10/03/2019
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ASCO 2009 dossiers 21-30/120 tumeurs du CNS

21ème dossier Asco 2009
2020-Essai de phase II d'Enzastaurin plus Temodal (Temozolomide) et radiothérapie chez les malades avec glioblastome ou gliosarcome nouvellement diagnostiqué (GBM)
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2020)
Author(s): N. A. Butowski, K. Lamborn, S. Chang, E. Hsieh, A. Fedoroff, R. Parvataneni, S. Nicol, A. Liepa, D. Thornton, M. Prados; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Eli Lilly, Indianapolis,

Résumé :
Enzastaurin, ENZ, est un inhibiteur de sérine/thréonine kinase oral qui supprime la signalisation à travers PKCß et les chemins PI3K/AKT pour induire apoptose, réduire la prolifération, et supprimer l'angiogenèse. Le point final de cet essai à bras unique de phase II ést la survie totale (OS). Les objectifs Secondaires ont inclus la survie sans progression (PFS), la sécurité, le PK/PD, et les résultats malade-rapportés. Un projet PGx concourant a réparti la valeur des profils moléculaires prophétiques de résultats. La spectroscopie par résonance aimantée (MRS) a aussi été évaluée pendant le traitement pour sa valeur pour prédire OS.
Méthodes :
Les malades avec GBM/GS récemment diagnostiqués et KPS =60 étaient béligibles. le Traitement a commencé moins de 5 semaines après diagnostic avec RT 60 Gy donnés avec Temodal quotidien 75 mg/m2 pendant 6 semaines puis des cycles de Temodal à 200 mg/m2, 5/28 jours. ENZ a été ajouté à 250 mg/jour pendant la radiothérapie et ensuite avec Temodal adjuvant. La durée du traitement organisée était de 1 an. Les paramètres PGx étaient : statut de méthylation de MGMT, PKC, pCREB, EGFR, PTEN, GSK3B, ser9, VEGF, et pS6. MRS a été exécuté au départ et à intervalles programmés. Les changements dans les signatures moléculaires et les changements dans les images IRM relatifs à la survie ont été estimée par la méthode Kaplan-Meie. Pour la phase I, les malades ont reçu ENZ à 250 mg/jour.
Résultats :
De septembre 2007 à novembre 2008, 60 malades ont été inscrit en phase II, 52 ont eu la radiochimiothérapie de Temodal complète et 8 n'ont reçu que la RT. De ces 8, 7 malades ont progressé immédiatement après RT et 17 ont progressé après 1 cycle adjuvant ou plus, 5 en fin de série dû à la toxicité, 4 ont été retirés de l'essai. Le traitement a été bien toléré. Les seules toxicités vues dans plus d'1/3 des patients étaient le niveau 1 de fatigue, le niveau 1 de nausée, le niveau 1-2 de lymphopénie. Le niveau 1 de thrombocytopenie a été observé chez 8 malades et le niveau 3 de lymphopénie chez 5 malades. OS, PFS, PGx, et conclusions de la prise d'images seront rapportés lors de la cession.
Conclusions :
La combinaison d'Enzastaurin et de Temodal TMZ pendant la RT et suivant a été bien toléré et peut être un régime actif dans le glioblastome GBM. Cet essai peut être intéressant pour le futur de la neuro oncologie en utilisant une thérapie multi-modale en étudiant concurremment les prise d'images nouvelles et les techniques moléculaires qui peuvent prédire l'efficacité.
Notre avis : Encore un essai qui n'apporte rien sur l'action d'Enzastaurin. Si on veut savoir si Enzastaurin ajoute un plus au traitement standard, il faut randomiser les patients les uns recoivent Enzastaurin + le standard, les autres le standard seul.

