31ème dossier
Résultats définitifs d'une phase II multicentrique de methotrexate de haute dose (HD-MTX), cytarabine, thiotepa, et idarubicin (régime MATILDE), suivi par l'irradiation totale du cerveau (WBRT) pour lymphomes CNS fondamental (PCNSL).
Auteurs :
A. J. Ferreri, S. Dell'oro, M. Foppoli, A. A. Brandes, M. Montanari, M. Balzarotti, M. Spina, F. Ilariucci, F. Zaja, M. Reni
Résumé :
Une phase II a été conçue pour répartir la chimiothérapie MATILDE (CHT) chez les patients PCNSL non traité. Cette combinaison inclut des drogues actives à différentes phases du cycle cellulaire, avec une efficacité démontrée contre les lymphomes malins et capable de traverser la barrière sang-cerveau. Méthodes:
Les patients PCNSL (HIV négatif, âge inférieur à 70, PS <4) ont reçu 3 cycles de methotrexate MTX 3,5 g/m2 jour 1,13 mg/m2 jour 2, cytarabine 1,7g/m2/*2, jour 2 et thiotepa 20 mg/m2 jour 3 toutes les 3 semaines suivi par WBRT de 30-36 Gy chez les répondeurs et 40 Gy chez les autres, plus une augmentation de 9 Gy.
Résultats:
41 patients, âge médian 57 ans ont été enrôlés de 2000 à 2004. Tout le patients avaient des lésions au cerveau, oculaire, méninges.
Réponse et survie:
À la fin de CHT, 18/41 patients (44%) ont une réponse complère CR, 13 (32%) une partielle PR, 6 une progression (15%) PD et 4 sont morts de toxicité. Le taux de réponse après WBRT est de 83% pour 34 patients évaluables avec un taux de CR de 56% pour 23 patients. 5 des 7 patients avec maladie des méninges ont accompli une réponse complète CR, 1 une partielle PR, 3 ont rechuté. 3 patients avec maladie des méninges sont toujours vivants à 14, 30 et 53 mois. 24 patients ont échoué, avec une FFS 3 ans de 41±8%. 16 patients sont vivants, avec un FFS médian supérieur à 3 ans (13-56). Le taux de survie à 5 ans est de 37±7%, celui à 3 ans de 70±12%. La toxicité, neutropénie niveau 4, thrombocytopenie et septicémie ont été rapportées dans 54%, 45% et 14% des 97 cycles délivrés. 6 patients n'ont pas terminé la CHT en raison de la toxicité.
Conclusions:
Le régime MATILDE est actif et la neurotoxicité est rare chez les jeunes patients.
Notre avis : un bon essai bien mené, régime efficace

32ème dossier
Identification d'un marqueur de gène prophétique de la récidive des épendymomes pédiatriques avec microarray.
Auteurs : N. K. Contremaître, J. Straessle, Manipulateur M., A. Donson,
Résumé:
Les épendymomes (EPN) représentent 6-12% des tumeurs pédiatriques intracraniennes. Même après résection complète et radiation, la moitié des enfants rechutent. Le rôle de la chimiothérapie dans cette tumeur est incertain. Si les enfants qui sont à haut risque de rechuter pouvaient être identifiés, une thérapie innovatrice pourrait leur être offerte.
Méthodes:
L'ARN a été extrait de 9 spécimens EPN obtenus après chirurgie avec consentement approprié et approbation IRB. Les résultats cliniques rétrospectifs ont été obtenus de la base de données de neuro-oncologie. L'ARN extrait a été appliqué à Affymetrix HG-U133 plus microarray.
Résultats:
Le récepteur Interleukine-13 alpha 2 (IL13RA2) a été identifié comme un marqueur potentiel de récidive. L'analyse Microarray a montré une proportion considérable d'IL 13RA2 mRNA dans les 6 patients EPN qui par la suite ont récidivé contre les 3 patients qui n'ont pas eu de récidive. l'IL13RA2 mRNA était 40 fois plus importante dans le groupe récidive que dans le groupe non récidive. le qRT-PCR et l' immunohistochimie ont confirmé la surexpression d'IL 13RA2 dans le groupe EPN récidive.
