GFME tous dossiers 31-40
ASCO 2009 dossiers 31-40/130 tumeurs du CNS
31ème dossier Asco 2009
2030-Utilisation de l'amplification de l'oncogène CDK6 et du gain de 17q pour prédire la survie chez les médulloblastomes adultes
Citation:J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2030)
Author(s): S. M. Pfister, M. Remke, A. Benner, W. Werft, F. Mendrzyk, W. Scheurlen, A. Kulozik, P. Lichter, A. Korshunov; German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany; Cnopf'sche Kinderklinik, Nuremberg, Germany; University of Heidelberg, Department of Pediatric , Heidelberg, Allemagne
Bien que le médulloblastome des enfants soit la tumeur de cerveau maligne la plus fréquente, elle ne représente que 1% des malignités intracraniennes des adultes (En France 50 médulloblastomes pédiatriques par an pour 5000 tumeurs malignes adultes). Le nombre peu fréquent des médulloblastomes chez les adultes pose la question de savoir si ces tumeurs sont les même chez les adultes et les enfants quant aux particularités biologiques et cliniques.
Méthodes :
Par la méthode Array-CGH, 34 médulloblastomes adultes ont été analysés, âge de plus de 18 ans. Les résultats ont été comparés avec les données de 101 malades pédiatriques. Des régions sélectionnées du génome ont été analysées également par analyse FISH dans une population indépendante de 415 échantillons (112 adultes et 303 pédiatriques). Tous les 146 (112+34) malades adultes ont reçu un traitement standard ayant consisté en résection de la tumeur, l'irradiation du neuroaxe avec 36 Gy, une augmentation de 20-23 Gy dans la fosse postérieure, et 8 cycles de Vincristin, Lomustine (CCNU), et Cisplatine. Pour identifier des marqueurs pronostiques nouveaux, l'information sur le nombre de copies d'ADN a été comparée aux données de survie en utilisant log rank et les test chi-square.
Résultats :
Les gains du nombre de copies du chromosome 17q aussi bien que les amplifications de haut niveau de CDK6 ont été identifiées comme des marqueurs pronostiques considérablement défavorables dans le médulloblastome adulte. À part une exception, les amplifications de CDK6 ont été observées seulement chez les malades adultes (9% chez les adultes contre 0,2% chez les enfants), alors que les amplifications de MYC ou MYCN qui étaient considérablement surreprésentées dans la cohorte pédiatrique. Lorsque l'amplification est présente chez l'adulte, elle est associée avec un mauvais pronostic. La monosomie du chromosome 6, par contraste avec la cohorte pédiatrique, n'a pas été associée considérablement avec un bon pronostic, bien que l'accumulation ß-catenin nucléaire ait été détectée dans la plupart des cas. Sur ces résultats, nous proposons une stratification du système moléculaire pour les médulloblastomes adultes:
1-cas avec amplification de l'oncogene CDK6 (10% de cas, OS de 5 années = 0%)
2-cas avec gain du chromosome 17q sans amplification de l'oncogene CDK6 (25% de cas, OS de 5 années = 35%)
3-cas sans amplification de l'oncogene CDK6 ou de gain de 17q (65% de cas, OS de 5 années = 92%).
Conclusions :
Nous faisons un rapport sur la plus grande cohorte de médulloblastome adulte d'Allemagne enquêtée sur les déséquilibres génomiques. Nous proposons un modèle de stratification moléculaire du medulloblastome adulte qui comprend trois types génomiques distincts avec des survies considérablement différentes.
Notre avis : il ne fait pas bon avoir une amplification de l'oncogène CDK6. Etude à confirmer cependant.
32ème dossier Asco 2009
2031-Essai de phase I de Vandetanib avec le traitement standard de radiochimiothérapie de Temodal sur glioblastome nouvellement diagnostiqué
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2031)
Author(s): J. Drappatz, A. D. Norden, E. T. Wong, A. B. Lassman, L. Doherty, D. LaFrankie, M. Gerard, P. Phan, D. Schiff, P. Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Virginia, Charlottesville, VA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA
Résumé :
Il y a une évidence croissante que l'inhibition de l'angiogenèse peut potentialiser les effets de radiothérapie (RT) et de la chimiothérapie chez les malades avec glioblastome (GBM). De plus, l'inhibition du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) peut être un avantage thérapeutique, car EGFR est souvent surexprimé dans le GBM et contribue à la résistance à la radiothérapie. Nous avons mené un essai de phase I pour étudier Vandetanib, un inhibiteur de VEGFR2 et d'EGFR, chez les malades avec GBM récemment diagnostiqué en combinaison avec RT et temodal (TMZ).
