronostique et prophétique reste vague.
Méthodes :
Les recherches pour les mutations IDH1 ont été effectuées avec mIDH1 par immunohistochimie sur R132H (IHC) et en classant l'ADN sur une série de 43 oligodendrogliomes anaplasiques de grade III. IHC a été exécuté avec mIDH1 monoclonal de la souris R132H (don du Dr Deimling, Heidelberg, Allemagne). L'ADN a été extrait des sections FFPE qui ont suivi la macro-dissection en utilisant le système de iPrep. Un fragment d'exon 4 (122 bp) couvrant le codage de la séquence du domaine catalytique d'IDH1 y compris le codon 132 ont été amplifiés et séquencés selon les conditions standard. L'impact des mutations IDH1 sur la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS) ont été analysés.
Résultats :
La moyenne d'âge au diagnostic était de 51 ans, le ration homme/femme (28/15), l'indice de Karnofsky (KPS): [<70] n=3, [70-100] n=40. Le diagnostic a été obtenu par biopsie chirurgicale (n=13, 30%), résection suboptimale (n=20, 47%) et résection optimale (n=10, 23%). La mutation IDH1 sur R132H a été identifiée par IHC chez 20/43 (47%) malades et la mutation R132G par ADN qui chez 2 (9%) des 23 malades restants. Finalement, la mutation IDH1 a été identifiée en 22/43 (51%) malades. En première ligne de traitements après la chirurgie, soit chimiothérapie seule (n=5), radiothérapie seule (n=5) et radio-chimiothérapie séquentielle ou concomitante (n=33) d'après régime PCV (n=29) ou régime Stupp (n=4). Avec une médiane de survie de 19 mois (gamme 1,4-128), PFS médian et OS étaient de 22 et 35 mois chez les patients avec la mutation . La mutation IDH1 a été associée statistiquement avec PFS et OS prolongé. Dans l'analyse univariable, PFS à 1 an est estimé à 100% contre 31%, PFS à 3 ans estimé à 86% contre 6%, OS à 1 an est estimé à 100% contre 46% et OS à 3 ans à 92% contre 9% pour patients avec mutation IDH1 versus type sauvage respectivement. OS médian était 108 contre 12 mois (p=0.00002, Ratio du Hasard 0.1 IC95 0-0.3) pour IDH1 les malades ont subi une mutation respectivement contre type sauvage.
Conclusions : 
Dans ce groupe d'oligodendrogliomes anaplasiques de grade III, la présence de la mutation IDH1 répartie par IHC et classement ADN est trouvé pour être porteur d'un impact prophétique très fort sur PFS et OS
.

3ème dossier Asco 2011
2003-Valeur prédictive pour glioblastome en combinant les méthodes d'analyse de la méthylation du promoteur MGMT

Author(s): A. Lai, S. Lalezari, A. P. Chou, A. Tran, O. E. Solis, J. A. Carrillo, W. Chen, P. S. Mischel, R. M. Green, P. L. Nghiemphu, L. M. Liau, H. Wang, R. M. Elashoff, T. F. Cloughesy, W. H. Yong; David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA; Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA; Department of Neurosurgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA; Department of Pathology & Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA; Department of Neurology, Neuro-Oncology Program, Kaiser Foundation Hospital, Los Angeles, CA; Department of Biomathematics, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CALIFORNIE ETATS-UNIS