Conclusions: La surexpression d'IL 13RA2 mRNA dans EPN à récidive prédit un risque augmenté de récidive pour les épendynomes pédiatriques. IL 13RA2 est une cible potentiellement attirante pour une thérapie innovatrice dans les enfants avec épendymoma à un risque augmenté de récidive.
Notre avis : s'il y a corrélation, bloquer la production d'IL13alpha2 est une bonne chose, on peut avancer, mais bloquer une interleukine, c'est pas facile

33ème dossier
Taux de glucose métabolique (MRGlu) mesuré chez les malades avec gliome de haut grade (HGG) et corrélation avec la réponse à temodal ou temodal et radiothérapie simultanée
Auteurs :
N. G. Charnley, C. West, C. Barnett, C. S. Brock, G. M. Bydder, M. Glaser, E. S. Newlands, Prix P.,,
Résumé :
Temodal plus radiothérapie devrait être le niveau de soin habituel pour les malades avec gliomes de haut grade HGG. Nous avons montré précédemment que les taux de MRGlu peuvent prédire la réponse au Temodal. Dans cette étude, nous avons comparé la capacité à prédire la réponse au temodal contre temodal et radiothérapie.
Méthodes :
19 malades avec gliomes de haut grade HGG ont été étudiés. Les malades avec gliome périodique ont reçu temodal 75mg/m2/jour pour 7 semaines (n=8). Les malades récemment diagnostiqués ont reçu Temodal 75mg/m2/jour plus radiothérapie 60Gy/30 jours en 6 semaines, suivi par 6 cycles de temodal adjuvant pour 11 patients. Scanner et IRM ont été exécutés au départ et après 19 semaines de traitement. Les changements dans MRGlu et la réponse IRM ont été corrélés à une meilleure survie des patients.
Résultats :
Chez les malades qui reçoivent le temodal seul, nous avons confirmé notre découverte antérieure que les premiers changements dans MRGlu ont prédit la réponse. Les malades qui ont survécu plus de 26 semaines contre moins de 26 semaines ont montré une plus grande réduction dans MRGlu mesuré à 7 semaines avec réductions médianes de -34% et -4%. Les plus importantes réductions avaient une plus longue survie que les non-répondeurs avec temps de la survie moyens de 75 semaines contre 20 semaines. Dans le petit groupe de malades étudié, il n'y avait aucun rapport entre la réponse IRM et la survie. Pour malades qui reçoivent la radiothérapie, il n'y avait aucune différence dans la survie des répondeurs et des non répondeurs. Cependant, quand la réponse a été mesurée 19 semaines après l'initiation de traitement, il y avait une tendance pour survie augmentée dans les répondeurs comparés aux non-répondeurs.
Conclusions :
Premiers changements dans MRGlu prédisent la réponse au Temodal, mais pas temodal plus radiothérapie. Ce peut être dû à l'infiltration des tumeurs par des cellules glycolytiques.
Notre avis : voila un test qui va en écarter beaucoup du temodal et indicateur de survie.

34ème dossier
Signification pronostique de MIB-1 pour les oligodendrogliomes
Auteurs :
U. Abacioglu, M. Sengoz, E. Tezcanli, S. Akpulat, S. Peker, A. Sav,
Résumé :
Les tumeurs Oligodendrogliales (OT) sont les troisièmes en importance des tumeurs gliales. MIB-1 est un anticorps contre Ki-67, une protéine nucléaire dont le niveau est significatif d'une prolifération des cellules tumorales. Nous avons enquêté sur les facteurs pronostiques dans le résultat du traitement des malades avec OT pour déterminer la valeur pronostique de MIB-1.