22ème dossier Asco 2009
2021-Vaccin CDX 110 visant une forme mutée du facteur de croissance épidermique (EGFRvIII) chez les patients avec glioblastome.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2021)
Author(s): A. B. Heimberger, G. E. Archer, D. A. Mitchell, D. D. Bigner, R. J. Schmittling, J. E. Herndon, T. Davis, H. S. Friedman, T. Keler, D. A. Reardon, J. H. Sampson; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Duke University Medical Center, Durham, NC; Celldex Therapeutics, Inc., Philipsburg, NJ

Résumé:
Contrairement aux thérapies conventionnelles différentes pour le glioblastome GBM, les médicaments à visée immunologique ciblant des mutations de gène spécifiques aux tumeurs autorise une éradication précise des cellules néoplasiques avec une toxicité réduite. EGFRvIII est souvent exprimé dans les glioblastomes et cette forme mutante n'est pas exprimé dans les tissus normaux mais largement dans les GBM et autres néoplasmes. Le vaccin anti tumoral CDX-110 comprend une séquence de peptide spécifique à EGFRvIII conjugué avec un immunomodulateur non spécifique qui se lie à à la serrure hemocyanine patelle ? (KLH) avec un potentiel d'activité néoplasique.
Méthodes :
Un essai de phase II multicentrique a été effectué pour étudier l'immunogénicité et l'efficacité de CDX-110 chez les malades avec glioblastome nouvellement diagnostiqués, EGFRvIII+ GBM. Après résection et radiation / TMZ, les malades ont reçu des vaccinations de CDX-110 2 fois par semaine pendant 3 semaines, puis tous les 15 jours, puis mensuel jusqu'à progression de la tumeur. Les cohortes séquentielles ont reçu 1-CDX-110 seul (n=18) ou 2-en combinaison avec TMZ (200 mg/m2 x 5/28 jours (n = 13)]) ou 2B-(100 mg/m2 x 21/28 jours (n=10).
Résultats :

Des réactions d'hypersensibilité au vaccin réversibles ont été vues chez 1 patients du groupe 1 et 4 patients du groupe 2. 2 malades avaient des changements non-spécifiques sur IRM qui était peut-être dû au vaccin mais ce n'est pas sûr. En dépit de niveaux 2 ou 3 de toxicité de lymphopenie dans le groupe 2B, les réponses immunisées EGFRvIII-Spécifiques ont été produites chez tous les malades, et toutes les réponses immunisées ont été soutenues ou ont été rehaussées pendant les cycles TMZ subséquents. Bien que dans le groupe 2B, les lymphopénie TMZ-Induit étaient plus sévères, les malades ont développé de plus grandes réponses immunisées EGFRvIII-Spécifiques comparé aux malades du groupe 2A. IgG1, EGFRvIII-Spécifique a augmenté avec la vaccination (Ka >> 2x109M-1) dans un sous ensemble randomisé de 4 malades sélectionnés. Des 23 tumeurs périodiques étudiées, 18 avaient perdu EGFRvIII. Il n'y avait pas de différences considérables entre les groupes 2A et 2B dans le temps à progression TTP médian estimé (18,5 contre 14,9 mois, et OS (23,6 contre 19,9 mois. TTP (14,2 mois), OS (26,0 mois) et TTP groupe 2A (15,2 mois) et OS (23,6 mois) compare favorablement ces résultats à un groupe témoin historique traité par Temodal TMZ (TTP: 6,3 mois; OS: 15,0 mois).
Conclusions :

La vaccination CDX-110 dans malades avec GBM paraît très prometteur. TMZ rehausse les réponses immunisées en dépit de la lymphodéplétion. CDX-110 avec TMZ simultané demande une enquête supplémentaire et un nouvel essai de phase II pour un plus grand nombre.
Notre avis : il y a un petit quelque chose. Au Duke, le Pr. Friedman y croit.