Résumé :
Le standard de soin pour malades avec glioblastome récemment diagnostiqué (GBM) consiste en une radiothérapie postopératoire et temozolomide (TMZ).  O6-Méthylguanine méthyltransférase ADN, MGMT fournit une résistance au Temodal TMZ, et la méthylation du promoteur MGMT est corrélée avec une amélioration du traitement par le silence de l'expression de la protéine de résistance MGMT. Cependant, la signification pronostique de l'expression de la protéine MGMT analysée par par immunohistochimie (IHC) et son rapport avec la méthylation n'est pas très clair. 
Méthodes :
Nous avons identifié 418 malades glioblastomes GBM récemment diagnostiqués traités à UCLA/Kaiser avec un pré-traitement disponible des tissu FFPE. Nous avons analysé l'expression de MGMT par IHC et méthylation du promoteur MGMT par deux méthylations, PCR spécifique (MSP) et séquençage au bisulfite (BiSEQ) des 24 CpG contigus de la région MSP. La classification et la régression de l'arbre d'analyse ont été exécutées sur les données de IHC et BiSEQ pour déterminer avec plus de précision les seuils prophétiques des résultats. Les analyses de la survie ont été exécutées pour répartir séparément la valeur prophétique de ces biomarqueurs MGMT et également en combination. 
Résultats : 
MGMT seul était prophétique de la survie sans progression (PFS) et de la survie totale (OS) pour les malades GBM traités avec TMZ. Les malades avec <30% de taches sur IHC avait une PFS =11,3 mois et OS =21,7 mois comparés avec PFS=7,3 mois et OS=16,7 mois pour les malades avec >=30% de taches. Nous avons confirmé que MSP était prophétique des résultats dans notre cohorte mais nous avons trouvé que BiSEQ était supérieur à MSP pour l'estimation de la promotion du méthylation de MGMT. Les malades avec >=9 sites CpG méthylés ont montré une PFS=13,3 mois et OS=29,3 mois comparés avec PFS=8,1 mois et OS=16,1 moispour les malades avec <9 sites CpG méthylés. Pour finir, nous avons observé que l'estimation combinée de MGMT IHC et la methylation a fourni une valeur prophétique améliorée (les malades avec IHC bas et méthylation avaient une PFS=14,3 mois et OS=32,2 mois).  
Conclusions : 
MGMT IHC est un biomarqueur prophétique pour les malades GBM traités avec TMZ, et BiSEQ paraît supérieur à MSP pour détermination de la méthylation. L'estimation combinée de l''expression de la protéine et la méthylation a une valeur prophétique supérieure à celle donnée par chaque marqueur seul, et le résultat pour les malades avec une expression basse de MGMT est dépendant de la méthylation de MGMT.
Notes : MSP (methylation-specific PCR), traitement préalable d’un échantillon d’ADN extrait de tumeur par le bisulfite permet la conversion des cytosines en uraciles. Par contre, les 5-methyl-cytosines restent intactes. De cette façon, il est possible de réaliser l’analyse de la méthylation des îlots CpG d’un promoteur défini à l’aide de primers spécifiques. La technique est applicable aux gènes soumis à empreinte génétique ou l’extinction de l’expression de gènes suppresseurs de tumeurs.


4ème dossier Asco 2011
2004-
Facteurs pronostiques de réponse et de survie pour lymphomes cérébraux (PCNSL) essai randomisé phase III.
Author(s): K. Jahnke, A. Korfel, P. Martus, S. Lokka, R. Moehle, F. Griesinger, M. Rauch, A. Roeth, B. Hertenstein, T. Fischer, T. Hundsberger, H. Mergenthaler, M. Leithäuser, T. Birnbaum, U. Herrlinger, J. Schubert, A. Florschütz, L. Fischer, M. Weller, E. Thiel; Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; Department of Hematology & Oncology, Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; Institute of Biostatistics and Clinical Epidemiology, Charite Berlin, Berlin, Germany; Charite Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology and Oncology, Berlin, Germany; University Hospital, Tuebingen, Germany; Department of Medical Oncology, Pius-Hospital, Oldenburg, Germany; Department of Neurology, Evangelisches Krankenhaus, Bielefeld, Germany; University Hospital, Essen, Germany; Klinikum Bremen Mitte, Bremen, Germany; University of Magdeburg, Magdeburg, Germany; University Hospital, Mainz, Germany; Katharinenhospital, Stuttgart, Germany; University Hospital, Rostock, Germany; University Hospital Grosshadern, Munich, Germany; Department of Neurology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany; Johannes Wesling Hospital Minden, Minden, Germany; Städtisches Klinikum Dessau, Dessau, Germany; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Hematology and Oncology, Charité CBF, Berlin, Allemagne