Méthodes :
Nous avons utilisé le standard 3 + 3 pour l'escalade de dose. 13 malades avec GBM récemment diagnostiqués ont reçu Vandetanib et RT (60 Gy) avec TMZ concourant 75 mg/m2 quotidien, suivi par Temodal adjuvant TMZ jusqu'à 12 cycles à 150-200 mg/m2 1-5/28 jours. Le maximum de dose toléré (MTD) a été défini comme la dose avec 1/6 de toxicités dose-limitante (DLT). Les malades éligibles étaient des adultes avec GBM récemment diagnostiqué ou gliosarcome, Karnofsky au moins égal à 60, fonction de l'organe normale, et ne prenant pas d'antiépileptiques enzyme-induisant. Le MTD a été déterminé par évaluation des DLTs pendant les premières 12 semaines de la thérapie.
Résultats :
6 malades ont été traités quotidiennement avec Vandetanib à 200 mg. 2/6 malades ont développé des DLTs (niveau 5 d'hémorragie gastro-intestinale, 1 niveau 3 de thrombocytopénie chez 1 patient et un niveau 4 de neutropénie chez un autre. 7 malades ont été traités à 100 mg journalier sans DLTs observé. Le MTD a été établi à 100 mg journalier. Des 10/13 malades évaluables, on avait une réponse mineure (10%), défini comme réduction de 25% à moins de 50% dans la réduction du rehaussement de la région pour 8 semaines. 8/10 malades avaient la maladie stable (80%), définie comme moins de 25% d'augmentation ou baisse; et 1 malade avait la maladie progressive (10%)
Conclusions :
Ces données suggèrent que Vandetanib peuvent être combiné avec RT et TMZ chez les malades avec glioblastome GBM. Un essai randomisé de phase II pour étudier l'avantage ou non des malades qui reçoivent le traitement standard RT et TMZ avec ou sans Vandetanib quotidien de 100 mg est en cours.
Notre avis : à priori pas très efficace cet anticorps monoclonal multi cibles. Attendons la suite. Astra-Zenaca est un grand groupe. Le produit est en phase III sur le cancer du poumon.
33ème dossier Asco 2009
2032-Essai de phase I de vaccin dendritique, antigène-battu et tumeur-associé, pour immunothérapie cellulaire chez les malades avec gliome du tronc cérébral et glioblastome
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2032)
Author(s): S. Phuphanich, J. Rudnick, R. Chu, M. Mazer, H. Wang, N. Serrano, M. Francisco, C. Wheeler, M. Singh, J. S. Yu; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Immunocellular Therapeutics Ltd, Woodland Hills, CA
Résumé :
Des essais d'immunothérapie antérieurs pour gliome malin (Yu, J., al de l'et, Rés du Cancer. 2001;61:842-7 et 2004;64;4973-9) a démontré l'efficacité des vaccins pour produire une réponse immunisée spécifique. Ici nous avons eu l'intention de déterminer la faisabilité et l'immunogénicité de la vaccination dendritique avec des antigènes gliome-associés spécifiques.
Méthodes :
Le but de cette étude est d'utiliser des antigènes associés à la tumeur (TAA) connus pour être exprimés sur les gliomes et les cellules dendritiques avec ces antigènes dans un modèle MHC compatible qui utilise les épitopes HER-2, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13R alpha, and AIM-3 Dans cet essai de phase I, réservés aux malades avec glioblastome HLA-A1 et/ou HLA A2-Positifs, récemments diagnostiqués ou en récidive étaient éligibles. La leucophorèse a été utilisée pour isoler des cellules mononucléaires qui ont été différenciées en cellules dendritiques en culture, puis ont été mélangées et battues avec les peptides de la tumeur retirée. Le vaccin a été administré, en sous cutané, trois fois à des intervalles de 2 semaines.