23ème dossier Asco 2009
2022-Un anticorps bispécifique visant les cellules souches tumorales CD 133+ et la forme mutée du facteur de croissance épidermique EGFRvIII+.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2022)
Author(s): A. Wong, S. Mitra, P. Gupta; Stanford University Medical Center, Stanford, CA


Résumé :
Le marqueur CD133, des cellules souches tumorales (CSCs) a été utilisé sur les glioblastomes (GBMs) et les médulloblastomes. Cependant, CD133 est aussi présent sur les cellules souches neurales. EGFRvIII est une forme mutée de EGFR spécifique aux tumeurs cérébrales. Nous avons supposé qu'un anticorps bispecifique dirigé contre CD133 et EGFRvIII serait un réactif très spécifique.
Méthodes :
Des anticorps de la chaîne seuls (scFv) ont été multiplié par clonage pour anti-EGFRvIII et anti-CD133 en utilisant des hybrides existants et des séquences publiées. les scFv ont été multipliés par clonage. Des anticorps bispécifique (BsAb) contenant l'anti-CD133 (AC133) et l'anti-EGFRvIII chaîne seule Fv; monospécifique mais réactifs bivalents pour anti-CD133 et anti-EGFRvIII ont été construits
Résultats:

Les cellules de glioblastome U87 étaient des co-transfectées avec des montants croissants de CD133 et des montants décroissants de cDNAs, EGFRvIII. Le BsAb a montré la plus haute agglutination pour les cellules qui exprimaient les deux epitopes, alors que Di-EGFRvIII et Di-AC133 avaient la plus haute affinité pour les cellules qui exprimaient des hauts niveaux d'antigènes individuels. Quand les cellules qui expriment les deux antigènes ont été mélangées avec des cellules qui expriment des hauts niveaux de l'un et l'autre antigène seul, le BsAb a reconnu seulement des cellules CD133+/EGFRvIII+. Nous avons exploré alors l'efficacité sur la tumeur par la mort cellulaire. En utilisant des cellules Natural Killer NK CD16-formes humaines comme effecteurs, le BsAb a induit 86% de lyse de cellules U87-EGFRvIII/CD133, 42,5% dans U87-vIII mais seulement 27,3% dans les cellules U87-CD133. Di-EGFRvIII, est efficacement cytotoxique dans les cellules U87-EGFRvIII/CD133 et les cellules U87vIII mais pas dans les cellules U87-CD133. Di-CD133 était le moins efficace à induire ADCC. Finalement, nous avons étudié la capacité du BsAb d'induire ADCC sur les sphères de la tumeur et les neurosphères normaux. Le BsAb a montré au moins 4 fois plus de lyse sur les sphères de la tumeur qui étaient CD133+/EGFRvIII+ que sur les neurospheres normales qui exprime CD133 seul. Cela a été observé aux concentrations aussi basses que 0,83 NM.
Conclusions :

Un anticorps bispecific dirigé contre CD133 et EGFRvIII est très spécifique pour les cellules qui sont + pour les deux antigènes, et ne vise que faiblement les cellules qui expriment CD133. Il peut être utilisé potentiellement comme agent thérapeutique pour viser spécifiquement les cellules souches tumorales CD133+/EGFRvIII+.
Notre avis : voila un des meilleurs résultats de l'Asco 2009, bravo. La guérison des glioblastomes passe obligatoirement par l'élimination des cellules souches tumorales. Anticorps a conserver précieusement comme vecteur. 20/20.

24ème dossier Asco 2009
2023-Un essai de phase I d'ABT 510 et de Temodal (Temozolamide) concourant avec la radiothérapie chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2023)
Author(s):M. Kekan, J. Fiveash, J. M. Markert, G. Y. Gillespie, H. Kuo, S. Meleth, C. L. Gladson, L. B. Nabors; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL

