61ème dossier
Phase II étudient de Temodal administré en 21 jours sur 28 jours pour le traitement des malades avec astrocytome ou oligoastrocytome anaplasique, analyse intérimaire de toxicité
Auteurs :
B. Neyns, fourgon B. Mierlo, J. Menten, L. Dhondt, E. Joosens, N. Vastesaeger, F. Branle,
Résumé :
Temodal (TML) est agenssai est multicentrique. Nous rapportons la toxicité associée à ce régime.
Méthodes :
Pour la toxicité (CTCAEv3.0), le protocole a demandé une évaluation hebdomadaire clinique et hématologique pendant les 8 premières semaines et ensuite toutes les 2 semaines.
Résultats :
17 malades ont été recrutés dans cette étude (4 F, 13 M, d'âge médian 42 ans ( 23-69). Une moyenne de 4 cycles a été administrée par patient (1-12). Les effets secondaires les plus fréquents, la lymphopénie (LP); 14/17 patients ont éprouvé au moins 1 épisode de LP de niveau 3, 12 patients (20 cycles) et un niveau 4 chez 4 patients (8 cycles). Pour les 28 cycles associés avec niveaux 3/4 de LP, 5 traitements ont été ajustés d'après protocole. Il y avait une fréquence basse d'autre myelotoxicités, 3 patients avec niveau 3/4 de thrombocytopénie, 2 neutropénie de niveau 4, et aucune anémie de niveau 3/4. il n'y avait aucun cas de neutropénie fébrile. Un patient avaient une réactivation d'herpès (avec niveau 2 concomitant de LP). il y avait seulement 1 événement de niveau 3 de vomissement et 1 niveau 3 d'augmentation d'AST/ALT et de gammaGT.
Conclusions :
L'administration de TML en un cycle de 21/28 jours est toujours une énigme chez les patients avec astrocytome et oligoastrocytome anaplasique, avec un profil de toxicité basse, mais avec une haute fréquence de lymphopénie. Ce profil de toxicité est différent de celui vu avec le cycle habituel de 5 jours sur 28. Les utilisateurs devront faire attention à cette toxicité.
Notre avis : très toxique tout cela même sous surveillance

62ème dossier
Rôle du lycopene naturel et des phytonutriments avec radiothérapie et chimiothérapie concourante dans les gliomes de haut grade
Auteurs :
T. Puri, P. K. Julka, S. Goyal, O. Nair, D. N. Sharma, G. K. Rath,
Résumé :
L'étude présente a été menée pour déterminer l'effet d'ajouter lycopene, un antioxydant avec une activité anticancéreuse potentielle, à la radiothérapie (RT) et la chimiothérapie dans le traitement adjuvant des gliomes de haut grades, avec réponse à 6 mois et temps à progression.
Méthodes :
L'étude a été menée de 11/2002 à 11/2003 auprès de 50 malades avec astrocytome anaplasique (AA) ou glioblastome GBM recrutés après résection chirurgicale mais maladie résiduelle. Tous ont reçu RT à une dose de 60Gy dans 30 fractions sur 6 semaines avec Paclitaxel concomitant, en IV au dosage de 60 mg/m2 chaque semaine. Ils ont été randomisés dans deux groupes, le groupe 1 (n=25) a reçu 8mg/jour de lycopene oral, le groupe 2 (n=25) a reçu le placebo ; avec RT. La réponse a été évaluée avec IRM, SPECT à 3 et 6 mois et ensuite tous les 6 mois.
Résultats :
50 malades, 38 M, 12 F, d'âge moyen de 38 ans. 32 glioblastomes GBM et 18 astrocytomes anaplasiques. Tous les malades sont vivants à 6 mois. Dans le groupe 1, le groupe lycopene, 10/25 (40%) avaient la réponse complète (CR), 10 (40%) avait la réponse partielle (PR), 1 (4%) avait la maladie stable (SD), 3 (12%) avait la maladie progressive (PD) pendant que la réponse n'était pas disponible pour 1 patient (4%). Dans le groupe 2 (groupe placebo); 5/25 (20%) les malades avaient CR, 6 (24%) avait PR, 1 (4%) avait SD, 8 (32%) avait PD pendant que la réponse n'était pas disponible pour 5 malades (20%). La réponse totale du groupe 1 était supérieure au groupe 2. Le temps m édian à progression de la maladie est de 39 semaines dans le groupe 1 et 21 semaines pour le groupe 2.