Méthodes:
56 malades ont reçu la radiothérapie postopératoire (RT) entre avril 1997 et juin 2003 pour un diagnostic d'OT. 32 malades (57%) présentent un oligodendrogliome pur (OD) et 24 (43%) un oligoastrocytome mélangé (OA). 19 tumeurs (34%) était de niveau 2, et 37 (66%) de niveau 3. le ratio Fomme/Femme était de 15/41 et l'âge entre 13 et 82 ans (médian 41,5). le diagnostic Histopathologique a été exécuté après résection totale grosse chez 21 patients, résection partielle chez 28 et biopsie stereotaxique chez 7 malades. L'échelle KPS postopératoire se situe entre 40 et 100 (médiane 90). Tous les malades ont reçu RT postopératoire à une dose totale médiane de 60 Gy (54-66 Gy). 20% des malades ont reçu une chimiothérapie adjuvante de PCV (CT).
Résultats:
Le PFS médian et l'OS estimé pour tous les malades était de 40 mois et de 52 mois, respectivement. Dans les malades avec le niveau 2 de tumeurs, KPS>70 , âge moyen 45 ans et MIB-1 <2 , pronostic favorable pour PFS et OS. CT, genre, type de chirurgie, l'emplacement de la tumeur et le diamètre de la tumeur n'ont pas affecté le pronostic. L'âge, le sexe, un épisode de saisie, le KPS étaient des facteurs pronostiques indépendants pour PFS. MIB-1 médian était de 2,6 (0,16-54,4) pour tous les malades, une moyenne de 1 (0,2-54) pour niveau 2 ; et 5,5 pour niveau 3 (0,16-50). Quand les malades ont été analysés séparément pour OD et OA, MIB-1 LI a été trouvé pour être un facteur pronostique considérable pour OD mais pas pour l'histopathologie OA.
Conclusions :
Dans les oligo pur ou mélangé, MIB-1est un facteur pronostique considérable.
Notre avis : les tumeurs de bas grade donc MIB inférieur à 5 ont une meilleure survie que les oligos anaplasiques de MIB supérieur à 5, les américains connaissent tous leur MIB, pas nous en France. Les MIB de 50 ou 54 ça doit être des erreurs de la copiste américaine de l'ASCO...à voir.

35ème dossier
Corrélation de la progression neurologique TTNP et de la survie chez les patients avec métastases de cerveau.
Auteurs :
W. R. Shapiro, J. A. Smith, R. A. Patchell, M. J. Glantz, L. D. Recht, M. P. Mehta, S. C. Phan, M. F. Renschler,,
Résumé:
La survie est un endpoint standard pour les essais cliniques sur les métastases de cerveau, mais on mesure insuffisamment l'avantage du traitement à cause des risques en concurrence pour la maladie systémique, et on sous estime la fonction neurologique. Il n'y a aucun outil standardisé et validé pour mesurer la TTNP. Le but de cette étude est de tester la validité de TTNP ERC.
Méthodes:
Dans une phase 3 randomisée de radiation du cerveau entière gadolinium +/-motexafin pour les malades avec les métastases du cerveau, 401 patients ont subi un examen neurologique standardisé, le test neurocognitif (NCT), évaluation des symptômes, indépendance, et IRM. L'ERC a examiné des données cliniques, à l'exclusion des IRMs. TTNP a été comparé la survie, la progression IRM, et le temps à perte d'indépendance.
Résultats:
Les patients avec TTNP = 1, 2, 3, ou 4 mois avait une baisse dans survie médiane de 4,4, 3,9, 3, et 2,4 mois, respectivement, comparée avec patients qui n'avait pas de progression neurologique. La patients avec TTNP = 1, 2, 3, ou 4 mois ont perdu leur indépendance plus rapidement que les patients qui n'avait pas de progression deurologiques
Conclusions :
La validité d'un endpoint TTNP ERC a été démontrée par sa corrélation avec survie, progression radiologique, et perte d'indépendance. TTNP ERC mesure l'avantage clinique.