Résumé : 
Le but de cette étude est d'établir les facteurs pronostiques des lymphomes primaires du système nerveux central (PCNSL) chez les patients immunocompétents récemment diagnostiqués.
Méthodes :
111 malades (âge médian 63 ans, statut Karnofsky médian (KPS) >=70, ont été inscrits dans plusieurs centres allemands dans un essai de phase III randomisé (G-PCNSL-SG-1) entre mai 2000 et mai 2009 et analysé en univariable et analyse multifactorielle pour identifier les facteurs pronostiques pour la réponse totale (OU) et la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS). Les Malades ont été traités, d'abord, avec méthotrexate à haute dose (HDMTX) ou HDMTX plus ifosfamide et recevait ensuite selon la randomisation, soit la radiothérapie entière de cerveau, soit une chimiothérapie de cytarabine de haute dose (malades sans rémission complète) ou juste un suivi (malades avec rémission complète).
Résultats :
Sur l'analyse multifactorielle, le genre féminin, aucun corticoide au début de l'essai et <2 lésions de la tumeur était très prophétique pour le résultat. Âge (<60 contre =>60 années) et KPS (=>70 contre <70%) ont été associé fortement avec la survie totale OS. Les facteurs pronostiques en outre favorables sur analyse multifactorielle, HDMTX plus ifosfamide meilleur que monothérapie de DMTX ou corps index =25 de masse (pour OS), <2 lésions de la tumeur (pour PFS et OS), et KPS =70% (pour PFS).
Conclusions :
C'est la première étude pour établit des facteurs pronostiques de survie dans le PCNSL a travers un essai multicentrique randomisé de phase III. Les résultats, surtout l'association forte d'âge et KPS avec l'OS, devraient être prises en considération dans les prochaines études sur PCNSL.


5ème dossier Asco 2011
2005-Facteurs pronostiques des lymphomes cérébraux (PCNSL) traités par Methotrexate avec ou sans Ifosfamide, essai allemand de phase III.
Author(s): P. Martus, K. Jahnke, A. Korfel, T. Rose, L. Fischer, R. Moehle, H. A. Klasen, M. Rauch, A. Roeth, B. Hertenstein, T. Fischer, T. Hundsberger, H. Mergenthaler, M. Leithäuser, T. Birnbaum, U. Herrlinger, J. Schubert, J. Birkmann, M. Weller, E. Thiel; Institute of Biostatistics and Clinical Epidemiology, Charite Berlin, Berlin, Germany; Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; Department of Hematology & Oncology, Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; Charite Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology and Oncology, Berlin, Germany; University Hospital, Tuebingen, Germany; Pius Hospital, Oldenburg, Germany; Department of Neurology, Evangelisches Krankenhaus, Bielefeld, Germany; University Hospital, Essen, Germany; Klinikum Bremen Mitte, Bremen, Germany; University of Magdeburg, Magdeburg, Germany; University Hospital, Mainz, Germany; Katharinenhospital, Stuttgart, Germany; University Hospital, Rostock, Germany; University Hospital Grosshadern, Munich, Germany; Department of Neurology, University Hospital Bonn, Bonn, Germany; Johannes Wesling Hospital Minden, Minden, Germany; Klinikum Nuremberg, Nuremberg, Germany; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Hematology and Oncology, Charité CBF, Berlin, Allemagne

Résumé :
La toxicité chimiothérapie-associée est une question importante dans le PCNSL car les malades sont habituellement dans un âge avancé, en condition clinique affaiblie, et souvent souffrent de comorbidities. Nous présentons une analyse de facteurs pronostiques pour la toxicité aiguë chimiothérapie-apparentée d'un essai de phase III multicentrique (G-PCNSL-SG-1).
Méthodes :
526 malades sont inscrits (âge médian de 63 ans, Statut Karnofsky médian (KPS) =70, traités avec au moins un cours de chimiothérapie ont été analysés par analyse de régression logique univariable et multifactorielle pour identifier des facteurs pronostiques des niveaux 3-4 de toxicité de la chimiothérapie. La chimiothérapie a consisté en méthotrexate HDMTX (4 g/m² jour 1) seul chez 401 malades et HDMTX plus ifosfamide (1.5 g/m² les jours 3-5) chez 125 malades. La toxicité a été évaluée selon la classification de l'OMS. 
Résultats :
Dans l'analyse multifactorielle, les variables suivantes étaient très prophétiques pour les toxicités respectives, HDMTX plus ifosfamide contre monothérapie, HDMTX pour l'anémie et les infections, KPS (<70 contre = > 70%), âge (= >60 contre <60 années), et préexistance maladie pulmonaire pour thrombocytopénie, HDMTX complètement dosé contre réduction de la dose pour transaminases élevés, et taux élevé de déhydrogénase du lactate du sérum (LDH) pour les infections. Plus loin les variables associées avec les toxicités traitement-apparentées diverses sur analyse multifactorielle était l'âge, > =60 ans, ifosfamide complètement dosé, KPS <70%, corps index =25 de masse, sérum élevé LDH, et préexistance maladie cardio-vasculaire
Conclusions : 
C'est le premier rapport sur les facteurs pronostiques pour toxicité de chimiothérapie HDMTX-Basée dans le PCNSL. Les conclusions peuvent être utiles quand la chimiothérapie HDMTX-Basée est organisée pour les malades avec PCNSL.

