21ème dossier
RTOG 0131: essai de pre-irradiation et temozolomide concourant dans les malades avec oligodendrogliomes anaplasiques récemment diagnostiqués et oligoastrocytomes anaplasiques mélangés, résultats en PFS6
Auteurs : M. A. Vogelbaum, B. Berkey, D. Peereboom, C. Giannini, J. Suh, P. Brown, D. Blumenthal, C. Biggs, C. Schultz, M. Mehta,,
Résultats : RTOG 9402 a montré qu'un chimiothérapie de PCV (procarbazine, lomustine et vincristine) concourante avec radiothérapie RT sur les oligodendrogliomes anaplasiques (AO) et oligoastrocytomes anaplasiques mélangés (MAO) a produit une progression améliorée le la survie libre PFS aux dépends d'une toxicité importante, mais aucune amélioration dans la survie totale OS. Une chimiothérapie moins toxique, le Temodal (TML), a aussi montré une certaine efficacité dans plusieurs tumeurs gliales, et il peut être donné concurremment avec thérapie de la radiation (RT) avec une toxicité acceptable.
Méthodes:
Une phase II a été exécutée pour évaluer l'efficacité et la toxicité de Radiothérapie RT et Temodal TML en simultané chez les malades avec AO récemment diagnostiqué ou MAO. L'endpoint fondamental était de déterminer le PFS6 de cette pre-RT et TML .
Résultats:
40 malades éligibles ont été introduits dans le procès ; 55% étaient des hommes, âge médian 45 ans, 50% avaient un AO. 27 malades ont suivi le cycle complet Temodal simultané et RT. Trois patients sont trop tôt pour l'évaluation. Sur les 10 patients restants, 2 ont été retiré tôt pour progression de la tumeur, 4 ont été retiré pour la toxicité. 4 autres malades ont été retirés de l'étude sans évidence de toxicité ou de progression. Sur les 27 malades qui ont suivi tout le cycle, 1 CR (3.7%), 8 PR (29.6%), 15 SD (55.6%) et 1 PD (3.7%). 2 malades (7.4%) n'avait aucune maladie evaluable. Le taux de la progression à 6 mois PFS6 est de 3/29 (10.3%). Pendant RT concourant et traitement TML il y a eu 2 patients (5%) avec niveau 3 et aucun en niveau 4 de toxicité hématologique.
Conclusions : Pre-RT avec Témodal est faisable, sans un taux démesurément haut de la PFS6 (10.3%). En comparaison, le taux de la progression libre à 6 mois est de 20% avec PCV en pre-RT et PCV simultané dans l'essai RTOG. La Toxicité RT concourant et régime TML est acceptable.
Notre avis : un PFS6 deux fois plus faible. PCV est meilleur que Temodal sur les oligodendrogliomes.

22ème dossier
La combinaison de Temodal (TML) et d'Irinotecan (CPT-11) a montré une activité rehaussée pour les gliomes malins périodiques. Essai phase II piloté par le Consortium Nord Américain des Tumeur Cérébrales
Auteurs :
W. A. Yung, F. S. Lieberman, P. Wen, je. Robin, M. Gilbert, S. Chang, L. Junck, T. Cloughesy, K. Lamborn, M. Prados,,
Résumé :
Le Temodal TML est un agent oral alkylant actif dans les gliomes malins. CPT-11 est un topoisomerase qui a aussi montré une activité modeste dans les gliomes malins. Il était intéressant d'étudier par NABTC la sécurité de la combinaison TML et CPT-11 dans un programme le MTD de CPT-11 est à 500 mg pour malades qui prennent des antiépileptiques, groupe 2. Cette phase II étudie l'efficacité de cette combinaison dans patients avec glioma malin périodique.
