10/03/2019
GFME Asco 2007
dossiers 21-30
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ASCO 2007 dossiers 21-30/80 des tumeurs de cerveau et du SNC

21ème dossier Asco 2007
2008-Potentiel des inhibiteurs d'histone deacetylase (HDAC) et de proteasome dans le traitement des gliomes. JF De Grooti 2024
Auteurs :B. vendredi, C. Yu, Yang L., D. Wigle, J. Sarkaria, A. Adjei,
Résumé :
Les effets combinés du déacétylase de l'histone (HDAC), des inhibiteurs du protéasome ont été évalués sur deux lignées de xénogreffes de glioblastome en culture à la Clinique Mayo. L'exposition conjointe avec l'inhibiteur de DAC de la société Novartis, LBH589 (LBH) et le Bortezomib (Velcade) donne des résultats frappants d'apoptose, à des doses faiblement toxiques de l'un ou l'autre des produits utilisés en monothérapie sur les lignées de cellules de glioblastome U251, U87, D37, aussi bien que dans GBM8 (G-8), GBM10 (G-10), GBM12 (G-12), GBM14 (G-14), et GBM56 (G-56). Une synergie d'apoptose a été observée dans les cellules U251 quand elles sont co-exposées avec d'autres inhibiteurs HDAC, y compris LAQ824 (LAQ), Trichostatine (TSA), MG132, démontrant un effet de classe. Dans les cellules U251, Bortezomib seul ou en combinaison avec LBH589 a diminué Raf-1 et désactivé Akt et Erk. LBH589 ou Bortezomib augmentent p21, régulateur du cycle cellulaire ainsi que p27. En outre, la combinaison, mais pas les agents individuels, active JNK d'une façon très nette. De plus, la mort cellulaire après exposition à LBH589 et à Bortezomib est associée avec le cytochrome, la translocation Bax, aussi bien que caspase et PARP. Les translocation de Bax peuvent contribuer à la cytotoxicité synergétique de LBH589 avec Bortezomib dans les cellules de gliome par les mitochondries depuis les translocations Bax, mais d'autres chemins sont impliqués vraisemblablement. Ces premiers résultats justifie des études cliniques pour les malades avec gliome.
Notre avis : On a déjà essayé Bortezomib sur beaucoup de cancers mais l'association Bortezomib et LBH589 parait prometteuse car visant plusieurs classes. Les inhibiteurs d'histone déacétylase sont très en vogue.

22ème dossier Asco 2007
2039- Vorinostat
Auteurs :P. Y. Wen, V. Puduvalli, J. Kuhn, J. Reid, T. Cloughesy, W. A. Yung, S. M. Chang, H. je. Robbins, R. McGovern, M. Ames, M. D. Prados,
Résumé :
Vorinostat est un inhibiteur oral de l'histone déacetylase. Dans des études précliniques il inhibe l'augmentation des lignées cellulaires de glioblastome et a une activité synergétique quand il est combiné avec le Temodal.
Méthodes :
NABTC, consortium de Tumeur du Cerveau nord-américain du nord a mené un essai clinique pour étudier le Vorinostat en combinaison avec le Temodal chez des malades avec gliomes malins (MG). les critères d'éligibilité sont un glioblazstome histologiquement prouvé de gliome anaplasique (AG) qui ont déjà reçu la radiothérapie et n'ont pas progressé avec Temodal, d'un âge supériur à 18 ans, KPS > 60. Il n'y avait pas de limitation pour les patients sous anti-épileptiques. Tous les malades ont reçu Temodal à la dose de 150 mg/m2/jour sur un cycle de 5/28 jours. Les doses variables de Vorinostat ont été administrées avec la nourriture les jours 1 à 14 dans un cycle 14/28. La toxicité dose-limitante (DLT), a été déterminée pendant les premières 4 semaines de la thérapie, défini par un niveau 4 de toxicité hématologique mais seulement le niveau 3 pour la thrombocytopénie et les toxicités non hématologiques. L'escalade de dose a été exécutée en groupes standard de 3 patients. Le maximum de dose toléré (MTD) a été défini comme la dose à laquelle la DLT s'est produit dans au moins 1/6 malades.
Résultats :
19 malades éligibles ont été inscrits (15 Glioblastomes, 4 astrocytome anaplasiques. Il y avait 11 hommes et 8 femmes, âge médian de 54 ans (36-78 ans); KPS mpédian de 90 médian (70-100). les DLTs ont été rencontrées au dosage de 300 mg de Vorinostat (1 niveau 3 de thrombocytopénie; 1 niveau 3 de fatigue chez 3 malades), à 200 mg (1 niveau 3 de nausée, 1 niveau 4 de thrombocytopénie chez 3 malades et à 200 mg deux fois journalier (un niveau 3 de fatigue chez 2/6 malades). Pas de DLTs rencontrés chez 6 malades qui ont reçu 300 mg quotidiennement.
Conclusions :
Le MTD de vorinostat en combinaison avec le Temodal est de 300 mg journalier les jours 1à 14 dans un cycle de 28 jours.
Notre avis : on attend avec impatience les essais de phase II, les inhibiteurs oraux d'histone déacétylase ont la cote actuellement.