Résumé :
ABT-510 (Laboratoires Abbott, Abbott Park, IL, USA) est un Thrombospondine-1 (TSP-1), un médicament mimétique avec des propriétés anti angiogénique. Cet essai de phase I, dose escalade a été conçu pour étudier le maximum de dose toléré (MTD) d'ABT 510 quand il est utilisé en addition avec Temodal (Temozolomide) (TMZ) et la radiothérapie concourante (RT) chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué (GBM).
Méthodes :
23 malades avec glioblastome récemment diagnostiqués, histologiquement vérifié GBM ont été inscrits entre avril 2005 et janvier 2007, après avoir obtenu le consentement écrit. L'étude a été approuvée par l'Université d'Alabama à Birmingham (UAB). 4 cohortes avec 3 malades dans chacune, ont reçu ABT 510 en sous-cutané aux doses de 20, 50, 100, et 200 mg/jour. La dose initiale a été basée à l'origine sur les conclusions d'essais précliniques sur l'animal et d'essais de phase I chez des sujets sains et des malades du cancer. Le plan du traitement a inclus 10 semaines de phase de l'énumération (TMZ et RT avec ABT 510) suivi par une phase d'entretien (ABT 510 et TMZ) 14/28 jours. Les malades ont subi des IRMs et des examens de laboratoire pour évaluer les limites de doses en toxicités (DLT) défini par le niveau 3-4 pour les toxicités non-hématologiques et le niveau 4 pour les toxicités hématologiques (neutropénie ou thrombocytopénie). En l'absence d'un DLT dans au moins 2/3 malades, la dose a été augmentée par 50% dans la cohorte suivante de malades. La thérapie a été interrompue après 14 cycles d'entretien complets, ou la progression de la maladie, ou sur demande du patient. La progression de la maladie et les statistiques de survie ont été analysés.
Résultats :
Pendant cet essai, des niveaux 3/4 de DLT n'ont pas été observés même après que la dose ait été augmentée à 200 mg/jour, d'où, la dernière cohorte a été étendue pour inclure 14 malades. Un MTD n'a pas été défini. Le temps médian à progression de la tumeur (TTP) était de 220 jours et la survie totale médiane était 422 jours. L'analyse génétique de la tumeur sera exécutée pour évaluer le rapport entre l'expression de TSP-1, TSP-2, et la réponse des patients au médicament.
Conclusions :

ABT 510, en doses sous-cutanées jusqu'à 200 mg/jour, est bien toléré avec Temodal TMZ concourant et la radiothérapie RT chez les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqué.
Notre avis : n'apporte pas grand chose

25ème dossier Asco 2009
2024-Angiotensine-(1-7), un petit inhibiteur de croissance du glioblastome.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2024)
Author(s):
G. J. Lesser, K. A. Carver, S. J. Newton, E. A. Tallant, P. E. Gallagher; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC

Résumé :
Les études récentes suggèrent que les thérapies antiangiogénique peuvent être efficaces pour les malades avec glioblastome (GBM), une tumeur très vascularisée. Nous avons démontré que cet angiotensine-(1-7 précédemment) [Ang-(1-7)], un Heptapeptide endogène avec des propriétés anti angiogéniques, a réduit considérablement l'augmentation sérum-stimulée de trois lignées cellulaires de glioblastomes humains qui ont contenu l'ARN pour l'AT(1-7). Nous fournissons maintenant la première évidence que Ang-(1-7), d'une façon nette, baisse la prolifération et l'augmentation des glioblastomes humain in vivo en utilisant un modèle de xénogreffes.
Méthodes :

Les souris athymiques ont reçu les tumeurs de la lignée cellulaire U87 de glioblastome par injection et ont été traitées pendant 18 jours avec une solution saline de 1000 µg/kg de Ang-(1-7), délivrée par injection sous-cutanée toute les 12 heures.
Résultats :