Méthodes:
C'est une phase II multicentres. Tous les patients avaient glioblastome ou gliome anaplasique (AA, AO, AOA). TML est donné à 150 mg/m2/jour x 5 jour sur 28. Pour les patients qui ne sont pas sous anti-épileptique AIDS, groupe 1, CPT-11 est donné à 200 mg/m2, 2 jours par semaine, les patients avec AIDS, groupe 2, recoivent une dose supérieure 500 mg/m2, 2 jours par semaine.
Résultats:
51 Glioblastomes et 17 patients gliomes anaplasiques AG ont été introduits dans l'étude (50 Groupe 1, 18 Groupe 2). 57 patients sont évaluables (44 Glioblastome et 13 AG). Les données ne sont disponibles que pour 43 patients (32 GBM, 11 AG) pour la progression survie libre à 6 mois (PFS6). Pas de toxicité exceptionnelle rencontrée. La plupart des toxicités sont Leucopenie, thrombocytopénie, diarrhée, nausée, et vomissement.
Conclusions:
La combinaison de Temodal TML et CPT-11 dans ce programme est active et tolérable. Le taux de la réponse et PFS6 pour patients avec glioblastome étaient meilleurs qu'avec Temodal seul ou CPT-11 mais aucune différence pour gliome anaplasique.
Notre avis : on le constate depuis longtemps, alterner Temodal et CPT 11 un modeste acteur donne cependant de très bons résultats sur les glioblastomes bien meilleurs que chacun séparément. A quand le CPT 11 en France ? c'est la stratégie la plus courante outre altlantique.

23ème dossier
Phase II de Temodal journalier prolongé pour Gliomes de bas grade
Author(s) :
P. Y. Wen, D. Schiff, L. Doherty, D. Gigas, A. Musikansky, J. Bradshaw, B. Levy, S. Kesari, N. Ramakrishna, E. Maher, Noir P.,,,
Résumé :
Il y a des agents chimiotiques, y compris PCV et temodal (TML), qui sont actifs sur les gliomes de bas grade. Nous avons évalué un régime journalier prolongé de Temodal TML dans les malades avec un index MIB-1 de >5%, ou gliomes de bas grade (oligodendrogliomes, astrocytomes et oligoastrocytomes).
Méthode:
Les critères de l'éligibilité ont inclus âge> 18 ans, KPS> 70%, fonction de l'organe adéquate, maladie mesurable, et consentement bien renseigné. Les malades ont été traités avec Temodal TML à une dose de 75mg/m2/jour dans un cycle de 11 semaines, 7 semaines avec suivies de 4 semaines sans traitement. Un IRM a été fait à la fin de chaque cycle de 11 semaines. Les malades ont été traités jusqu'à progression de la tumeur, développement de toxicité inacceptable, ou pour un total de 6 cycles.
Résultats:
29 malades ont été enrôlés (8 femme, 21 mâle). L'âge Médian est de 44 ans (22-69). KPS médian de 90 (70-100). Un malade a refusé le consentement et a été retiré, un autre a été retiré pour non-respect. Le régime était généralement très bien toléré. Les toxicités ont inclus neutropenie (5 niveau 3), thrombocytopénie (1 niveau 3), leucopénie (2 niveau 3), lymphopenie (6 niveau 3). 3 malades ont été retirés pendant le premier cycle pour les toxicités : 1 niveau persistant 3 de thrombocytopénie, 1 niveau 2 nausée, et 1 pour empirer dépression et agitation sans rapport avec le Temodal TML. Il n'y avait aucun niveau 4 de toxicité ou de morts traitement-apparentés. Les malades ont été suivis pour une médiane de 21 mois (2-36 mois). Des 24 patients evaluables, il y avait 7 PR (29%), 9 M. (38%), 6 SD (25%) et 2 PD (8%). Deux malades ont progressé rapidement sur thérapie. 6 malades ont progressé sur un temps médian de 13 mois (2-26 mois). la survie progression-libre Médiane était supérieure à 16 mois.