3ème dossier Asco 2007
2040-Butyrate de sodium en injection intrathécale continue, résultas d'un essai sur 23 patients.
Auteurs : H. Nakagawa, M. Yoshida, T. Motozaki, K. Yoshioka, K. Itoh,
Résumé :
Nous avons évalué la possibilité clinique d'utiliser le butyrate du sodium en injection intrathécale continue pour les gliomes malins. Nous avons évalué l'efficacité et la sécurité thérapeutique de ce traitement.
Méthodes :
23 malades, 19 glioblastomes, 4 astrocytomes anaplasiques ont été inscrits depuis 2001 et suivis jusqu'en 2006. 5 malades ont montré une dissémination dans le liquide cérébro spinal, CSF, des cellules de la tumeur. 60 ml ont été administrés à tout les patients après étude de dose escalade avec un système de pompe relié au ballonnet changé chaque semaine. Le point final était la réponse radiographiques, la survie progression-libre (PFS), la survie totale, et la sécurité thérapeutique.
Résultats :
19/23 patients (16 glioblastomes et 3 astrocytome anaplasiques) étaient évaluables. 9 patients ont montré une régression de la tumeur, 5 ont montré la maladie stable, et 5 ont montré une augmentation de la tumeur. Le PFS médian total des patients était de 6,0 moismais seulement de 5,5 mois pour les glioblastomes. Le PFS à 6 mois était 53,3% pour l'ensemble mais de 50% pour les glioblastomes. Le temps de survie médian total était de 11,0 mois pour l'ensemble et de 11,0 mois aussi pour les glioblastomes. Le taux de la survie à 1 an était de 42% pour l'ensemble mais seulement de 29,4% pour les glioblastomes. 4/5 patients avec dissémination cellulaire dans le CSF ont montré une réponse thérapeutique. Plusieurs effets secondaires ont été rencontrés, une méningite bactérienne, une bradycardie temporaire.
Conclusions :
La thérapie présente a été bien été tolérée. Il en a résulté une inhibition à long terme de l'augmentation de la tumeur chez quelques patients. Ce traitement est sûr.
Notre avis : on aurait aimé savoir où ils faisaient cette injection intrathécale, moelle, méninges...c'est beaucoup de risques pour peu de résultats.