Le volume moyen des tumeurs de souris traitées avec l'Heptapeptide était approximativement 3 fois moindre que la dimension des tumeurs d'animaux contrôle (586,1 ± 94.5 mm3 contre 1845,5 ± 238.1 mm3; n = 6, ). Plus loin, les tumeurs de souris traitées avec Ang-(1-7) ont pesé presque 50% de moins que les tumeurs de souris traitées avec la solution saline (1,31 ± 0.12 g contre 2.45 ± 0,23 g; n = 6,). Avec l'Ang-(1 7) la réduction de la tumeur a été associée avec une baisse considérable de l'index Ki67, un marqueur de la prolifération. De plus, le bas-règlement de la cyclooxygénase 2 (COX-2), de la prostaglandine synthase E (PGES-1) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ont été observés dans les tumeurs des souris traitées avec Ang-(1 7) comparées aux animaux du groupe contrôle traités avec la solution saline seule (COX-2 : 1,00 ± 0.06 contre 0,55 ± 0.07, PGES-1, 1,03 ± 0.08 contre 0,40 ± 0.06, VEGF, 1,05 ± 0.07 contre 0,59 ± 0.09; (n = 6), sans effet sur COX-1 ou PGI synthase ARN.
Conclusions :
Ces résultats suggèrent qu'Ang-(1-7) peut réduire la concentration, le ratio de prolifération et anti prolifération des prostaglandines pour diminuer la croissance du glioblastome aussi bien que réduite l'angiogenèse à travers une réduction de VEGF. Donc, Ang-(1-7) peut être un nouveau, un premier petit inhibiteur pour le traitement du glioblastome, et peut fournir une thérapie de combinaison COX-2/PGES-1 sélective et inhibitrice d'angiogenèse, en visant un AT(1-7) spécifique).
Notre avis : intéressant, on attendra les essais cliniques

26ème dossier Asco 2009
2025-KAAD-cyclopamine sensibilise les cellules de gliome malin pour l'apoptose en servant de médiateur.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2025)
Author(s):
M. Siegelin; Pathology, Heidelberg, Allemagne

Résumé :
Les gliomes malins sont les tumeurs de cerveau les plus agressives sans traitement curatif. La nécrose de tumeur par ligand apoptose-induit et facteur-apparenté (TRIAL) est une thérapie prometteuse dans les cancers parce que TRIAL induit presque toujours sélectivement l'apoptose dans les cellules de cancer. L'obstacle principal dans les thérapie TRIAL-Basée est que beaucoup de cellules de glioblastome sont résistantes. Dans l'étude présente nous avons trouvé un inhibiteur du Hérisson (Hedgehog), la KAAD-cyclopamine, qui potentiellement sensibilise les cellules de gliome vers l'apoptose en servant de médiateur.

Méthodes :
Les lignes cellulaires de cellules de glioblastome ont été isolées et traitées avec des concentrations du plasma réalisables de TRIAL, de KAAD-cyclopamine, ou la combinaison des deux. L'apoptose a été répartie par analyse cytométrique de Annexine V/Propidiumiodide. L'activation des caspases et l'expression des protéines d'apoptose ont été déterminées par "immunoblotting". Les expériences de transfection des cellules de gliome étaient réalisées avec des plasmides codant pour cDNA de c-Flip et bcl-2.
Résultats :
Nous avons établi un modèle de culture stable pour les cellules de gliome humains isolées. En contraste avec les lignées cellulaires, les cellules retirées des malades avec gliome étaient hautement TRIAL résistantes. Le traitement avec seulement KAAD-cyclopamine ou TRIAL n'induit pas de cytotoxicité dans les cellules de gliome malignes. Cependant, le traitement en combinaison de KAAD-cyclopamine et de TRIAL induit l'apoptose rapidement dans les cellules du gliome TRIAL résistantes. Particulièrement, les astrocytes humains normaux n'ont pas été affectés par le traitement de combinaison, KAAD-cyclopamine et TRIAL. KAAD-cyclopamine a conduit à un sur-régulation des récepteurs de mort 4 et 5 par un sous règlement de bcl-2 et c-FLIP. En outre, la sur-expression de bcl-2 et c demi-tour sont atténués par KAAD-cyclopamine et facilite l'apoptose TRIAL induite qui a servi de médiateur.
Conclusions :
La résistance à TRIAL répandue dans les cellules de gliome est décrite ici comme un avantage clinique thérapeutique de TRIAL en monothérapie. Vaincre la résistance de TRIAL par traitement de KAAD-cyclopamine peut, cependant, fournir une option thérapeutique puissante pour les malades avec gliome.
Notre avis : c'est tout bon cela, on retient le nom KAAD-cyclopamine, prometteur dans les essais précliniques. Fonctionne en synergie et seulement sur les tumeurs malignes, une bonne recherche par une grande équipe allemande. 20/20