Conclusion:
C'est un régime très bien toléré qui contrôle efficacement la tumeur, comparable à ceux obtenus avec le 5 jour standard chaque 28 régime du jour classique de Temodal TML. Cette étude est supportée en partie par le fabricant Schering Charrue Corporation.
Notre avis : Un MIB supérieur à 5 c'est déjà de l'anaplasique et pas du bas grade, résultats comparables avec ce cycle 7 semaines oui et 4 non qu'avec le 5 jours/28.

24ème dossier
Phase II de Temodal (TML) administré 7 jours oui et 7 jours non en néoadjuvant avant Radiothérapie (RT) dans le Glioblastome Multiforme Récemment Diagnostiqué Inopérable (GBM).
Auteurs :
Olivier Chinot, Maryline Barrié, A. Cournède, Henri Dufour, D. Figarella-Branger, D. Braguer, J. Peragut, F. Grisoli,,
Essais :
L'exposition prolongée du temodal et l'épuisement subséquent d'alkyltransferase O-alkylguanine peuvent améliorer l'activité du Temodal. La stratégie néoadjuvante dans le glioblastome récemment diagnostiqué inopérable offre un intérêt potentiel à sélectionner un nouveau régime thérapeutique efficace dans les gliomes.
Méthodes: Les critères d'éligibilité de cette phase sont un glioblastome histologiquement confirmé, récemment diagnostiqué, inopérable, précédemment non traité, mesurable, KPS au moins de 60, et consentement bien renseigné. Le traitement a consisté en Temodal TML 150 mg/m²/jour les jours 1 à 7 et 14 à 20 dans un cycle de 28 jours. 4 cycles avant RT soit 4 mois, et reprise après RT jusqu'à 8 cycles ou jusqu'à progression. L'estimation de la réponse a été mesurée après chaque cycle. L'endpoint fondamental était le taux de la réponse selon les critères MacDonald ; les endpoints secondaires étaient la progression survie libre (PFS); la survie totale (OS) et la toxicité.
Résultats:
30 malades inclus d'âge médian 60 ans, de KPS médian 70, 29 malades ont été considérés évaluables. Le nombre médian de cycles était de 3 (1-8), avec 45% de patients qui ont complété 4 cycles. Le taux de la réponse objectif (PR) était de 25%, la maladie stable était observée dans 31% des patients. PFS médian et OS étaient respectivement 3,8 et 6 mois. PFS à 6 mois était 21%. Le taux de la Survie à 12 et 18 mois était de 31%, et 28% respectivement. 24% des malades ont éprouvé le niveau 3 de toxicité, ou thrombopenie de niveau 4, 14% avaient le niveau 4 de lymphopenie. La réduction de la dose était nécessaire dans 6/26 patiens (23%). 2 malades ont cessé le traitement à cause de la toxicité. Le pneumopatie interstitielle a été observé dans 5/29 malades. Aucune mort par toxicité ne s'est produite.
Conclusion:
Ce programme de Temodal a une bonne efficacité, avec cependant une toxicité qui a exigé une écoute prudente, bien que la supériorité sur le programme en 5 jours reste à démontrer.
Notre avis : On a beau jeu d'essayer tous les protocoles, dépasser 2 ans d'OS relève de "Mission impossible". Les résultats de l'équipe d'Olivier Chinot et de Maryline Barrié sont excellents compte-tenu de la moyenne d'âge de 60 ans de l'échantillon.

25ème dossier
Phase II de Thalidomide dans combinaison avec Irinotecan-CPT 11 dans les adultes avec glioblastome multiforme.
Auteurs :
V. K. Puduvalli, P. Giglio, M. D. Bosquets, K. R. Hess, E. Jackson, S. Mahankali, M. Gilbert, V. A. Levin, C. Conrad, S. Hsu, W. Yung,,,
Résumé :
La chimiothérapie de combinaison rationnellement conçue peut améliorer potentiellement le pronostic des malades avec Glioblastome périodique. Dans cette étude, l'efficacité de thalidomide et irinotecan contre Glioblastome périodique a été testée pour évaluer s'il existe une activité synergétique cytotoxique avec l'antiangiogenique Thalidomide.