24ème dossier Asco 2007
14-Radiothérapie courte de 45 Gy en 15 séances contre radiothérapie conventionnelle de 60 Gy en 30 séances chez des malades de plus de 60 ans avec glioblastome. h. m. el shenshawy
Auteurs : h. m. el-shenshawy, A. Abd El-Razek, h. Bader
Résumé :
Évaluer l'efficacité d'une radiothérapie courte de 3 semaines et 45 Gy chez les personnes âgées de plus de 60 ans avec glioblastome comparée à la radiothérapie standard de 60 Gy en 6 semaines .
Méthodes :
44 malades assez âgés avec Glioblastome randomisés après chirurgie pour recevoir une radiothérapie courte de 45 Gy en 15 fractions sur 3 semaines ou la radiothérapie standard de 60 Gy en 30 fractions sur 6 semaines dans un volume cible défini comme celui de la tmeur visible sur le scanner avec une marge de 2 centimètres. Le point final fondamental était la survie totale.
Résultats :
Le taux de réponse total et la durée médiane de réponse étaient de 60% et 8,5 mois dans le bras court de radiothérapie contre 65% et 8 mois dans la radiothérapie standard. L'amélioration des performances KPS en post traitement et l'augmentation des corticoides en post traitement a été observé dans 50% et 25% des patients du bras court de radiothérapie contre 40% et 50% dans le bras radiothérapie standard. Le temps de la survie médian était 5,9 mois dans le bras court de radiothérapie contre 5,6 mois dans le bras de radiothérapie standard. Les survie globales médianes à 6 mois et 1 an, le taux de la survie progression-libre à 6 mois et 1 an étaient de 40%, 15% et 30% ,10% dans le bras court de radiothérapie contre 45%, 10% et 35%, 5% dans le bras radiothérapie standard respectivement. Dans les deux bras de traitement, les femmes ont fait considérablement beaucoup mieux que les hommes, les malades avec KPS de 60-70 ont fait considérablement mieux que ceux avec KPS de 50, les malades qui ont des tumeurs de 4-5 centimètre ont fait considérablement mieux que ceux avec des tumeurs de 6-8 centimètre, pareil pour ceux avec chirurgie plus radicale ont fait mieux que ceux avec biopsie. Sur notre analyse, seules les dimensions de la tumeur et l'ampleur de la chirurgie ont été identifiées influencer la survie. La toxicité douce a été répartie généralement dans les deux groupes du traitement. La nécrose de cerveau induite par la radiothérapie est apparue chez seulement un malade, brusquement dans le bras court et ce malade est décédé de la récidive de sa tumeur.
Conclusions :
Une radiothérapie courte est faisable et sûre pour les malades assez âgés avec Glioblastome.
Notre avis : oui pour les pays qui n'ont pas encore approuvé le traitement standard de 30 séances avec Temodal car ce traitement domine les autres. Pour les patients qui ne peuvent prendre le Temodal concomitant, les résultats du régime court sont identiques à ceux du régime long mais dure deux fois moins longtemps. Intéressant.

25ème dossier Asco 2007
2045-RTA 744 phase I, contre un gliome de haut grade. R. Kazerooni
Auteurs : R. Kazerooni, C. Conrad, Baud C., M. Johansen, N. Thapar, C. Meyer, W. Priebe, T. Madden
Résumé :
Des études précliniques ont démontré que RTA 744, un anthracycline benzylique, concu pour inhiber les protéines de résistance P-gp et MRP1, traverse bien la barrière hémato-encéphalique BBB, et a démontré une activité in vivo contre le glioblastome.
Méthodes :
Nous avons conçu un essai multicentres, phase I de dose escalade de RTA 744, administré en intraveineuse courte sur 3 jours consécutifs, toutes les 3 semaines. Les malades inscrits dans l'essai étaient des malades adultes avec Glioblastome récurrent ou réfractaire, astrocytome anaplasique ou d'autres tumeurs du cerveau fondamentales. Les analyses de sang ont été effectuées de 5 minutes à 96 heures après l'injection intraveineuse de RTA 744, avec dosage de LC/MS/MS et paramètres PK.
Résultats :
20 malades ont été inscrits à des doses journalières variant de 1,2 à 9,6 mg/m2. La demi-vie du produit était de 34,6 heures (20,5-89,2 heures), l'élimination du produit dans le plasma de 45,0 (27,4-86,9) L/hr/m2, et la Vss de 1942 (684,9-4721,7) L/m2. Les valeurs PK rapportées pour la doxorubicine sont de 20-32 heures, 24-35 L/hr/m2, et 700-1100 L/m2, respectivement. Le régime a donné une toxicité minime avec l'événement adverse le plus commun, la myélosuppression. Plusieurs réponses partielles et une réponse complète ont été notées, même à des niveaux de dose en-dessous du MTD déterminé à 7,5 mg/m2/jour.
Conclusions :
Ces résultats sont semblables à ce que nous avions observé dans nos études précliniques, en démontrant la supériorité de la lipophillicité du produit qui rehausse la biodistribution de RTA 744 comparé à la Doxorubicine. La confirmation directe de pénétration du produit dans le système nerveux central CNS n'a pas été déterminée dans cette étude.
Notre avis : On attend avec impatience la phase II maintenant qui ne devrait plus tarder. A GFME on aime beaucoup ce produit prometteur, on devrait en entendre parler.
http://gfme.free.fr/info3/actualite149.html