Conclusions :
L'addition de lycopene à la radiothérapie et à la chimiothérapie chez les malades avec gliomes de haut grade a un résultat positif. Une étude complémentaire est exigée pour arriver à une conclusion définitive.
Notre avis : ils sont tellement surpris des résultats qu'ils n'y croient pas, on doit essayer.

63ème dossier
Les expression de gènes associées avec progression, résultats dans les gliomes de haut grade
Auteurs :
A. Chakravarti, N. Mukherjee, S. Mukherjee, G. Zhai, P. Robe, R. Carroll, J. S. Loeffler, P. M. Noir,,
Résumé :
L'objectif de cette étude est d'identifier les gènes et les chemins de développement dans les gliomes de haut grade. Les rapports antérieurs ont fourni une liste de gènes individuels associés à la progression et aux pronostics. L'étude présente étend ses conclusions en identifiant les plus grands chemins moléculaires associés avec le résultat adverse et la progression des gliomes.
Méthodes :
35 tissus de gliomes de haut grade éventuellement rassemblés, astrocytomes anaplasiques grade III/IV (AA) et glioblastomes grade IV, gelés au temps de la résection chirurgicale sous le protocole IRB. Les spécimens inclus dans cette étude représentent au moins 95% des tumeurs. Le mRNA isolé a été converti à cDNA et par la suite hybridé en collections HG-U133A (Affymetrix).
Résultats :
Nous avons trouvé les glioblastomes GBM plus nombreux dans les voies en rapport avec la réponse immunitaire comparé aux astrocytomes anaplasiques AA. Beaucoup de ces chemins consistent en protéines de surface de la cellule immunitaire. AA a été enrichi avec des chemins associés avec l'augmentation cellulaire et la survie. La comparaison entre glioblastome primaire et glioblastome secondaire (progressif) a ressemblé à la comparaison avec astrocytome anaplasique AA. Les glioblastomes primaires ont été plus nombreux avec des voies impliqués dans la réponse immunitaire antigène-spécifique. Le chemin AKT était la voie la plus nombreuse dans le glioblastome secondaire. Nous avons identifié les voies moléculaires spécifiques impliquées dans des résultats cliniques adverses dans des gliomes de haut grade. Nous avons aussi identifié les voies moléculaires spécifiques qui peuvent jouer un rôle vital dans la résistance à la radiation.
Conclusions :
Les glioblastomes primaires, de novo, porte la caractéristique d'une exposition au stress, à une réponse immunitaire provocatrice. Les glioblastomes secondaires et astrocytomes anaplasiques AA paraissent être représentés par la libération d'autres voies de survie, tel qu'AKT et RAS. Ce peut être un résultat d'une progression générale ou dû à une étiologie moléculaire différente. Nous décrirons ces voies cellulaires associées avec des résultats contraires et la résistance de la radiation dans les gliomes de haut grade.
Notre avis : on attend la suite, l'équipe de chercheurs est ce qui se fait de mieux et est très en pointe. Bravo.

64ème dossier
Essai clinique NABTT 2111, phase I de BMS-247550 pour malades avec gliome de haut grade.
Auteurs :
D. Peerebom, T. Batchelor, G. Lesser, S. Phuphanich, T. Mikkelsen, K. Carson, S. Desideri, Pêcheur J., S. Grossman,,
Résumé :
BMS-247550 est un analogue semi-synthétique de l'epothilone B, un non taxane microtubule-stabilisant. j'étudie ce médicament en phase 1 chez les malades avec gliomes de haut grade.
Méthodes :
Les malades recoivent BMS-247550 par infusion de 1 heures, pendant 5 jours toutes les 3 semaines. Les cohortes de 3 patients sont traitées avec le dosage de départ de 5 mg/m2/jour. les Patients sont séparés dans 2 groupes 1 et 2 selon la prise ou non d'antiépileptiques. La dose escalade pour chaque groupe a lieu en utilisant la méthode de la réévaluation continuelle séparément (CRM). Le MTD est atteint quand le CRM assigne deux niveaux de la dose consécutifs dans 10% du niveau antérieur.