Méthodes:
Dans cette phase II, malades avec Glioblastome récidivant, KPS d'au moins 70 et moins de trois rechutes après thérapie de la radiation et chimiothérapie sont éligibles.
32 malades font partie de l'essai. Les malades sont placés sur une basse dose journalière de warfarin (1 mg) pour prévention de thrombose. Irinotecan est administré à 125 mg/m2/semaine pour 4 semaines suivies de 2 semaines sans traitement ; le thalidomide est commencé à 100 mg journalier et est monté chaque semaine quotidiennement jusqu'à 400 mg. Les malades subissent des évaluations cliniques et radiologiques toutes les 6 semaines. L'endpoint fondamental est la progression survie libre à 6 mois (PFS-6).
Résultats:
26 malades évaluables. L'âge médian est de 48 ans et KPS médian est 90. Cinq malades sont vivants et progression libre à 6 mois alors que 16 ont progressé avec un TTP médian de 14 semaines. Le PFS-6 est 28%. La meilleure réponse était une PR . Il y a eu 3 morts parmi les 26 malades avec une survie de 6 mois. Les niveau 3 et 4 de toxicité ont inclus la fatigue, la constipation, la diarrhée, la leucopénie.
Conclusions:
Les résultats de cette étude progressive suggèrent que la combinaison d'irinotecan et thalidomide a une activité prometteuse dans les malades avec glioblastome et peut garantir une survie supplémentaire.
Notre avis : La Thalidomide a la cote outre Atlantique mais pas en France.

26ème dossier
Haute dose de chimiothérapie (HDC) et greffe autologue de moelle osseuse (ASCT) dans les adultes en rechute de tumeur embryonnaires du CNS (PTEN, Médulloblastome, neuroblastome)
Auteurs :
Lamelle P., E. Galanis, J. Buckner, T. Christianson, P. Anderson, S. Ansell, M. Litzow,,
Résumé :
Les tumeurs embryonnaires du CNS sont rares chez les adultes. La maladie récidivante a des résultats sombres. HDC avec ASCT montre des résultats prometteurs chez les enfants. On a peu de données pour cette thérapie chez les adultes. Nous avons évalué des malades traités avec HDC et ASCT et nous avons comparé les résultats à ceux traditionnels de la chimiothérapie à la dose habituelle.
Méthodes:
Nous avons examiné des registres médicaux de 25 adultes traités dans notre institution en rechute de tumeur embryonnaire du CNS entre 1976 et 2004. Nous avons comparé HDC avec ASCT (Thiotepa + carmustine, thiotepa + carboplatine, carboplatin + etoposide + cyclophosphamide, 10 patients) à la chimiothérapie à dose conventionnelle (nitrosourée ou cis-platine ou les deux, 13 patients).
Résultats: Dans le groupe ASCT, âge médian 32,5 ans, 8 medulloblastomes, 2 neuroblastomes cérébraux. Dans le groupe de la chimiothérapie à la dose conventionnelle, âge médian 26 ans. 11 malades medulloblastomes, 2 neuroblastomes cérébraux. Dans le groupe non-ASCT il n'y avait pas de survivants à long terme, 13 malades sont morts après la 1ère rechute. Dans le groupe ASCT 5 malades sont morts après la 1ère rechute et 5 sont vivant dont 4 sans progression. Médiane de survie 2,9 ans. La greffe a été associée avec une survie augmentée. les Résultats étaient semblables après avoir ajusté les résultats par type de la tumeur. Le groupe non ASCT avait un temps médian à progression (TTP) et une survie médiane de 0,58 et 2 ans, respectivement. Le groupe ASCT avait un TTP médian et survie médiane de 1,25 et 3,47 ans, respectivement.