27ème dossier Asco 2009
2026-Changements post thérapeutiques dans le profil moléculaire de glioblastomes traités.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2026)

Résumé :
Le glioblastome est la tumeur de cerveau la plus fréquente et la plus maligne des tumeurs chez les adultes. En dépit d'une chirurgie agressive, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, la survie moyenne après le diagnostic est approximativement d'1 an. Ce peut être en partie dû au développement de la résistance aux thérapies adjuvantes. Pendant que les modifications moléculaires dans le glioblastome prétraité ont été ces dernières années le sujet de beaucoup d'études, les changements dans leur profil génétique après la thérapie adjuvante sont en grande partie inconnus
Méthodes :
Ici nous décrivons une cohorte de plus de 40 glioblastomes avec des caractéristiques génétiques clé (EGFR, p53, 1p, 19q, 9p, 10q, 17p) en utilisant la fluorescence et l'hybridation in situ par PCR. Nous examinons les LOH, perte d'hétérozygosité (LOH) par analyse histochimique sur les tissus formol-arrangés, paraffine-enfoncés. Les analyses ont été exécutées sur les tissu de la tumeur obtenus au diagnostic initial et au premier retour. Le régime de traitement dans l'intervalle a consisté en radiochimiothérapie externe et Temodal journalier, une chimiothérapie alkylante.
Résultats :
Approximativement 50% ont montré de grandes augmentations ou des baisses dans l'hyperploidie des chromosomes 1, 7, 9, et/ou 19 après la thérapie. Dans 70% des tumeurs, des changements ont été observés dans les LOH sur 1p, 19q, 9p, 10q, et/ou 17p. 24% des tumeurs préalablement non EGFR-amplifiées ont acquis l'amplification bas grade (moins de 10 copies du chromosome 7 CEP signal) après traitement, et 16% de tumeurs EGFR-Amplifiées ont perdu l'amplification EGFR après traitement
Conclusions :
Nos résultats suggèrent que le profil moléculaire des tumeurs est dynamique et que certaines modifications clés, comme l'acquisition d'amplification EGFR de bas niveau dans des tumeurs précédemment EGFR-Négatives, se produisent dans un sous-ensemble de cas. De telles modifications peuvent peuvent contribuer à résistance de la tumeur à la thérapie comme le gliome évolue dans un microenvironnement changeant.
Notre avis : on savait déjà que MGMT variait, on le sait aussi pour EGFR. Tarceva a encore du travail.

28ème dossier Asco 2009
2027-Changement dans le statut de méthylation de MGMT entre la première et la deuxième chirurgie à la récidive, implications cliniques
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2027)
Author(s) : A. A. Brandes, E. Franceschi, A. Tosoni, A. Fioravanti, R. Agati, A. Andreoli, V. Mazzocchi, L. Morandi, S. Bartolini, M. Ermani; Bellaria-Maggiore Hospital, Azienda USL of Bologna, Bologna, Italy; Bellaria Hospital, University of Bologna, Bologna, Italy; Azienda Ospedale-Università, Padova, Italie

Résumé
Le statut de méthylation de MGMT est connu pour être un facteur pronostique puissant pour les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué (GBM). Cependant, il n'est pas clair que le statut de méthylation pouvait changer.
Méthodes :
Une analyse rétrospective a été faite utiliser une base de données de 614 patients avec glioblastome traités de janvier 2000 à août 2008. Nous avons évalué seulement les malades selon les critères d'inclusion suivants: âge de plus de 18 ans, PS 0-2, 2 procédures chirurgicales distinctes, diagnostic histologique de GBM à la première et à la deuxième chirurgie à la récidive, traitement postopératoire, groupe 1 de radiothérapie (RT) suivi de Temodal (Temozolomide) (TMZ) jusqu'à 2005, et groupe 2, Temodal TMZ concourant avec radiothérapie et adjuvant à la RT après 2005, intervalle de temps supérieur à 3 mois entre la première et la deuxième chirurgie. Le but de l'étude était d'évaluer les changements de statut MGMT pendant le cours de la maladie GBM. La log-rank a été utilisée pour évaluer la signification des variables pronostiques. Les pourcentages de MGMT méthylés à la première et à la seconde chirurgie a été comparée en utilisant le test de McNemar.