Résultats :
29 patients ont été enrôlés, d'âge médian de 54 ans ( 22-75); 21 (72%) M ; 12 en groupe 1. Tout avaient reçu la radiothérapie et 25 (3 manquent) avait reçu la chimiothérapie antérieure. 4 niveaux de dose (5, 6, 7, 7,7 mg/m2) ont été testés en groupe 1 sans toxicité dose-limitante (DLT). 6 niveaux de la dose (5, 5,5, 6, 6,6, 6,7, 6,8 mg/m2) ont été testés en groupe 2 avec 1 mort à 7.5 mg/m2, et 2 DLTs (niveau 4 de toxicité ANC et niveau 3 de neutropénie fébriles à 7 mg/m2. Les données pour les 6,8mg/m2 sont actuellement sous révision, cependant 1 DLT (niveau 3 d'arthralgie) a été observé. D'autre niveaux 3 de toxicité dus au traitement, anémie, arthralgies, douleur névropathique, et fatigue. Des 23 malades evaluables pour réponse, 5 maladie stable SD et 18 ont progressé PD.
Conclusions :
BMS-247550 n'a pas montré de nouvelles toxicités chez les patients avec gliomes de haut grade. La toxicité la plus sévère est hématologique. La dose escalade dans le groupe 2 est en achèvement proche, et le MTD sera proche de 6 mg/m2, il n'est pas établi pour le groupe 1 mais il sera voisin de 7,7 mg/m2.
Notre avis : on attend la phase 2 avec impatience

65ème dossier
Phase II de ZD1839 (Iressa) dans le traitement des malades adultes avec gliomes de haut grade (HGG) en récidive, essai d'un groupe italien de Neuro-Oncologie (GICNO)
Auteurs :
E. Franceschi, S. Lonardi, A. Tosoni, D. Grosso, L. Scopece, C. Berzioli, B. Urbini, G. Cavallo, L. Crinò, A. A. Brandes,,
Résumé :
Les gliomes malins de haut grade HGG comprennent un groupe hétérogène de tumeurs du cerveau avec des histologies et des pronostics différents. Cependant, les taux de réponse et les PFS-6 sont décourageants pour toutes les sous-classes à la deuxième rechute.
Méthodes :
Les patients adultes avec gliome malin de haut grade histologiquement confirmé HGG ayant suivi une première ligne de chimiothérapie, sont éligibles. Les patients sont traités de façon continue avec Iressa à la dose journalière de 250 mg/jour jusqu'à la progression de la maladie ou la limite de la toxicité. L'endpoint fondamental est le taux de réponse complète, partielle ou maladie stable (DCR=CR+PR+SD). les endpoints Secondaires étaient TTP, PFS-6, PFS-12, sécurité et OS.
Résultats :
28 patients ont été enrôlés et tout étaient évaluables pour activité et sécurité avec un âge médian de 55 ans (29-70), 17 M, 11 F. 16 patients ont un glioblastome GBM, 3 patients des oligodendrogliomes anaplasiques et 9 patients des astrocytomes anaplasiques. Un patient avaient une PR non confirmée (3.6%), 5 patients (17.9%) avait SD confirmé, 3 patients (10.7%) avait SD non confirmé. Le mTTP total était de 56 jours (4-472) et le PFS-6 et PFS-12 étaient de 14,3% et 7,1%, respectivement. Dans le groupe glioblastome le DCR est de 12.5% (2/16), le mTTP de 60 jours ( 28-472), le PFS-6 et PFS-12 étaient tous les deux de 12,5%. Le mOS était 172 jours (28-607+), L'OS à 6 mois est de 50% et l'OS à 12 mois de 14.3%. Les toxicités de niveau 3-4 ont consisté en diarrhée de niveau 3 chez 1 patient, neutropénie de niveau 3 chez 1 patient, un oedeme pulmonaire aigu de niveau 4 chez 1 patient, 1 thromboembolisme pulmonaire de niveau 4 chez 1 patient, une hémorragie cérébrale de niveau 4 chez 1 patient.
Conclusions :
Dans notre essai d'Iressa comme traitement de seconde ligne dans le HGG à la dose de 250 mg/jour a été accompli avec 1 DCR intéressant et 1 PFS-6 intéressant. Dans le sous-groupe glioblastome GBM, ces données semblent confirmer les résultats avec 500 mg/jour d'une étude antérieure quant à PFS-6.