Conclusions: L'amélioration dans la survie avec HDC et ASCT peut être une alternative chez les adultes en rechute d'une tumeur embryonnaire du CNS.
Notre avis : un plus important

27ème dossier
Une phase I d'évaluation de la sécurité de monter les doses d'Atrasentan dans les adultes avec gliome malin périodique.
Auteurs :
S. Phuphanich, K. Carson, S. Grossman, G. Lesser, J. Olson, T. Mikkelsen, S. Desideri, J. D. Pêcheur, NABTT CNS Consortium,,
Méthodes:
Malades avec gliomes malins ayant subi la radiothérapie antérieure et aucune chimiothérapie sont éligibles. Les niveaux de la dose organisés étaient au départ de 10 et 20 mg/jour, à 30mg on incrémente de 20 mg/jour jusqu'à une dose de 150, jusqu'à la toxicité dose-limitante (DLT). La dose maximum tolérée, la (MTD) est définie comme la dose maximale qui ne cause aucun DLT dans une cohorte de 10 patients. La longueur du cycle est de 28 jours. Les malades sont restés sur l'étude jusqu'à progression.
Résultats:
25 patients, 16 (64%) mâles, âge médian de 53 ans (25-70) ; KPS médian de 90 (60-100, 22 (88%) Glioblastome. 16 aptients étaient sous antiépileptique EIAC et 12 non EIAC. 23 patients sont évaluables pour la toxicité parce que deux patients ont développé la progression tôt (1 chacun dans les 30 et 70 cohortes du mg/jour). Un patient avait un DLT de 90mg/jour avec hypoxie de niveau 3 et oedème périphérique après 18 jours à cette dose. La cohorte du 70 mg/jour a été étendue à 10 malades sans DLT observée et a été déclarée le MTD. Les événements adverses les plus communs étaient, mal de tête, et oedème périphérique. Ces événements ont été rapportés comme niveau 1/2 et ont été en rapport probablement avec Atrasentan. Il n'y avait pas d'événements de myelosuppression. Un patient avec glioblastome (90 mg/jour) avait une réponse partielle (4% taux de la réponse) et 4 patients Glioblastome avaient la maladie stable avant de progresser. 18/25 (72%) des patients sont morts. La survie médiane était de 6 mois et la PFS6 de 13%.
Conclusions: La dose orale chronique d'Atrasentan est sûre pour les patients avec gliome malin récidivant et le MTD est 70 mg/day. Des études supplémentaires d'Atrasentan avec thérapie de la radiation dans les gliomes périodiques.
Notra avis : au moins le produit n'est pas trop agressif, mais il m'a l'air peu actif

28ème dossier
Phase I de Karenitecin dans le traitement des gliomes malins périodiques (MG)
Auteurs :
G. J. Lesser, S. A. Grossman, K. Carson, S. Phupanich, T. Batchelor, D. Peereboom, L. B. Nabors, J. Supko, F. Hausheer, NABTT CNS Consortium, NABTT CNS Consortium,,,
Résumé :
Karenitecin est un camptothecine avec une activité dans les tumeurs solides. La pharmacologie de plusieurs camptothecines est affectée par l'enzyme hépatique induite par les antiépileptiques (EIAED). Cette étude a été menée pour déterminer la dose maximum tolérée (MTD) de karenitecin chez les adultes avec gliome malin périodique, les effets d'EIAED sur le traitement, et l'évidence d'activité.