Notre avis : c'est un peu normal, l'état neurologique du patient s'aggrave lorsque la métastase progresse

36ème dossier
Possibilité thérapeutique d'antidépresseurs dans le gliome malin : expérience clinique avec clomipramine
Auteurs :
R. P. Beaney, R. W. Gullan, G. J. Pilkington,
Résumé :
En dépit d'approches thérapeutiques conventionnelles disponible pour la gestion des gliomes malins la perspective reste sombre. La thérapie courante consiste en chirurgie et radiothérapie avec chimiothérapie cytotoxique concomittante, séquentiellement ou à récidive. Cette approche est rarement curative. Notre recherche en laboratoire a montré que plusieurs drogues hétérocycliques (y compris clomipramine, clomipramine du desmethyl, doxepin et amitriptyline) les inhibiteurs de la serotonine (y compris citalopram, fluoxetine et maleate du fluvoxamine) pouvaient servir de médiateur dans les cellules du gliome malin en visant la chaîne respiratoire, en changeant la perméabilité de la membrane qui libére le cytochrome C et active le chemin caspase qui conduit à la mort cellulaire.
Méthodes :
Sur une période de 4,5 ans une série de 27 malades avec gliome malin a recu clomipramine comme un adjuvant à leur traitement conventionnel à la dose de 25mg journalier jusqu'à une dose d'entretien de 150mg quotidiennement. Le résultat de cette petite série, basé sur le temps de la survie et les IRMs a été enregistré. Les résultats étaient favorables comparé avec les temps de survie moyens observés habituellement.
Résultats:
21 malades (80.8%) ont montré une bonne réponse partielle (d'une manière clinique).La survie médiane est de 27 mois.
Conclusions:
Ces premiers résultats d'un petit groupe plutôt sélectionné de malades ont mené à un essai à plus grande échelle. Les effets secondaires sont doux, gastro-intestinaux ou neurologiques. Cette drogue bien tolérée, conçue pour traverser la barrière du sang-cerveau est digne d'étude supplémentaire.
Notre avis : On ne sait pas pourquoi mais ça marche, 27 mois c'est pas mal.

37ème dossier
Morphologie radiologique du lymphome de bas grade chez les malades immunocompétents
Auteurs:
E. Thiel, K. Jahnke, Schilling A., L. Fischer, J. Heidenreich, Chope H., A. Korfel,,
Résumé:
Les Lymphomes du système nerveux central fondamental (PCNSL) sont de haut grade habituellement et très peu des lymphomes non-Hodgkinien de bas grade. Ce sont des lésions qui prennent le contraste en contact avec l'espace subarachnoidien et sans nécrose. Le but de cette étude est d'évaluer la morphologie radiologique et les caractéristiques cliniques des PCNSL de bas grade.
Méthodes:
Les registres de 332 malades ont été examinés lors d'essais dans 3 centres. 10 malades (3%) avec PCNSL de bas grade (7 hommes, 3 femmes, âge médian 59 ans (19-61)). Le diagnostic pathologique de PCNSL de bas grade a été confirmé chez tous les malades. les IRMs ou Scanner de tous les malades ont été obtenus et examinés par deux neuroradiologistes.
Résultats:
Les scanners et IRMs étaient anormaux chez tous les malades. 4 malades avec une manifestation PCNSL, 2 avec 2, et 4 avec les manifestations multiples. Les lésions ont été trouvées dans les hémisphères (n = 8), les ganglions (n = 2), le corps calleux (n = 1), et la moelle épinière (n = 1). La Nécrose a été diagnostiquée dans seulement un patient. L'ependyme ventriculaire a été impliqué chez 5 malades, dont 1 qui avait des cellules de lymphome dans le fluide cérébrospinal. Sur les images T2, les lésions étaient hyperintenses dans 9 malades et isointense chez un seul. Presque toutes les lésions ont montré une amélioration, forte chez 5 et seulement faible à moyen chez 4 autres. C'était homogène chez 4 et hétérogène chez 5 malades. L'oedème était modéré chez 5 et important chez 4 malades. 8 malades avaient une morphologie radiologique atypique de PCNSL de haut grade classique.