Résultats :
20 malades, 15 hommes et 5 femmes, ont été inscrits entre novembre 2006 et décembre 2008. L'âge patient moyen était de 47 ans (gamme: 26-65 ans) et les malades avaient un Karnofsky médian de 90 (gamme: 90-100). Il y avait 16 patients récemment diagnostiqués et 3 glioblastome en récidive (GBM), malades ayant subi la chirurgie avant vaccination. 19/20 patients sont évaluables. Nos données sur 19/20 malades et 54 injections de vaccins cellulaires ne démontrent aucun niveau 3 /4 de toxicités attribuable à la vaccination. 13/19 malades continuent à avoir la maladie stable (de 15 à 115 semaines), 6/19 malades ont eu la progression de la tumeur. La survie médiane après chirurgie était de 60 semaines (gamme 26-115 semaines). Sur 15 malades testés, 6 malades ont démontré un antigène-spécifique T cytotoxique-Cellule réponse à au moins un antigène après vaccination. Seulement 17% des respondeurs CTL (1/6) a démontré une progression de la tumeur comparée à 56% (5/9) des non répondeurs.
Conclusions : Cette phase I démontre la faisabilité, la sécurité, et la bioactivité d'un vaccin dendritique TAA-Battu pour les malades en progression avec glioblastome avec un gain dans la survie sans progression qui a correspondu avec la réponse CTL.
Notre avis : il y a longtemps que l'on sait que c'est faisable, mais il reste toujours à démontrer que c'est efficace.
34ème dossier Asco 2009
2033-Essai de phase I de gaufrettes (Gliadel) de carmustine biodégradable (BCNU) suivi par la vaccination avec les cellules dendritiques battues avec le lysate de la tumeur pour les malades avec gliome malin méchant.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2033)
Author(s): J. D. Rudnick, S. Phuphanich, R. Chu, M. Mazer, H. Wang, N. Serrano, M. Francisco, K. L. Black, C. Wheeler, J. Yu; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA
L'original :
Résumé :
Nos essais d'immunothérapie antérieurs ont démontré l'efficacité de produire une réponse immunitaire spécifique dans le gliome malin et la possibilité d'avoir une haute toxicité tumeur-spécifique et une activité tumoricide soutenue. L'immunothérapie peut par synergie avec la chimiothérapie et les gaufrettes Gliadel de carmustine biodégradable (BCNU) étendre la survie totale de 11,6 à 13,9 mois.
Méthodes :
Nous avons exploité ces synergies pour maintenir un environnement cytotoxique autour de la tumeur. Les malades avec gliome de haut grade étaient éligibles après la résection maximale avec placement de gaufrettes Gliadel de carmustine biodégradable (BCNU). La leucophorèse est utilisée pour isoler les cellules mononucléaires qui sont différenciées en cellules dendritiques, battues avec le lysate de la tumeur, et alors 3 vaccins en sous cutané sont administrés à intervalles de 2 semaines. Les malades ont continué la chimiothérapie systémique après vaccin ou à progression.
Résultats :
18 malades ont été inscrits (7 Hommes, 11 Femmes) entre avril 2007 et février 2009 avec 2 malades en progression clinique avant vaccination. L'âge patient médian était de 57 ans (26 à 74 ans) et le Karnofsky médian était de 90 (80-100). L'histologie a inclus 3 glioblastomes récemment diagnostiqués (GBM), 8 GBM en progression ou récidive, 2 AA astrocytomes anaplasiques récemment diagnostiqués (AA), et 2 AA périodiques. 15 malades ont été traités avec succès par les injections de vaccin avec 12 malades qui ont reçu le vaccin, 3 fois toutes les 2 semaines suivis par la chimiothérapie adjuvante. Nos données préliminaires sur 15 malades et 39 vaccins démontrent un niveau 3 de toxicité de douleur et fièvre. Un intervalle de la maladie stable de 13 à 90 semaines a été observé pour les malades qui ont reçu le vaccin. Les 3 malades avec GBM récemment diagnostiqués ont la maladie stable (18 à 71 semaines). Dans la cohorte GBM périodique 7/8 malades avaient la progression dans les 6 mois de la post vaccination.
Conclusions :
Cet essai de phase I démontre la sécurité, la faisabilité des vaccination dendritiques avec les gaufrettes Gliadel (BCNU) avec seulement un niveau 3 d'effets secondaires. Les données immunologiques sont en suspens pour déterminer la synergie potentielle de la vaccination dendritique avec la chimiothérapie intracrânienne.
Notre avis : tout cela n'est pas toxique mais les résultats semblent modestes.