26ème dossier Asco 2007
2048-Radiochirurgie et Temodal en phase II, sur patients avec 1 à 4 métastases de cerveau. J. B. Fiveash
Auteurs : J. B. Fiveash, S. M. Sawrie, B. L. Guthrie, S. A. Spencer, R. F. Meredith, J. M. Markert, R. A. Nordal, R. M. Conry, L. B. Nabors
Résumé :
Il s'agit de déterminer si le Temodal est efficace sur les métastases non synchrones, les DBF chez les malades avec 1-4 métastases de cerveau traitées avec radiochirugie sans la radiothérapie standard externe WBRT.

Méthodes :
25 malades avec des métastases au cerveau récemment diagnostiquées ont été inscrits dans une phase II de radiochirurgie (15-24 Gy) et Temodal adjuvant. Le Temodal a été commencé 14 jours après la radiochirurgie à 150-200 mg/m2. dans un cycle 5/28 jours. Le Temodal a été continué pour un total de 12 cycles sauf si le malade a développé DBF, une toxicité inacceptable, ou la progression qui exige une autre thérapie. Si le patient avait plus de 4 métastases sur IRM le jour de la radiochirurgie, il pouvait rester dans l'essai si toutes les métastases étaient accessibles à la radiochirurgie.
Résultats :
Sur les 25 malades inscrits entre 2002 et 2005, 3 n'étaient pas des evaluable pour déterminer le DBF. Sur les 22 malades évaluables, 8 cancers du poumons NSCLC, 7 mélanomes et 7 divers. La maladie Extracranienne était présente chez 10 patients (45%). Le nombre médian de tumeurs était de 3 (gamme 1-6). La survie totale médiane était de 31 semaines. La survie médiane pour malades qui n'ont pas développé DBF était de 33 semaines. 6 malades ont développé DBF. Le risque de DBF était de 37%. Les malades avec mélanome avaient un plus haut risque de DBF que les autres. Seulement 1/15 malade sans mélanome contre 5/7 malades avec mélanome ont développé DBF. 15 événements adverses sérieux (SAEs) se sont produits chez 10 malades, mais aucun SAE n'a été jugé avoir un rapport avec le Temodal.
Conclusions :
Temolodal adjuvant après la radiochirurgie donne de bons résultats chez les malades non-mélanome. Plus d'essais devraient examiner l'efficacité relative de la radiochirurgie ou la radiothérapie standard avec Temodal chez les malades non mélanome avec métastases au cerveau.
Notre avis : Les patients non-mélanome peuvent en tirer profit


27ème dossier Asco 2007
2053-Glivec-imatinib et hydroxyurée en phase II, pour des adultes avec gliome de bas grade récidivant ou progressif. D. A. Bota
Auteurs : D. A. Bota, A. Desjardins, J. A. Quinn, J. N. Rich, J. J. Vredenburgh, S. Sathornsumetee, K. Goli, A. Salvado, H. S. Friedman, D. A. Reardon,
Résumé :
Nous avons évalué la combinaison de Mésylate d'Imatinib et d'hydroxyurée dans le gliome bas grade recurrent ou progressif (LGG) après les résultats encourageants de cette combinaison chez les adultes avec gliome malin récidivant.