Conclusions: Le PCNSL de bas grade peut avoir une morphologie radiologique atypique comparé au PCNSL de haut grade et donc risque de fausser le diagnostic. Donc, tous les cas exigent la confirmation de neuropathologistes.
Notre avis : deux avis valent mieux qu'un

38ème dossier
Essai de phase II, la sous expression de TGF-beta2 comme immunothérapie dans les gliomes de haut grade Auteurs :
P. Hau, M. Kunst, J. Pichler, V. Parfenov, K. Sastry, L. Spitznagel, M. Zaaroor, U. Bogdahn, K. Schlingensiepen,
Résumé:
Les gliomes sont des tumeurs très agressives qui montrent une surexpression du facteur de croissance TGF-beta2. TGF-Beta joue un rôle clé dans la progression, la prolifération, l'invasion, l'angiogenese et l'état immunodéficitaire des malades avec gliomes malins. Un oligodeoxynucleotide antisens de phosphorothioate spécifique pour l'ARN messager du TGF-beta2 humain, a été développé contre les gliomes. AP 12009 a déjà prouvé la sécurité et montré une activité antitumorale en phase I/II contre les gliomes de haut grade périodique après infusion intratumorale.
Méthodes :
Après la phase I/II de dose escalade avec AP 12009, une phase IIb multinationale pour adultes avec gliome de haut grade périodique, astrocytome anaplasique (AA), grade III , et glioblastome Multiforme (GBM), grade IV. Les malades sont randomisés dans 3 groupes pour recevoir l'une de deux doses d'AP 12009 ou la chimiothérapie standard, c.-à-d. Temodal, ou la combinaison Procarbazine/CCNU/Vincristine (PCV). Les objectifs fondamentaux de cette phase IIb est le taux de la réponse (RR), la survie progression libre (PFS) et la survie totale. AP 12009 est administré toutes les 2 semaines intratumoralement comme microperfusion de haut courant continu sur 7 jours jusqu'à 11 cycles. L'efficacité et la sécurité seront utilisées comme critères d'évaluation.
Résultats et Conclusion:
Dans la phase antérieure I/II le temps de la survie total médian était plus long que celui rapporté dans la littérature récente sur la chimiothérapie standard. Les données sur l'activité antitumorale en phase I/II avec 24 malades ont donné plusieurs malades avec stabilisations et 2 malades avec les rémissions complètes sans retour. Dans cette phase courante IIb on étudie 120 malades qui ont été enrôlés. Basé sur les données cliniques dans les gliomes malins et les résultats precliniques très encourageants dans le carcinome pancréatique AP 12009 est maintenant en phase I/II dans le carcinome pancréatique en 2ème ligne de traitement.
Notra avis : le pancréas n'est pas le cerveau, il y en a qui forcent un peu les chiffres aussi

39ème dossier
Perfusion et diffusion IRM dans l'estimation de l'effet antivasculaire du trioxide d'arsenic combiné avec radiothérapie pour glioblastome Multiforme, essai NABTT
Auteurs :
S. Ryu, je. Crocker, V. Stieber, X. Vous, J. D. Pêcheur, S. Grossman,
Résumé :
Le contrôle de la tumeur et la prorogation de la survie ont été démontrées par un usage combiné de radiochirurgie et d'un agent antivasculaire, le Trioxide Arsenic (ATO), dans le gliosarcome des rats. Cet agent subit maintenant l'évaluation clinique avec NABTT. Je réalise une phase I de dose escalade avec ATO dans une combinaison avec radiothérapie fractionnée. Depuis que cet agent a montré un effet rapide sur la vascularisation de la tumeur dans les études animales.