35ème dossier Asco 2009
2034-Effet de Daclizumab (Zenapax) sur le compte TReg (cellules T régulatrices) et réponses immunisées EGFRvIII-Spécifiques dans le glioblastome GBM.
Citation:J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2034)
Author(s): J. H. Sampson, G. E. Archer, D. D. Bigner, R. J. Schmittling, J. E. Herndon, T. Davis, H. S. Friedman, T. Keler, D. A. Reardon, D. A. Mitchell; Duke University Medical Center, Durham, NC; Celldex Therapeutics, Inc., Philipsburg, NJ
Résumé :
Les TRegs sont augmentés chez les malades avec glioblastome GBM et expriment par constitution une haute affinité pour le récepteur de l'interleukine-2 (IL 2Ra). Le Traitement avec un anticorps monoclonal qui bloque le fonctionnement d'IL 2Ra en désactivant la signalisation, élimine TRegs sans induire de toxicité autoimmune chez les modèles murins. Nous avons supposé que Daclizumab, commercialement disponible (Zenapax), un anticorps Spécifique d'IL-2Ra pourrait fonctionner de façon identique.
Méthodes :
Un essai de phase II randomisé a réparti les effets de Daclizumab dans le contexte du vaccin, CDX-110 qui comprend une séquence peptide EGFRvIII-Spécifique qui se lie à KLH. EGFRvIII est un constitutivement activé et la mutation EGFR n'est pas exprimée dans les tissus normaux, mais exprimée largement dans les glioblastomes GBMs et autres néoplasmes. Chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués, EGFRvIII+ GBM, après résection et radiothérapie + Temodal TMZ, les malades ont reçu des vaccinations CDX-110 x 3 tous les quinze jours, puis mensuel jusqu'à progression de la tumeur en combinaison avec Temodal TMZ (200 mg/m2 x 5/28 jours). La moitié des malades ont été randomisés pour recevoir Daclizumab (1mg/Kg x1) au premier vaccin. Les autres ont reçu une solution saline (placebo) en mode double-aveugle.
Résultats :
Aucun médicament n'a relaté d'effets contraires SAEs. Des réponses immunisées EGFRvIII-Spécifiques ont été produites chez tous les malades, et toutes les réponses immunisées ont été soutenues ou ont progressé pendant les cycles de Temodal TMZ adjuvants. L'analyse préliminaire sur 4 patients suggère que le Daclizumab réduit Treg (CD4+CD25+CD45RO+FOXP3+) en nombres (changement 82,4 ± 7,1% comparé au début), sans réduire les comptes de cellules CD8+ total ou CD4+ T. Tregs a diminué seulement de 3,7 + 11,0% après la vaccination dans le groupe traité avec la solution saline dans le même intervalle. L'analyse préliminaire avec 4 patients suggère aussi que le Daclizumab a augmenté les réponses immunisées EGFRvIII-Spécifiques et a rehaussé l'activité cytotoxique de l'anticorps IgG1, anticorps EGFRvIII-Spécifique, comparé au groupe traité avec la solution saline, et comparé aux malades précédemment vaccinés qui n'ont pas reçu Daclizumab. Le temps à progression TTP et la survie totale, l'OS dans les deux bras n'ont pas été atteints.
Conclusions :
Daclizumab peut réduire les comptes Treg chez les malades avec glioblastome GBM. Temodal TMZ et Daclizumab peuvent augmenter les réponses immunisées EGFRvIII-Visées en dépit de la lymphodélétion. Ces combinaisons sont actuellement sous essais supplémentaires.
Notre avis : pas mal tout cela, c'est Duke. EGFRvIII est une bonne cible dans le glioblastome.
36ème dossier Asco 2009
2035-Essai de phase I de Vatalanib (PTK787) en combinaison avec la radiochimiothérapie standard de Temodal chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2035
Author(s): T. Batchelor, A. F. Eichler, S. R. Plotkin, J. Drappatz, P. Wen, A. G. Sorensen, E. Gerstner; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
Résumé :
Les médicaments antivasculaires du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) sont supposés travailler en synergie avec la chimiothérapie et la radiothérapie (RT). Vatalanib (MW 347, T1/2 4.6 h) est un médicament oral, inhibiteur tyrosine kinase de VEGFR qui a montré une activité chez les malades avec glioblastome périodique.