6ème dossier Asco 2011
2006-Essai de phase III de comparaison entre Temodal standard 5/28 ou journalier (RTOG 0525)
Author(s): M. R. Gilbert, M. Wang, K. D. Aldape, R. Stupp, M. Hegi, K. A. Jaeckle, T. S. Armstrong, J. S. Wefel, M. Won, D. T. Blumenthal, A. Mahajan, C. J. Schultz, S. C. Erridge, P. D. Brown, A. Chakravarti, W. J. Curran, M. P. Mehta; M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Radiation Therapy Oncology Group, Philadelphia, PA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Lausanne Hospitals (CHUV), Lausanne, Switzerland; Mayo Clinic, Jacksonville, FL; University of Texas Health Science Center School of Nursing, Houston, TX; RTOG, Philadelphia, PA; Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel; Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; University of Edinbugh, Edinburgh, United Kingdom; Arthur G. James Cancer Hospital, The Ohio State University Medical Center, Columbus, OH; Radiation Therapy Oncology Group and Emory University, Atlanta, GA; Northwestern University, Chicago, Illinois, Etats-Unis

Résumé :
la radiothérapie avec concomitant et adjuvant TMZ (TMZ/RT-TMZ) est le niveau de soin standard pour GBM récemment diagnostiqué. Le statut de méthylation de MGMT peut être un déterminant important de la réponse au traitement. Comparé avec l'adjuvant standard TMZ 5/29 jours, TMZ journalier résulte en un épuisement prolongé de MGMT dans les cellules mononucléaires de sang et probablement dans la tumeur. Cet essai vise à déterminer si TMZ journalier, plus intense améliore la survie (OS) ou la survie sans progression (PFS).
Méthodes :
Cet essai de phase III a été mené par le RTOG, EORTC et NCCTG. Les malades neurologiquement stables avec un tissu adéquat pour une future analyse MGMT ont été randomisés en deux bras. Le bras 1: TMZ standard (150-200 mg/m2 x 5/28 jours) ou le bras 2, TMZ journalier, 75-100 mg/m2/ 21/28 jours pour 6-12 cycles. Le symptôme, QOL et la fonction neurocognitive ont été mesurées dans un sous-ensemble de malades. Le point final fondamental était OS. Les analyses secondaires ont évalué impact du statut MGMT. Les critères d'éligibilité comprenaient l' âge> 18 ans, le KPS = > 60, et un bloc du tissu avec > 1cm2 tumeur. 
Resultats :
833 malades ont été randomisés sur un total de 1173 enregistrés. Le tissu inadéquat (n=144) et la progression de la maladie tôt (n =56) était les raisons les plus fréquentes pour la non-randomisation. Aucune différence statistique n'a été observée entre les bras 1 et 2 pour l(OS médian (16,6 mois, 14,9 mois), ou PFS médian (5,5 mois, 6,7 mois, ou par le statut du methylation. La méthylation MGMT a été associée avec une OS améliorée (21,2, 14 mois), PFS (8,7, 5,7 mois) et la réponse. Les modèles Cox ont montré que le statut MGMT et la classe RPA étaient des prophètes considérables pour l'OS pendant que le bras de traitement et la technique de radiation (EORTC contre RTOG) ne l'étaient pas. Il y avait une augmentation de niveau = 3 de toxicité dans le Bras 2 (19%, 27%,) principalement la lymphopénie et la fatigue.
Conclusions : 
Aucune efficacité améliorée pour TMZ journalier 21/28 versur 5/28 pour GBM récemment diagnostiqué en dehors du statut du méthylation n'a été démondré. Cependant, cet essai confirme la signification pronostique de la méthylation MGMT dans GBM. En outre, cet essai a démontré la faisabilité de la collection du tissu de la tumeur, la stratification moléculaire et la collection des résultats patients dans un grand essai intergroupe transatlantique et s'établit comme un paradigme d'essai clinique viable. Supporté par NCI U10 CA 21661 et U10 CA37422.