Méthodes :
Sont éligibles, les adultes de plus de 18 ans avec diagnostic confirmé de gliome bas grade II, récurrent ou progressif après résection chirurgicale, KPS au moins égal à 60. Imatinib et hydroxyurée ont été donnés sur un programme quotidien oral continu dans des cycles de 28 jours, Imatinib a été administré à 400 mg journalier aux malades sur antiépileptiques non enzyme induisant (non EIAED) pendant que ceux EIAED ont reçu deux fois 500 mg par jour. Tous les malades ont reçu deux fois 500 mg par jour d'hydroxyurée. Les malades ont été évalués chaque mois avec état clinique et IRM.
Résultats :
27 malades avec gliome de bas grade II LGG périodique ou progressif ont été inscrits, 17 avec astrocytome et 10 avec oligodendrogliome. 11 patients (40.7%) est sur EIAED. L'âge médian était de 42 ans (gamme 24-66 ans). 26% de malades avaient reçu la thérapie antérieure autre que chirurgie (XRT, n=2; chimiothérapie, n=5). Les toxicités les plus fréquentes peut-être en rapport avec le régime de l'étude étaient de la fatigue (niveau 2, n=5; niveau 3, n=1), neutropénie (niveau 2, n=1; niveau 3, n=2), anémie (niveau 2, n=2), irréfléchi (niveau 2, n=2), nausée (niveau 3, n=1), anorexie (niveau 2, n=1), et élévation AST (niveau 2, n=1). il n'y avait aucun niveau 4 ou 5 de toxicités traitement-apparentées. Parmi les 20 malades évaluables, 17 (85%) avait la maladie stable et 3 (15%) avait la progression. 20 malades continuent sur l'étude avec de 2à 16 mois de thérapie. L'essai continue avec une inscription supplémentaire de patients.
Conclusions :
Le traitement journalier continu d'Imatinib et d'hydroxyurée est bien toléré et associé avec une activité encourageante parmi les adultes avec gliome de bas grade II récurrent ou progressif LGG.
Notre avis : A GFME, on aime beaucoup D.A. Bota et la combinaison Imatinib et hydroxyurée.

28ème dossier Asco 2007
2055-Glivec-Imatinib/hydroxyurée, phase II, chez des malades avec glioblastome non progressif comme traitement d'entretien. G. Dresemann
Auteurs :G. Dresemann, C. Hosius, Z. Nikolova, L. Letvak,
Résumé:
Le glioblastome est une tumeur hautement maligne avec une survie médiane voisine actuellement de 15 mois pour laquelle la dérégulation des récepteurs de PDGF est impliquée. Imatinib/Hydroxyurée a montré une efficacité impressionnante et une tolerabilité chez les malades (pts) avec glioblastome progressant ou récidivant. Dans un essai de 30 patients avec glioblastome récidivant, la survieprogression libre (PFS) à 6 et 24 mois (m) était respectivement de 32% et 16%. La stabilisation de la maladie (SD) a été constatée chez 37% des patients, un résultat important. La maladie stable SD pour plus de 2 ans était possible. Dans le glioblastome une période courte de maladie stable SD après le traitement primaire ou le traitement de la rechute est typique. Dans cette phase II on étudie l'efficacité d'I/HU comme traitement d'entretien chez les patients avec glioblastome dans l'étape de la maladie stable.