Méthodes :
Cet essai de phase I a été conçu pour déterminer le maximum de dose tolérée MTD de Vatalanib en combinaison avec RT et Temodal TMZ pour les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqués qui prenait des anti-épileptiques enzyme-induisant. RT et Temodal TMZ ont été administrés aux doses standard. Vatalanib a été commencé 5 jours avant le début de RT et a été continué quotidiennement jusqu'à la progression de la tumeur, ou la toxicité inacceptable ou un maximum de 12 cycles post RT avec Temodal TMZ. Les cohortes de 3 malades ont été traitées pendant RT et TMZ à des dosages de 250mg/jour, ou 500mg/jour de Vatalanib. Après l'achèvement de RT, les malades ont été traités avec Vatalanib à 750mg/jour jusqu'à la fin de l'essai.
Résultats :
19 malades ont été inscrits. 17 patients ont pris 5 ou plus de jours de Vatalanib (1 malade a retiré son consentement avant début de Vatalanib et 1 a retiré son consentement après seulement 1 dose). L'âge médian était de 58 ans et le KPS médian était 90. 8 malades avaient seulement eu une biopsie pour le diagnostic. Le MTD n'a pas été atteint. Les niveaux de toxicités constatés 3-4 ont été les transaminases élevées (2 malades), la thrombocytopénie (1 patient), la leucopénie (1 patient), la neutropénie (1 patient), un niveau déprimé de conscience (1 patient), et la fatigue (1 patient). Seulement 1 malade a souffert d'hémorragie intracérébrale asymptomatique et aucun déhiscence de cicatrisation ou infection n'a été constaté. 5 malades restent sur Vatalanib et la suite médiane pour tous les malades est 6,5 mois. 7 malades sont morts. Les meilleures réponses pour les 13 malades qui ont complété la combinaison RT/TMZ/Vatalanib étaient 2 réponses partielles PR, 7 maladie stable SD, et 2 progression PD. 2 malades étaient d'une manière clinique stables avec une biopsie prouvée de pseudoprogression. La survie sans progression PFS médiane était de 18,4+ mois et la survie totale OS n'a pas été atteinte.
Conclusions :
Vatalanib est sûr et bien toléré quand il est ajouté à RT standard et Temodal TMZ. Le MTD n'a pas été atteint et a été donné en escalade continue dans cette population de malades sur anti-épileptiques enzyme-induisant.
Note avis : bons résultats pour cet essai avec cette population. La tendance actuelle va aux antivasculaires dès le début du traitement.
37ème dossier Asco 2009
2036-Essai de phase I de Temodal (TMZ) et Everolimus (RAD001-Novartis) chez les malades (pts) avec glioblastome (GBM).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2036)
Author(s): W. P. Mason, M. MacNeil, J. Easaw, L. McIntosh, Z. Lwin, E. Chen, E. E. Eisenhauer; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Halifax, NS, Canada; Tom Baker Cancer Centre, Calgary, AB, Canada; NCIC Clinical Trials Group, Kingston, ON, Canada
Résumé :
La protéine kinase mTOR est critique dans la signalisation de la voie PI3K/Akt/PKB. RAD001 (Everolimus) exerce une action antiproliférative et antiangiogénique par inhibition de mTOR. Cet essai de phase I a été conçu pour déterminer le maximum de dose toléré (MTD) de RAD001 en combinaison avec Temodal TMZ chez les malades avec glioblastome GBM. Les malades sous antiépileptique enzyme induisant et non induisant ont été étudiés séparément.
Méthodes :
L'inscription a été restreinte aux patients avec glioblastome GBM prouvé, l'un ou l'autre récemment diagnostiqué après achèvement de la radiochimiothérapie avec Temodal TMZ concourant, ou à la première progression. Le Temodal TMZ a été administré à une dose initiale de 150 mg/m2/jour, 5/28 jours, et RAD001 (Everolimus) a été administré de façon continue oralement à une dose initiale de 2,5 mg sur un programme journalier qui commence le jour 2 du cycle de 28 jours avec un maximum de 10 mg journalier ou d'interaction PK démontrée. la Réponse a été évaluée tous les 2 cycles de 28 jours. L'analyse pharmacocinétique (PK) de Temodal TMZ et RAD001 (Everolimus) a été déterminée pendant le 1er cycle.