7ème dossier Asco 2011
2007-Enzastaurin (ENZ) avant et pendant la radiothérapie suivi par ENZ pour glioblastomes nouvellement diagnostiqués sans la méthylation MGMT, essai de phase II multicentrique

Author(s): W. Wick, J. Steinbach, S. E. Combs, M. Platten, C. Hartmann, F. K. Wenz, U. Boecker, C. Stoffregen; University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Senckenberg Institute of Neurooncology, Frankfurt/M, Germany; Department of Neurooncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Neuropathology, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany; Department of Radiation Oncology, Mannheim Medical Center, University of Heidelberg, Mannheim, Germany; Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg, Allemagne

Résumé :
Il est un besoin non trouvé d'améliorer le résultat de l'efficacité pour les malades GBM sans hyperméthylation du promoteur de MGMT. Les données Precliniques indiquent une activité potentielle d'Enzastaurin ENZ, un inhibiteur de PKC bêta oral, avec RTX (Tabatabai, Anne Neurol 2007, 61) dans GBM. Cet essai de phase II, bras unique a traité les malades GBM avec promoteur MGMT non méthylé avec ENZ et RTX.
Méthodes :
Les patients (pts) avec glioblastome supratentoriel récemment diagnostiqué GBM sans méthylation du promoteur MGMT sont éligibles. ENZ 250 mg 2 fois par jour a été prescrit 7 jours auparavant, concomitant avec RTX (60 Gy; 5 jours de 2 Gy par semaine), et en thérapie d'entretien jusqu'à progression. Le point final fondamental de l'essai était la survie sans progression à 6 mois (PFS-6).
Résultats :
Entre 10/07 et 07/09, 57 pts ont été inscrits (âge médian de 57,6 ans). les scores ECOG étaient de 0 (39 pts), de 1 (16 pts) et de 2 (2 pts). La résection Complète a été exécutée chez 25 pts, la résection partielle chez 23 pts, et la biopsie chez 9 pts. Les 57 pts inscrits ont reçu à 100% ENZ à la dose médiane, les 53 pts qui ont continué la radiothérapie RTX ont reçu une dose de 60 Gy cumulative médiane. 2 pts avaient peut-être des niveaux 3/4 d'événements contraires médicament apparenté. 11 pts avaient le niveau 3 (5pts), 4 (3pts) et 5 (3pts) de toxicité. 1 pt est mort avec hémorragie du CNS et 2 avec infection. Le PFS-6 mois était de 51,8% (gamme 38,1-63,9 mois).
Conclusions :
Ceci est le premier essai exécuté chez des pts avec GBM et publiant les données, avec limitation de l'entrée au sous-groupe défavorable moléculairement défini de pts avec statut non méthylé de MGMT. Bien que cet essai montre quelque PFS-6 encourageantes, l'étude n'a pas atteint son points final fondamental. Les effets secondaires étaient gérables et la thérapie de combinaison a été exécutée comme prévu. Les données moléculaires peuvent identifier des sous-groupes de pts qui garantissent une étude contrôlée pour répartir le rôle d'ENZ pour cette population de pts.

8ème dossier Asco 2011
2008-Corrélation survie sans progression à 6 mois, PFS6 et survie totale (OS) chez les patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqués.