Méthodes :
De décembre 2003 à juin 2005, 30 patients avec glioblastome et maladie stable SD documenté pour plus de 6 semaines après le traitement antérieur, y compris chirurgie, radiothérapie et au moins un régime chimiothérapeutique ont été inclus. Aucun antiépileptique EIAD n'a été permis. Le dosage quotidien d'Imatinib était de 600 mg, et le dosage d'Hydroxyurée de 1000 mg (1ère offre à 500 mg), en traitement oral. Les patients ont eu des controles sanguins toutes les semaines et IRM toutes les 6 semaines.
Résultats:
Tous les 30 patients étaient éligibles pour la sécurité, pour PFS à 6, 12 et 18 mois et survie totale (OS). Il y avait 25 hommes et 5 femmes, âge médian de 44 ans (32 à 71), 24 patients avaient un glioblastome primaire et 6 patients, un secondaire. Tous les 30 patients avaient reçu la radiothérapie antérieure, 21 pts avaient reçu le Temodal et 9 non. 8 patients n'avaient pas eu de récidive, 17 en avaient eu une et 5 patients, 2 récidives. Le temps d'observation médian est de 28 mois. Les PFS 6, 12 et 18 mois étaient de 60% (18/30), de 40% (12/30) et de 30% (9/30) respectivement. La survie à 6, 12 et 18 mois était de 90% (27/30), de 67% (20/30) et de 53% (16/30). Un PFS supérieur à 24 mois s'est produit chez 3/6 patients avec glioblastome secondaire et chez 2/24 glioblastome primaire. La toxicité était faible (anémie niveau 3: 2 pt; niveau 2: 4 pts; les leucocytopénies niveau 3:2 pts; niveau 2: 7 pts; les thrombocytopénies niveau 2: 4 pts), la dose Hydroxyurée HU a été réduite chez 8 patients. G-CSF a été donné à 8 patients.
Conclusions :
Imatinib (600 mg/jour) / Hydroxyurée (1000 mg/jour) a été bien été toléré dans cette étude. La stabilisation de la maladie à long terme était possible - surtout chez les patients avec glioblastome secondaire. La confirmation dans un essai supplémentaire est exigée.
Notre avis : GFME regrette qu'on ne fasse pas de différence de traitement entre glioblastome primaire et secondaire, ils n'ont pas les mêmes caractéristiques. On rappelle les glioblasomes primaires 60% après 55 ans, amplification EGFR dans 70% des cas et PDGF néant et glioblastome secondaire avant 45 ans, 40%, amplification PDGF 60%.
Les patients avec glioblastome primaire, et on le voit dans cet essai ne tire qu'un faible profit d'Imatinib, contraitement à la moitié des patients avec glioblastome secondaire qui eux suprexpriment PDGF et qui en tire le maximum.


29ème dossier Asco 2007
2056-Glivec-Imatinib haute dose, phase II, sur glioblastome multiforme récidivant surexprimant PDGFR. F. S. Alto
Auteurs : F. S. Alto, A. Katz, A. Arantes, A. Gaiger, C. Vasconcellos, V. Passos, C. H. Quartiers latino-américains,
Résumé :
Les glioblastomes sont les tumeurs de cerveau primaire les plus fréquentes chez les adultes. En dépit de traitements disponibles le pronostic est pauvre avec des récidives chez la plupart des malades après la thérapie initiale. Le facteur de croissance PDGF a été signalé pour jouer un rôle important dans le glioblastome. Nous avons démontré le récepteur PDGFRß est exprimé chez 50% des cellules endothéliales péritumorales et dans 65% de celles des glioblastomes. Imatinib est un inhibiteur des récepteurs kinase PDGFRa/ß qui pourrait avoir une activité thérapeutique dans ces cas.

Méthodes :

Nous avons évalué Imatinib chez des patients avec glioblastome ayant reçu la radiothérapie radiation antérieure et la chimiothérapie, sélectionné par leur expression de PDGFR. L'analyse de PDGFRa/ß a été exécutée par IHC standard. La positivité a été considérée en cas de toute expression qualitative. Les Partients ont été traités avec 800 mg/jour d'Imatinib jusqu'à progression de la tumeur. Tous étaient sur corticoides et sous anti-épileptiques non-EIAD. La réponse a été déterminée par IRM.
Résultats :
20 patients ont été inscrits, 18 Glioblastome et 2 astrocytome anaplasique, âge médian 51 ans (21-74), 11 hommes, 7 femmes. Tous les patients exprimaient PDGFR alpha et 55% PDGFR béta. Les données de la réponse sont disponibles pour tous les 20 patients. Les effets secondaires, tous de niveau 1-2, oedème (55%), nausée (50%), diarrhée et fatigue (35% chacun). Nous n'avons pas observé dze réponse partielle ou complète mais 13 patients (65%) ont montré la stabilisation de la maladie. La survie progression-libre médiane était de 7,8 mois avec 60,8% de patients vivants à 6 mois. Le PFS à 6 mois était 52,2%
Conclusions :
Imatinib a été bien toléré dans ce groupe à pronostic pauvre de patients avec glioblastome prétraités et démontre la stabilisation de la maladie dans une proportion considérable de cas. Ces résultats, dans un échantillon limité, se comparent favorablement avec les données historiques dans les populations semblables. La sélection de patients selon leur expression moléculaire spécifique peut mener aux meilleurs résultats thérapeutiques.
Notre avis : Ce n'est pas nous qui dirons le contraire, ces tests vont devenir, heureusement, systématiques. Cela ne sert à rien de donner du Glivec si on ne surexprime pas PDGF, c'est un gaspillage de temps et d'argent alors que le test est si simple. Il y a des économies considérables à faire dans les hôpitaux, cela on le savait, mais cela éviterait aussi à de nombreux patients, de prendre des traitements qui n'ont aucun effet curatif sur eux en dehors des effets toxiques.