Notre avis : déjà qu'à 250 Iressa est toxique et peu efficace, alors à 500....

66ème dossier
Phase I de gefitinib (Iressa-ZD1839) plus rapamycine pour malades avec gliome malin périodique
Auteurs :
J. N. Rich, D. A. Reardon, J. A. Quinn, J. J. Vredenburgh, A. Desjardins, S. Sathornsumetee, S. Gururangan, P. Lyon, D. D. Bigner, H. S. Friedman,,
Résumé:
La signalisation anormale du chemin P13K/Akt est importante dans le gliome malin. L'objectif fondamental de cette phase I est de déterminer le maximum de dose toléré (MTD) et la toxicité dose-limitante (DLT) de Gefitinib, un inhibiteur d'EGFR récepteur tyrosine kinase, quand combiné avec rapamycine, un antibiotique capable d'inhiber mTOR, un régulateur critique en aval de P13K/Akt, parmi les malades avec gliome malin périodique. Les critères d'éligibilité incluent, le gliome malin en récidive ; aucun avec plus de 3 épisodes antérieurs de retour ; un âge supérieur à 18 ans, un KPS supérieur à 60, une fonction rénale, hépathique et moelle épinière normale. Les malades en échec antérieur d'une thérapie avec les EGFR ou dirigées mTOR sont exclus. Les cohortes 3+3 sont utilisées en dose escalade. Les malades sont divisés avec ou sans anti-épileptiques (EIAC/ phenytoine, carbamazepine et phenobarbitol) et les deux groupes sont montés indépendamment. Gefitinib et rapamycine sont administrés en quotidien. Chaque cycle de traitement dure 28 jours et l'évaluation de la réponse est fait après chaque cycle. 23 malades ont été enrôlés, 20 avec glioblastome GBM et 3 avec astrocytome anaplasique AA. L'âge moyen est de 51 ans (33-66); 65% sont M, 52% sont sur EIAC. L'accroissement et l'escalade de la dose sont progressifs. Le MTD doit être encore défini pour l'un et l'autre groupe. Un DLT seul a été observé et a consisté en un épisode de niveau 3 de mucosités. 17 malades restent sur l'étude qui a reçu 1-3 cycles de thérapie pendant que 6 malades ont cessé la thérapie dû à la progression de la maladie. Deux réponses radiographique marquées ont été observées. Une mise à jour du résultat et la toxicité de Gefitinib plus rapamycin pour malades avec gliome méchant périodique sera prochaineent présentée.
Notre avis : on attend la suite

67ème dossier
Phase I/II de chimiothérapie CCNU/Temodal en plus de la radiothérapie en premier ligne de thérapie des glioblastomes.
Auteurs :
U. Herrlinger, J. Rieger, D. Koch, R. Kortmann, T. Hundsberger, J. Schuth, M. Bamberg, M. Weller,,
Résumé :
La chimiothérapie fondamentale avec Temodal agent seul ou la chimiothérapie de nitrosourée en plus de la radiothérapie prolonge la survie des malades avec glioblastome. Les études antérieures chez des malades avec gliomes malins ont montré que le BICNU, un composé de nitrosourée administré par IV et le Temodal oral peuvent être appliqués sans risque dans une chimiothérapie de combinaison.
Méthodes :
Cet essai rassemble des malades entre 11/2002 et 12/2003. Les malades avec glioblastome sont récemment diagnostiqué avec un Karnofsky minimum de 70 et recoivent en première la ligne thérapie avec 6 cycles de CCNU 100 mg/m2 (jour 1) et Temodal 100 mg/m2 (jours 2-6). La dose du Temodal pourrait être augmentée à 125 mg/m2/jour ou 150 mg/m2/jour si aucune myelosuppression ne s'est produite dans le cycle antérieur. Commencé au jour 1, tous les malades recoivent la radiothérapie de 60 Gy par fraction journalière de 2 Gy. Tous les malades ont été évalués pour toxicité, la survie progression-libre et la survie totale.