Auteurs : X. Ye, S. A. Grossman, S. Desideri, S. Piantadosi, for the ABTC CNS Consortium; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CALIFORNIE ETATS-UNIS

Résumé :
PFS-6 mois est proposé communément comme un point final fondamental dans les essais de phsae II pour évaluer l'efficacité des nouvelles thérapies chez les malades avec glioblastome GBM. 2 conditions doivent être remplies pour la validité, une corrélation forte entre PFS-6 et la survie totale OS, et une consistance dans l'effet des traitements sur PFS-6 et OS. Nous avons examiné la validité de cette deuxième condition qui utilise les données de la phase II.
Méthodes :
OS et PFS à 6, 9, et 12 mois ont été rassemblés sur 352 malades avec GBM récemment diagnostiqué et traités dans des essais NABTT de phase II avec des critères de l'éligibilité semblables et OS comme point final fondamental. 134 sujets étaient des contrôles historiques (avant temozolomide [TMZ]) et 218 étaient sur 3 essais avec TMZ. Le traitement effectué sur OS a consisté à comparer par rapport au groupe contrôle historique estimé par l'utilisation de la régression de Cox avec hasard proportionnels. Le traitement effectue sur OS à 24 mois (OS-24), PFS-6, 9, et 12 ont été estimés par la différence absolue dans l'amélioration des proportions correspondantes sur le groupe contrôle. Le potentiel de PFS-6, 9 12 pour OS en ce qui concerne l'effet de traitement ont été évalués en utilisant la méthode Rank corrélation des résultats par Bootstrap.
Résultats :
L'âge médian était de 56 ans (gamme: 21-89 ans), le KPS médian était de 90 (60-100), et 80% ont subi la chirurgie. Les dates de progression ont été connues chez 99% de malades avant que la mort ne se soit produite. Le traitement effectué (% réduction de mort accidentelle ou OS-24) et PFS sont disposés en tableau dessous. La corrélation du rang entre hasard de mort (OS) et PFS-6 est -0,03 (gamme -0,16 à 0,11), pour PFS-9 il est de -0.40 (gamme -0,51 à -0,28), et pour PFS-12 de -0.21 (gamme -0,35 à -0,07). Des corrélations semblables ont été observées entre OS-24 et PFS-6, 9 ou 12.
Conclusions :
Nous n'observons aucune corrélation proche entre la magnitude des effets du traitement sur PFS-6, 9, 12 et OS. PFS-6, 9 ou 12 mois ne paraissent pas être des substituts valides pour l'OS dans les essais cliniques pour GBM récemment diagnostiqué.


9ème dossier Asco 2011
2009-IRMD de perfusion pour différencier progression précoce ou pseudo progression après la radiochimiothérapie des glioblastomes
Author(s): J. J. Graber, R. J. Young, A. Gupta, A. D. Shah, T. A. Chan, Z. Zhang, W. Shi, K. Beal, A. M. P. Omuro; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NYY ETATS-UNIS

Résumé :
Les patienst avec glioblastome (GBM) traité avec Temodal (temozolomide) et radiothérapie (RT) peut éprouver la maladie progressive tôt (PD) ou pseudoprogression (PsP) en raison des effets des radiations ou les deux qui apparaissent comme des lésions prenant le contraste sur les IRMs. Actuellement, il n'y a aucune méthode fiable pour différencier progression ou pseudo progression PD et PsP, ce qui constite un dilemme de traitement chez les malades avec PD ayant un pronostic pauvre, alors que PsP se résout habituellement sans changements dans la therapie.
Méthodes :
Nous avons identifié rétrospectivement 71 malades avec glioblastome GBM avec nouveau ou progression des rehaussements des lésions par rapport aux IRMs initiales après la radio chimiothérapie de Temodal. Chez 20 malades, Des IRMs dynamiques (DSC) de perfusion ont été exécutées, avec la mesure du volume de sang cérébral relatif (rCBV), la hauteur maximum relative (rPH) et la récupération du signal maximum (PSR) des lésions prenant le contraste. 2 observateurs indépendants ignorant les résultats des IRMs DSC ont été chargés de juger PD ou PsP en se basant sur les données cliniques ou les résultats de biopsies sur les lésions prenant le contraste si disponible. 2 tests Wilcoxon-rang-sum ont été utilisés pour évaluer les associations entre les paramètres DSC et le statut PD ou PsP.
Résultats :
Le groupe PsP avait un rCBV médian considérablement inférieur comparé à PD (1,5 contre 2,8,) et rPH (1,3 contre 3,0, ), avec un plus haut PSR (1,0 contre 0,8). 2 opérateurs indépendants ont révélé un seuil de rCBV optimal de 1.80 pour détecter PsP avec 100% de sensibilité et 75% de spécificité . Pour maximiser la spécificité, un seuil de rCBV de 2.40 a accompli avec 69% de sensibilité et 100% de spécificité pour détecter PsP. 
Conclusions :
La prise d'image  par IRM DSC de perfusion sur les lésions prenant le contraste en progression après que l'achèvement de la radio-chimiothérapie de Temodal a identifié avec succès des malades avec PsP contre ceux avec PD qui a eu des implications importantes dans le traitement clinique.