Résultats :
Le statut MGMT, a été évalué à la première et à la deuxième chirurgie chez les 44 pts (M:F 32:12, âge médian,: 49 ans, gamme,: 27-67 ans), Les résultats de 38/44 malades étaient disponibles (86.4%) cas. Le promoteur de MGMT était methylé chez 13/38 (34.2%) pts à première chirurgie. Le statut de méthylation de MGMT était inchangé chez 63,2% malades à la deuxième chirurgie et plus fréquemment changé dans les méthylés que chez les non méthylés (61.5% contre 24%). La survie médiane était de 24,3 mois (20,8-27,7). Elle était de 35,2 mois (10,1-60,2) et 21,9 mois (17,3-26,5) pour les patients méthylés et non méthylé respectivement à la première chirurgie. Le statut MGMT à la deuxième chirurgie n'était pas pronostique de survie.
Conclusions :
Des changements plus important dans le statut de méthylation MGMT, pendant le cours de la maladie GBM, ont lieu plus fréquemment chez les patients qui ont déjà MGMT méthylé que non méthylé. De plus, le statut de méthylation de MGMT est pronostique à la première chirurgie seulement, il paraît n'être d'aucune utilité pronostique au temps de la deuxième chirurgie.
Notre avis : on savait que les repousses étaient plus sensibles aux traitements, mais seuls les bons répondeurs répondent mieux, les non-répondeurs n'y ont aucun avantage, on aurait aimé le contraire.

29ème dossier Asco 2009
2028- Rôle d' IκBα comme régulateur négatif d'EGFR et un déterminant moléculaire de pronostic dans le glioblastome.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2028)
Author(s) :
M. Bredel, J. Renfrow, A. Yadav, A. Alvarez, D. Lin, D. Scholtens, X. He, J. Chandler, A. Scheck, G. Harsh; Northwestern University, Chicago, IL; Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ; Stanford University, Stanford, CA

Résumé :
Le glioblastome est une maladie complexe qui implique la libération de chemins de la signalisation chevauchants. L'activation constitutive du facteur de transcription facteur nucléaire κB (NF-κB a été associé largement avec plusieurs cancers humains, y compris le glioblastome, et leur résistance à la thérapie est peut être due à un accouplement avec d'autres chemins oncogènes, tel que la signalisation par le facteur de croissance épidermique EGF.
Méthodes :
L'ana
lyse multidimensionnelle a impliqué les gènes et la transcription des données pour NF-κB modulator IκBα/NFKBIA endogène, les profils cliniques de 482 glioblastomes de haut grade de différentes institutions aux États-Unis et l'Atlas du Génome du Cancer. Les analyses fonctionnelles ont utilisé LN229, U87, et U118 de cellules de glioblastome, et des cellules de rein embryonnaire humain 293T avec le phénotypes transgene pour IκBα. Le promoteur IκBα codant la séquence et la méthylation sont analysés in vitro dans un modèle de 15 lignées cellulaires de glioblastomes résistantes avec et/ou la résistance in-vivo aux agents O6-alkylants.
Résultats :
N
ous avons identifié un circuit régulateur entre NF-κB et le chemin de signalisation EGFR dans le glioblastome où IκBα se lie à EGFR en l'atténuant par immobilisation de son domaine kinase en une conformation inactive. Nous avons trouvé le gène NFKBIA à 14q13.2 effacé dans 25% des glioblastomes et sa corrélation mutuellement exclusive avec l'amplification EGFR. La perte des associés NFKBIA est indépende de la survie patiente. Les analyses fonctionnelles ont découvert un rôle antitumoral à IκBα dans les cellules de glioblastome où il fonctionne pour réduire la tumorigènicité et la migratrion, induisant spontanément la senescence cellulaire et l'apoptose en réponse au traitement. L'expression d'IκBα est un prophète indépendant du pronostic patient dans les populations avec glioblastomes multiples. Les glioblastomes avec au départ une haute expression de IκBα répriment considérablement IκBα au retour de la tumeur, suggérant un mécanisme acquis pour éviter la répression tumorale et/ou les effets chimio-sensibilisants à la progression de la tumeur.
Conclusions :
IκBα est un déterminant moléculaire de comportement biologique de la tumeur et de la survie patiente dans le glioblastome. La suppression de NFKBIA pourrait présenter un mécanisme alternatif pour activer EGFR dans la signalisation des glioblastome EGFR non-amplifié.
Notre avis : une bonne petite étude qui peut déboucher