30ème dossier Asco 2007
2057-Tarceva-Erlotinib et Temsirolimus-CCI-779, phase I, pour malades avec gliomes malin en récidive. H. Rouges-gorge
Auteurs : H. je. Rouges-gorge, P. Y. Wen, S. M. Chang, J. Kuhn, K. Lamborn, T. Cloughesy, M. R. Glibert, W. K. Yung, J. Dancey, M. D. Prados,,
Résumé :
Les glioblastomes ont fréquemment une amplification/mutation d'EGFR et une inactivation de PTEN. Bien que les ihibiteurs d'EGFR seul et de mTOR aient seulement une activité modeste, il est intéressant de combiner ces deux agents.

Méthodes :
L'essai de phase I/II est mené par le Consortium de Tumeur de Cerveau Nord-américain du nord, NABTC pour étudier Erlotinib inhibiteur d'EGFR en s combinaison avec l'inhibiteur de mTOR Temsirolimus-CCI-779 sur les gliomes malins récurrents. Les critères d'éligibilité étaient glioblastome ou astrocytome anaplasique dûment prouvé histologiquement, âge supérieur à 18 ans, KPS supérieur à 60, en progression radiologique et ne recevant pas d'anti-épileptiques enzyme-induisant EIAD. Le dosage d'Erlotinib est de 150 mg/jour. Les Malades ont reçu initialement en intraveineuse une fois par semaine Temsirolimus-CCI-779 au dosage de 50 mg et la dose a été ajustée ensuite selon les toxicités. La toxicité dose-limitante (DLT), a été déterminée pendant les 4 premières semaines de la thérapie, défini par un niveau 4 de toxicité hématologique à l'exception de la thrombocytopénie niveau 3 et niveau 3 ou 2 de toxicité non hématologiques. L'escalade a été faite par groupes de 3 patients. Le maximum de dose toléré (MTD) a été défini comme la dose à laquelle la DLT s'est produite chez au moins 1/6 patients.
Résultats :
22 patients ont été inscrits, 15 glioblastomes et 7 astrocytomes anaplasiques, 12 hommes et 10 femmes, âge médian de 54 ans (26-74), KPS médian de 90 médian (70-100), 1 régime antérieur médian de chimiothérapie (0-3). 2/3 patients au dosage de 50 mg de CCI-779 ont développé des effets adverses, niveau 2 de troubles de la conscience, niveau 3 de troubles hépatiques, de déshydratation. 3/6 patients au dosage de 25mg ont connu un niveau 3 de rougeur, de déshydratation, de diarrhée et d'infections. 2/6 malades au dosage de 15 mg ont connu un niveau 3 de rougeur. 6 patients supplémentaires ont été traités à 15 mg de CCI-779. Un de ces 6 pts a développé une rougeur de niveau 3.
Conclusions :
La combinaison d'Erlotinib et de CCI-779 a été associée avec une fréquence élevée de rougeur. Il est possible de dire que le MTD de cette combinaison est de 150 mg/d d'Erlotinib et de 15 mg/semaine de CCI-779.
Notre avis : La combinaison donne des couleurs, espérons qu'elle soit efficace.


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