Méthodes :
Les malades ont été traités une fois avec radiothérapie externe 60 Gy en 6 semaines avec ATO à une dose initiale de 0.25 mg/kg par semaine pendant la radiothérapie. La dose ATO est montée par 0.05 mg. Les paramètres de perfusion étaient le passage en temps moyen (MTT), le volume de sang cérébral relatif (rCBV), et le courant du sang cérébral relatif (rCBF).
Résultats :
Il y avait un délai sur le temps du passage de la moyenne (MTT) et le courant cérébral relatif (rCBF) par ATO et radiothérapie, comparé à un équivalent cerveau normal. Cet effet était apparent dans les 24 heures d'infusion d'ATO. L'ampleur et la durée de ces changements ont correspondu avec les mesures conventionnelles, tel que volumes de la lésion, réponse, et temps à progression de la tumeur (TTP). Il n'y avait aucune dose qui limite la toxicité aux doses d'ATO inférieures à 0,35 mg/kg par semaine.
Conclusions :
Un total de 12 malades a été traité avec cette phase I. Aux doses étudiées, ATO combiné avec radiothérapie paraît sûr dans le traitement du glioblastome multiforme. ATO a induit un délai différentiel de courant du sang dans la tumeur comparée au cerveau normal. ATO a montré des effets immédiats et met en valeur la nature dynamique de cet agent antivasculaire intratumoral.
Notre avis : çà a l'air pas mal tout ça

40ème dossier
Phase II de chimiothérapie adjuvante de Temodal et Doxorubicine en première ligne de thérapie des glioblastomes.
Auteurs :
A. Steinbrecher, D. Beier, T. Jauch, P. Hau, U. Baumgart, C. Wismeth, U. Bogdahn,,
Résumé :
Temodal (TML) a récemment montré des résultats prometteurs en première ligne de thérapie du glioblastome. La doxorubicine liposomiale péguilée (Peg-Dox, Caelyx/Doxil) a été évalué avec succès dans les malades avec gliome de haute qualité périodique. Par conséquent, une combinaison des deux agents paraît prometteuse. Ici, nous mettons à jour les données d'une phase II qui utilise ce régime.
Méthodes:
Nous avons commencé un régime de combinaison qui consiste en TML et Peg-Dox en première ligne de thérapie des malades avec glioblastome. TML est donné pendant la radiothérapie standard (initiation) et aux jours 1-5 sur 28 jours qui commencent 4 semaines après achèvement de la radiothérapie (maintenance). Peg-Dox est donné une fois comme une infusion de temps court dans un régime de dose escalade avant la radiothérapie (initiation) et les jours 1 et 15 qui débute 4 semaines après achèvement de la radiothérapie (maintainance). Peg-Dox est monté pour 5 mg/m2 en groupes de trois malades avec une plus haute dose de 20 mg/m2 (groupe 4). le point de la fin est la dose qui limite la toxicité (DLT) et le temps à progression dans la phase de l'efficacité.
Résultats : Dans le premier groupe de traitement (5 mg/m2 de Peg-Dox), 1 malade sur les 7 avait une dose qui limite la toxicité (DLT). Dans les 2ème, 3ème et 4ème groupe à utiliser respectivement 10, 15 et 20 mg/m2 de Peg-Dox, le régime a été toléré sans DLT. L'efficacité est intéressante, sur 17 malades, 1 avait une réponse partielle PR dans l'IRM, et 12 malades avaient la stabilisation de la tumeur SD 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Comme aucune DLT n'a été observée dans les dose du groupe 4, la phase de l'efficacité de l'étude sera exécutée avec 20 mg/m2 de Peg-Dox. L'accroissement a commencé en 11/2004.
Conclusion :
Étant donné les résultats de la phase de dose escalade, le régime est faisable, tolérable, et capable d'induire des réponses objectives et des stabilisations dans les malades avec glioblastome qui utilise la dose standard de TML et 5 à 20 mg/m2 de Peg-Dox.
Notre avis : à priori c'est tout bon
Les dossiers suivants