10ème dossier Asco 2011

2010-Essai de phase II d'Afatinib (BIBW 2992) avec ou sans Temodal (temozolomide) chez les malades avec glioblastome récurrent.
Auteurs : D. D. Eisenstat, L. B. Nabors, W. P. Mason, J. R. Perry, W. R. Shapiro, P. Kavan, S. Phuphanich, Y. Fu, X. J. Cong, M. Shahidi, D. A. Reardon; CancerCare Manitoba, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON, Canada; St. Joseph's Hospital and Medical Center, Phoenix, AZ; McGill University and Segal Cancer Centre, Jewish General Hospital, Montreal, QC, Canada; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT; Boehringer Ingelheim, Bracknell, United Kingdom; Duke University Medical Center, Durham, NC ETATS-UNIS

Résumé :
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est exprimé dans environ 50% des glioblastomaes (GBM) dont la moitié avec la forme mutée du récepteur EGFRvIII. Afatinib (A), est un ihibiteur irréversible de la famille de erbB (y compris EGFRvIII), a des hauts niveaux d'actiité in vitro activité dans des tumeur résistantes aux ihibiteurs d'EGFR. Temozolomide (T) peut vaincre la résistance de O6-méthylguanine-méthyltransferase (MGMT). Nous avons supposé que A seul journalier ou A+T journalier (A, T 21/28 jours) peut être un traitement efficace pour le glioblastome GBM récurrent, objectifs fondamentaux de cet essai.
Méthodes :
Il s'agissait d'évaluer l'efficacité et la sécurité de A, A+AT comparé à T dans le glioblastome GBM récurrent, et de découvrir les déterminants moléculaires de réponse des Malades avec A. Les patients (pts) avec GBM histologiquement confirmé à la 1ère récidive après la radio-chimiothérapie antérieure ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir A, A+T ou T. La randomisation a été stratifiée par âge (<=50 contre >50 ans) et statut Karnofsky (KPS de 70, 80 contre 90, 100). A a été dosé journalièrement à 40 mg; T a été dosé à 75 mg/m2, 21/28 jours. Le point final était la ttaux de survie sans progression à 6 mois (PFS-6). La prise d'images indépendantes et les estimations pharmacocinetiques ont été obtenues. Les échantillons de tumeur ont été analysés pour EGFR, EGFRvIII, PTEN, pAKT et MGMT. Les malades ont été traités jusqu'à toxicité ou progression de la maladie.
Résultats :
Les inscriptions ont été closes en juin 2010. 119 pts ont été randomisés (âge médian de 58 ans [gamme 22–81 ans]) et 54% avaient un KPS de 70–80. Parmi les évènements contraires les plus fréquents chez les patients, la diarrhée (70% et 68% dans A et A+T, respectivement) et éruption cutanée (80% et 69%). PFS-6 mois par estimation était de 3%, de 17% et 22% dans les groupes A, A+T, T respectivement. A était statistiquement pire que T., A+T était comparable à T. la meilleure réponse a inclus la réponse partielle Chez 1, 5 et 6 patients et la maladie stable SD en 22, 20 et 21 pts dans A, A+T, T respectivement. Les données avec les biomarqueurs préliminaires chez 54 pts ont suggéré un contrôle fort de la maladie chez les pts EGFRvIII-+ traités avec A/AT. Mis à jour, les données des biomarqueurs seront presentées. 
Conclusions :
Afatinib a une activité limitée en agent seul dans le glioblastome GBM récurrent. Cependant une activité potentielle avec des pts sélectionnés selon des biomarqueurs nécessite une évaluation supplémentaire.


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