Résultats :
31 malades d'âge médian de 51 ans (29-68 ans) ont été traités avec une médiane de 4 cycles (1-6 cycles) de thérapie CCNU/Temodal. Un niveau 4 hematotoxicité a été observé chez 5 malades. Des niveaux 3 ou 4 d'hématotoxicité se sont produits chez 12 malades. Un malade est mort de septicémie conséquence de la myelosuppression-associée. Un malade a développé une toxicité de niveau 4 hépatite drogue-induite. Un malade avait un niveau 2 de fibrose du poumon. Après un temps de récidive médian de 12 mois (1-25 mois), 24 des 31 malades ont eu la progression de la tumeur. La survie progression-libre médiane était de 9 mois avec un taux de la survie progression-libre à 6 mois de 61% à 12 mois de 34%. 9 malades sont morts et la survie totale médiane n'est pas encore atteinte.
Conclusions :
La chimiothérapie avec CCNU et Temodal dans la combinaison avec la radiothérapie est faisable et la survie progression-libre à 9 mois suggère que cette thérapie est efficace dans la thérapie fondamentale de glioblastome.
Notre avis : tout temodal, temodal/BICNU, temodal/CCNU et radiothérapie simultané, les PFS6 et PFS12 des glioblastome récemment diagnostiqués varient peu, 60%, 35%. On attend l'OS final.

68ème dossier
Phase II d'erlotinib et Temodal avec radiothérapie concourante chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué
Auteurs :
C. J. Brasseur, J. H. Suh, G. H. Stevens, G. H. Barnett, S. Toms, M. A. Vogelbaum, R. Weil, D. M. Peereboom,,
Résumé :
Approximativement 40 - 50% des glioblastomes GBM surexpriment EGFR qui active la tyrosine kinase pour encourager in vitro l'infiltration cellulaire des glioblastome GBM. La radiorésistance de quelque glioblastomes GBM a correspondu avec la surexpression d'EGFR. Erlotinib est un inhibiteur d'EGFR tyrosine kinase TKI puissant avec une activité contre le glioblastome GBM réfractaire. En outre, erlotinib améliore la survie dans le cancer du poumon non à petites cellules. On exécute une phase 2 d'erlotinib avec RT-Temodal concourant (RT-TML).
Méthodes :
Sont éligibles les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué GBM, d'âge supérieur à 18 ans, de KPS> 60, sans traitement anti-épileptiques, aucun Temodal antérieur (TML), TKI ou RT crânien. Les Patients reçoivent une RT de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy avec TML concourant (75 mg/m2/jour × 7 jours/semaine). Quatre semaines après RT-TML, les patients reçoivent TML à la dose de 150 mg/m2/jour × 5 jours, chaque 28 jours pour 12 cycles. Les Patients reçoivent erlotinib journalier du jour 1 de RT jusqu'à la progression de la maladie. Erlotinib est dosé au début à 50mg/jour avec escalade chaque 2 semaines par 50mg/jour jusqu'à un événement de niveau 2 ou 150 mg/jour. Toutes les tumeurs ont été testé par la méthode FISH pour l' amplification EGFR.
Résultats :
11 malades ont été enrôlés avec une médiane de suivi de 11 semaines (9-22); 2 n'ont pas commencé la thérapie et 4 restent sur étude. L'âge médian est de 47 ans (18-65), le KPS médian de 90 (70-100). Deux patients avaient la résection totale grosse. 7 patients sont EGFR négatifs. La dose maximale d'erlotinib avant niveau de toxicité 2, 50 mg/jour (1 patient), 100 mg/jour (1 patient), et 150 mg/jour (2 patients). 2 patients sont encore en doses escalade d'erlotinib. 9 patients sont evaluables pour réponse, la meilleure réponse a été maladie stable (3 patients) de 10,5, 7 et 3,5 mois. Aucun patient n'a eu de toxicité de niveau 4. La toxicité de niveau 3 a inclus neutropénie (1 patient) et lymphopénie (2).
La combinaison d'erlotinib avec RT-TML est faisable et est bien tolérée. L'accroissement continue.
Notre avis : voila un essai tout en douceur

69ème dossier
Métastases chez des malades traités par Trastuzumab pour HER2 surexprimé dans les cancers métastasiques du sein.