Résultats :
16 patients sous antiépileptique non enzyme induisant, NEIAEDs et 9 pts enzyme-induisant, EIAEDs ont été inscrits et ont reçu 79 et 58 cycles respectivement. La majorité des patients (20/23) étaient diagnostiqués récemment. Dans le groupe NEIAEDs au dosage 2 (RAD001 2,5 mg, TMZ 200 mg/m2) 3/4 patients avaient une réduction du dosage de TMZ à cause de myélosuppression (neutropénie 2 pts, neutropénie et thrombocytopénie, 1 pt), l'escalade supplémentaire de seulement RAD001 a été entreprise, en arrangeant TMZ à 150 mg/m2. RAD001 à 10 mg journalier avec TMZ 150 mg/m2/day a été bien toléré dans la cohorte NEIAEDs sans DLTs; RAD001-PK à ce dosage a été comparable à RAD001-PK en agent seul historique (AUC, état stable de 602 ng*hr/mL dans notre étude contre 536 ng*hr/mL en données historiques), donc aucune escalade supplémentaire n'est organisée. L'inscription dans la cohorte EIAEDs a été accéléré à 10 mg de RAD001 avec TMZ 150 mg/m2 parce qu'aucun DLT supplémentaire n'a été observé dans la cohorte EIAEDs. L'escalade au-delà de cette dose prendra seulement effet s'il est observé une évidence d'exposition réduite de RAD001 ou TMZ quand les résultats PK seront disponibles.
Conclusions :
RAD001 à une dose journalière de 10mg peut être combiné sans risque avec Temodal TMZ à 150 mg/m2/jour et peut être la dose recommandée pour les patients NEIAEDs avec glioblastome. Les patients EIAED sont inscrits à ce niveau de la dose et l'escalade de dose dans ce groupe dépendra des données PK.
Note avis : aujourd'hui il y a assez d'antiépileptiques efficaces non enzyme induisant sur le marché pour ne pas compliquer les choses, et la tendance actuelle aux Etats-Unis est de refuser les patient EIAEDs dans les essais si les patients ne veulent pas en changer.
38ème dossier Asco 2009
2037-Essai randomisé de phase IIb de Trabedersen (AP 12009) chez les malades avec gliomes de haut grade périodiques ou réfractaires, base pour un essai de phase III.
Citation :J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2037)
Author(s) : U. Bogdahn, T. Schneider, V. Oliushine, V. Parfenov, A. K. Mahapatra, A. Balasubramaniam, N. Venkataramana, G. Stockhammer, H. Heinrichs, K. Schlingensiepen and Trabedersen Glioma Study Group; Klinik und Poliklinik fur Neurologie, Regensburg, Germany; University Hospital , Magdeburg, Allemagne; Polenov Neurosurgery Research Institute, St. Petersburg, Russian Federation; Military Medical Academy, St. Petersburg, Russie; All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Inde; National Institute of Mental Health/Neurosciences, Bangalore, India; Manipal Hospital, Bangalore, India; University of Innsbruck, Innsbruck, Austria; Antisense Pharma GmbH, Regensburg, Allemagne
Résumé :
Les gliomes de haut grade (HGG) surexpriment fortement TGF-bêta 2. Trabedersen (AP 12009), est un inhibiteur de TGF-beta 2 testé avec succès dans des essais de phase I/II sur des gliomes HGG périodiques ou réfractaires.
Méthodes :
L'essai de phase IIb étudie AP 12009-G004 est un essai ouvert, randomisé, qui étudie la dose-découverte active. Les objectifs principaux sont de comparer le taux de réponse, la survie, et la sécurité de 2 doses de Trabedersen (10 µM ou 80 µM) contre la chimiothérapie standard de Temodal ou PCV (TMZ ou PCV). 145 malades avec HGG périodique ou réfractaire (AA grade III ou glioblastome grade IV) ont été randomisés et 134 malades (AA = 39; GBM = 95) ont reçu le médicament. Trabedersen est délivré dans la tumeur par convection-rehaussée.
Résultats :
Les AA et les malades GBM dans les deux groupes de Trabedersen avaient des réponses durables (couramment jusqu'à 4 ans). Le groupe AA (10 µM de Trabedersen contre le groupe contrôle chimiothérapie) avait un taux de la réponse total meilleur à 14 mois (CR+PR) et un temps réduit de TTP à 6, 12 et 14 mois. La différence à 14 mois était statistiquement considérable. Le taux de survie à 2 ans était 2 fois plus grand. Le taux à progression de la Tumeur à 14 mois et le taux de survie à 2 ans a correspondu avec un avantage de survie total médian de 17,4 mois. Pour le groupe GBM, Trabedersen 10 µM était aussi efficace que la chimiothérapie standard chez tous les malades. Le taux était clairement supérieur dans la survie à 2 ans dans un sous-groupe pre-spécifié de malades plus jeunes que 55 ans et le sous-groupe avec un Karnofsky, KPS> 80. La survie à long terme supérieure chez les AA traités par Trabedersen et chez les malades avec glioblastome, GBM était la base pour étendre la période de cet essai de phase IIb.