30ème dossier Asco 2009
2029-Cytokine circulante et facteurs angiogéniques comme biomarqueurs prophétiques de la réponse du glioblastome à Aflibercept (VEGF Trap).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2029)
Author(s):
Y. Piao, J. V. Heymach, B. Bekele, K. Camphausen, P. Y. Wen, J. Liu, W. K. Yung, J. De Groot; UT M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, M

Résumé :
Aflibercept est une protéine de fusion recombinante qui cible à la fois le facteur de croissance de l'endothelium vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance placentaire (PlGF). Dans un essai de phase II à bras unique, (NABTC06-01; NCT00369590), un taux de la réponse objectif de 22% a été observé chez les malades avec glioblastome périodique qui reçoivent Aflibercept 4 intraveineuse iv à 4 mg/kg toutes les 2 semaines. Nous avons exécuté des analyses détaillées de la cytokine urinaire et des facteurs angiogeniques pour décrire la modulation des marqueurs en réponse à Aflibercept et identifier les marqueurs prophétiques potentiels.
Méthodes :
Les échantillons de sang (plasma) ont été rassemblés chez 31/32 malades inscrits au départ, à 24 heures et toutes les 2-4 semaines jusqu'à progression. Les échantillons d'urine ont été rassemblés au départ et toutes les 4 semaines. Les niveaux de 41 facteurs circulants ont été mesurés en utilisant BioRad ou ELISA. Les VEGF libres et les niveaux de PlGF ont été déterminés par immunosuppression de l'échantillon suivant. Au départ et ensuite, les changements dans les niveaux de marqueurs ont correspondu avec le temps de réponse et de progression en utilisant le modèle Cox de hasard.
Résultats :
Le traitement avec Aflibercept a résulté en augmentations considérables dans le VEGF total et le PlGF à 24 heures et à 28 jours. Le VEGF libre a été séquestré rapidement en 24 heures et est resté diminué considérablement à 28 jours. Cependant, PlGF a augmenté avec le temps jusqu'à 28 jours et était 45 fois plus haut qu'au départ. 4 facteurs ont été ajoutés à 24 heures, les baisses dans Groa et MIF, l'augmentation dans VEGF urinaire et MIP1ß. La comparaison A 28 jours, les niveaux d'IL 18 ont été diminués considérablement pendant que SCGFß et les niveaux de VEGF urinaires ont augmenté. La comparaison des biomarqueurs par rapport au départ entre les différents groupes de réponse (progression PD, maladie stable SD, et réponse partielle PR), ont montré que les malades avec des niveaux inférieurs de GROa, HGF, SCGFß et de hauts niveaux de VEGF libre avaient une meilleure réponse PR (tous).
Conclusions :
Dans le glioblastome périodique, Aflibercept a produit une baisse rapide et soutenue dans les niveaux de VEGF libres. Le niveau de PIGF a augmenté de 95% et le niveau de PlGF libre a augmenté considérablement avec le temps. Le traitement a modulé la cytokine et les facteurs angiogéniques, avec des augmentations frappantes dans MIF et SCGFß. Les biomarqueurs potentiellement prophétiques de la réponse à Aflibercept comprennent Groa, HGF et SCGFβ.
Conclusion : on sait que ceux dont les niveaux sont bas de Groa, HGF et SCGFβ seront de bons répondeurs

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