Auteurs :
J. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera, M. Untch, B. Heinrich, V. Heinemann,
Résumé :
Cette analyse rétrospective est exécutée pour déterminer la fréquence des métastases du cerveau (BM) chez les malades avec HER2 surexprimé dans les cancers métastasiques du sein (MBC). Un centre spécifique était la relation d'événement BM au statut de la rémission de la maladie viscérale pendant le traitement de trastuzumab.
Méthodes :
Les malades avec MBC ont été inclus dans cette analyse rétrospective de 03/2000 à 05/ 2004. La surexpression de HER2 a été déterminé par immunohistochimie (IHC DAKO Hercep Épreuve). Trastuzumab a été appliqué à une dose initiale de 4mg/kg et baissé à une dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg. Résultats :
Parmi 136 patients HER2 surexprimés (DAKO en marquent 3+), 42 ont été identifiés avec BM (30.9%). Il n'y avait aucune corrélation du développement de BM selon l'âge du patient. Dans malades qui ont développé BM, l'intervalle médian entre viscéral et la métastase du cerveau était de 14 mois (0-69 mois).
Au diagnostic BM, 14 des 42 malades ont répondu à trastuzumab. La survie Médiane à partie du diagnostic de BM était de 13 mois (0-60 mois). La survie totale médiane calculée au premier diagnostic de métastase était plus courte chez les malades avec BM (37 mois) comparé aux malades sans BM (47 mois).
Conclusion :
Trastuzumab est très efficace pour traitement des cancers du foie, des métastase au poumon chez les malades surexprimant HER2, mais semble inefficace pour prévenir BM.
Notre avis : trastuzumab est aussi en essai sur le glioblastome

70ème dossier
Pharmacocinetique intratumorale avec microdialyse dans le glioblastome après administration systémique de methotrexate à haute dose
Auteurs :
J. J. Olson, J. Supko, S. Phuphanich, E. McKenzie, S. A. Grossman, NABTT CNS Consortium,
Résumé :
La livraison de concentrations thérapeutiques élevées d'agents chimiothérapeutiques pour frapper fort les restes des tumeurs est une inquiétude majeure dans les essais cliniques sur les tumeurs de cerveau.
Méthodes :
Cette étude a été approuvée par l'Institut du Cancer National et IRB. Les malades avec glioblastome périodique et réfractraire (GBM) inopérables ou avec résection partielle suivi par methotrexate à forte dose (MTX) sont éligibles. À la chirurgie une sonde de microdialyse a été placée dans le contraste du résidu tumoral qui rehausse la tumeur. La solution a été délivrée à la sonde à raison de 1 µl/min. Le jour suivant, 12 mg/m2 de MTX intraveineux, ajusté pour la fonction rénale a été administré pendant plus de 4 heures. Le plasma et le microdialysate ont été rassemblés à des intervalles de 30 minutes. MTX a été essayé en utilisant la haute performance chromatographique du liquide avec la découverte de la spectrométrie de masse (0.5 ng/ml limite inférieure de quantitation).
Résultats :
Le premier malade évalué était un homme de 51 ans qui avait eu une biopsie pour confirmer la progression de la tumeur après chirurgie antérieure, radiation, Gliadel, et Temodal. La pharmacocinétique du plasma de MTX s'est comporté comme prévu. La fonction rénale est restée inchangée et la délivrance du leukovorin a été administrée comme par protocole. Les concentrations MTX dans le fluide extracellulaire du glioblastome GBM a augmenté rapidement à un maximum de 57 µM et par la suite est tombé en décadence d'une façon exponentielle avec une demi-vie de 12,3 heures Les concentrations MTX dans le dialysate dépasse celui du plasma 16 heures après la fin de l'infusion MTX. Le malade a développé par la suite une uroseptie avec neutropénie, mais aucune mucosité ou diarrhée, et est mort 3 semaines plus tard après que le soin ait été retiré. Révision détaillée par NABTT, CTEP, et le site de l'étude n'a trouvé aucune association avec la sonde du microdialyse et un rapport incertain à MTX.
Conclusions :
C'est le premier usage rapporté de microdialyse chez un être humain pour diriger des concentrations locales d'agents anticancéreux dans une tumeur du cerveau. Cette approche pourrait améliorer considérablement la sélection de drogues, en dosant des programmes, et contrôler l'administration des prochains essais cliniques sur les tumeurs de cerveau.
Notre avis : il faut des cobayes
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