Conclusions :
Basé sur cet essai de phase IIb, une phase III étudiant les malades AA périodiques ou réfractaires a commencé. Le point final est le taux de survie à 2 ans et les points secondaires sont le taux de la progression à 14 mois, la survie totale, la qualité de vie, la sécurité et la tolérance. Une étude séparée pour les glioblastomes GBM est organisée.
| Groupe de traitement | 12 mois |
24 mois |
| 10 µM trabedersen (N=12) | 91.7% |
83.3% |
| 80 µM trabedersen (N=15) | 73.3% |
53.3% |
| Control (N=12) | 66.7% |
41.7% |
Notre avis : les essais qui incluent des AA et des GBM ne sont pas très significatifs. Enfin c'est corrigé pour l'essai de phase III. Chaque année on a le droit à AP 12009 qui a reçu un nom : Trabedersen. C'est un essai mondial avec l'Inde, la Russie. Et EORT ? Une phase III, mais contre qui ? contre Campto-Avastin quasiment validé désormais en 2ème ligne des GBM, il ne restera que les AA.
39ème dossier Asco 2009
2038-Essai de phase II de malate de sunitinib (Sutent) et Temodal chez les malades avec gliome de haut grade réfracrtaire en récidive ou progression
Citation:J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2038)
Author(s): B. Neyns, C. Chaskis, M. Dujardin, H. Everaert, J. Sadones, N. N. Nupponen, A. Michotte; UZ Brussel, Brussels, Belgique; University of Helsinki, Helsinki, Finlande
Résumé :
Les gliomes de haut grade (HGG) sont caractérisés par la néo-angiogenèse. Le Sunitinib (Sutent) est un petit inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe des récepteurs multiples (y compris VEGFR, PDGFR, et c-Kit). Nous avons enquêté sur Sunitinib pour le traitement des malades (pts) avec Temodal (TMZ) HGG sur les gliomes périodiques réfractaires.
Méthodes :
Les Patients ont été inscrits dans cet essai de phase II à 2 dosages de Sunitinib. Le premier groupe a reçu une dose journalière de sunitinib de 37,5 mg et un second une dose de 25 mg. Les IRMs T1 ± Gd (gadolinioum) et T2 ont été obtenues par la suite après 4 et 8 semaines de Sunitinib et ensuite toutes les 8 semaines. Nous avons réparti les effets antiangiogéniques en calculant le volume du sang cérébral (CBV) et le courant de sang cérébral (CBF) par susceptibilité dynamique (DSC) à partir de la perfusion et l'IRM qui a permis de déterminer les ratios CBV (CBVLTN) et CBF (CBFLTN). L'analyse de la fenyl méthyl-alanine fluorinée dans le CNS a été répartie par PET Scan au départ du traitement et réévalué dans la réponse des patients.
Résultats :
21 patients ont été inscrits, âge médian de 43 ans [gamme 34-71 ans]; M/F 15/6; KPS 90-80: 11 pts, KPS 70-60,: 10 pts). Tous les pts avaient la progression de la maladie PD après le traitement de chirurgie, RT et Temodal TMZ. Un total de 142 semaines de traitement (gamme 2-84) a été évalué; 81% des administrations étaient au dosage de 37,5 mg -, 19% au niveau de la dose de 25 mg. La plupart des évènements adverses AEs les plus fréquents, sécheresse de la peau (niveau, n = 1; niveau 3, n = 1), la fatigue (niveau 2, n = 4), l'hypertension (niveau 2, n = 3), la diarrhée (niveau 2, n = 2), le muguet (niveau 3; n = 1), la fébrilité - (niveau 2, n = 3) et la neutropénie fébrile (niveau 3, n = 1; niveau 4, n = 1), la thrombocytopénie (niveau 2, n = 4; niveau 3, n = 1; niveau 4, n = 1), et la lymphocytopénie (niveau 2, n = 2; niveau 3, n = 4). la Baisse dans CBVLTN et CBFLTN a été observée dans6/14 patients évaluables après 4 semaines de Sunitinib, 5/19 pts évaluables avaient la maladie stable, SD sur T1±Gd après 8 semaines; un patient a éprouvé une amélioration clinique marquée avec une réduction dans le métabolisme de la tumeur sur PET Scan. Après un suivi médian de 11 mois, TTP médian de 1,6 mois et OS de 3,8 mois. 3 patients avec un glioblastome secondaire (âge <40 ans) avait une réponse partielle PR objective quand ils ont reçu CCNU à la progression, PD sous Sunitinib, avec des temps à progression TTP de 2 mois, 8 mois et 9 mois. L'examen de VEGFR, PDGFR, et du nombre de copies du gène c-Kit et de la protéine dans les tumeurs est en cours.
Conclusions :
Sunitinib à une dose journalière continue de 37,5 mg a un effet antiangiogénique transitoire chez les patients avec gliome de haut grade, mais l'avantage clinique est insuffisant pour garantir un essai supplémentaire.
Notre avis : même si l'essai est un peu confus sur les dosages de 37,5 et 25 mg, il a le mérite d'être clair, le Sunitinib n'a aucun effet. Les 3 patients qui ont été basculés sur CCNU en témoignent. Mais est-ce bien normal de continuer sous Temodal 5/28 jours en progression ?
40ème dossier Asco 2009
2039-Essai de phase I de faisabilité de Tandutinib pour malades avec glioblastome périodique.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2039)
Author(s): J. G. Supko, S. A. Grossman, D. M. Peereboom, S. Chowdhary, G. J. Lesser, L. B. Nabors, T. Mikkelsen, S. Desideri, T. T. Batchelor; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Wake Forest University, Winston-Salem, NC; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Henry Ford Hospital, Detroit, MI
Résumé :
La voie de signalisation du facteur de croissance plaquette-dérivée est importante dans la gliomagenèse et PDGFR-ß est exprimé dans plus de 90% des cellules endothéliales des échantillons de glioblastome.
Méthodes :
Nous rapportons les résultats d'une faisabilité d'un essai de phase I avec Tandutinib (MLN518), un médicament oral, inhibiteur quinazoline-basé de type III du récepteur tyrosine kinase y compris PDGFR-ß, FLT-3, et c-kit, chez les malades avec glioblastome périodique (GBM) en collaboration avec le consortium NABTT.
Résultats :
Une étude de faisabilité a été menée chez 6 malades avec globlastome GBM périodiques (progression ou récidive), chez qui une résection chirurgicale était indiquée de manière clinique. Ces malades ont reçu Tandutinib à 500 mg pour 7 jours avant la résection. Chez ces malades, le médicament a été mesuré dans le tissu de la tumeur et dans les échantillons de plasma obtenus peu avant et après la résection par LC/MS. La concentration SD de Tandutinib dans le tissu de la tumeur était de 7,2 ± 3.2 µg/mL et le ratio moyen de sa concentration dans la tumeur du cerveau à partir du plasma était de 9,6 ± 7,7. Une phase I a été menée chez 19 malades pour déterminerle maximum de dose tolérée MTD dans cette population avec glioblastome GBM périodique avec une estimation séquentielle aux niveaux de dose journalière suivants : 500mg, 600mg et 700 mg. 4 malades ont été retirés sans rapport avec la toxicité. La dose qui limite les toxicités a été observée chez 1/6 malades à 500 mg (niveau 3 de fatigue, niveau 3 de somnolence chez 1 patient) ; 1/6 des malades à 600 mg (niveau 3 de fatigue, niveau 3 de faiblesse). 600 mg a été déclaré comme le le MTD et un essai de phase II a commencé à ce niveau de dose.
Conclusions :
Le ratio moyen à partir du plasma des tissus de tumeur de Tandutinib chez les malades avec glioblastome GBM qui reçoivent 500 mg a dépassé le ratio de seuil estimé de 0,33, considéré comme nécessaire pour accomplir des concentrations cytotoxiques locales suffisantes dans les tumeurs du cerveau. Le MTD de Tandutinib dans la population avec glioblastome GBM périodique est de 600 mg. Un essai de phase II a été commencé à ce niveau de dose.
Notre avis : un peu en retard, on est déjà en phase II avec Avastin-Tandutinib (NCI)