Méthodes:
Karenitecin a été administré par intraveineuse en 60 minutes 5 jours consécutifs, toutes les 3 semaines. La dose initiale était 100 mg/m2/jour. La dose est augmentée par cohortes de patients stratifié avec ou sans EIAED. Trois malades ont été traités à chaque niveau de la dose. Le traitement a été continué jusqu'à la progression de la maladie ou la toxicité dose-limitante. Une chimiothérapie antérieure a été autorisée. Résultats :
32 patients ont été intégrés, âge médian 52 ans (34-72), KPS médian de 90 (60-100). 78% avaient multiforme du glioblastome. Les niveaux de la dose évalués dans le bras +EIAED étaient 1,0, 1,5, 1,7, 1,9, et 2,1 mg/m2 et 1,0, 1,5, et 1,8 mg/m2 dans la cohorte sans EIAED. La myelosuppression était la toxicité majeure avec niveaux 3-4 de neutropenie ou thrombocytopenie dans 28% et 16% des malades, respectivement. Le MTD était 2 mg/m2 dans malades sous EIAED et 1,5 mg/m2 dans les malades sans EIAED. La survie médiane était 6,5 mois et 25 des 32 malades sont décédés. Aucune réponse complète ou partielle n'a été observées bien que 12 malades aient été traités à ou au-dessus du MTD.
Conclusions:
Comme observée avec d' autres analogues du camptothecine, l'élimination de karenitecin est rehaussée par administration d'EIAED. Le karenitecin, agent seul ne paraît pas très actif.
Notre avis : pas très actif, c'est un euphémisme, placébo devrait-on dire, on a la même survie sans traitement. Curieux pour une campthothecine cousine de CPT 11.

29ème dossier
Longues remissions dans le lymphome réfractaire du système nerveux central (PCNSL) après chimiothérapie de topotecan.
Auteurs :
L. Fischer, E. Thiel, H. Klasen, K. Hans, K. Jahnke, H. Pees, J. Birkmann, K. Agnieszka,,
Résumé :
30% des malades PCNSL sont réfractaires à la thérapie classique et approximativement 60% rechutent. Une thérapie de sauvetage prolonge la survie dans PCNSL, mais aucun régime standard n'a été défini. Topotecan atteint des niveaux thérapeutiques dans le CNS et a montré une activité dans les lymphomes malins. Méthodes:
Les patients immunocompetents en récidive ou PCNSL réfractaires sont traités avec topotecan 1,5mg/m2/5 jours en intraveineuse toutes les 3 à 4 semaines, selon la récupération hématologique. la Réponse a été évaluée par IRM ou Scanner après le 1er ou 2d cycle mensuel. La Progression survie libre (PFS) a été mesuré du début de la thérapie de topotecan à la 1ère constatation de la progression.
Résultats:
24 patients ont été inclus dans cette étude, avec PCNSL de type B ou plus haut niveau, d' âge médian de 52,5 ans (26-76). Tout le patients avaient reçu 3 thérapies différentes ; 10 avec chimiothérapie (CHT) et irradiation du cerveau entière (WBI), 13 avec CHT seul et un avec WBI seul. CHT a inclus les corticoides à haute dose pour tous les patients. Une médiane de 2 (1-6) cycles de topotecan a été appliquée. 4 patients ont eu une rémission complète et cinq une rémission partielle. Le taux de la réponse est de 37.5%. 3 patients ont eu la maladie stable, 11 ont progressé et un malade a renoncé avant évaluation de la réponse. Pour 3 patients la longue rémission a été observée sans thérapie supplémentaire. Le PFS médian est de 2,0 mois, 4,0 mois chez les répondeurs. 11 patients ont reçu jusqu'à 5 cycles de thérapie supplémentaire y compris WBI (9 patients) et haute chimiothérapie avec greffe autologue pour 1 patient.
Conclusions: La thérapie avec topotecan peut induire de longues rémissions dans les PCNSL. Le PFS médian faible reflète le pronostic pauvre total dans ce collectif. Une amélioration peut être accomplie avec topotecan comme un partenaire fort dans une thérapie de combinaison. Une mise à jour des résultats et l'analyse de la neurotoxicité tardive sera présentée.
Notre avis : pour être pauvre le PFS est pauvre, 2 mois...

30ème dossier
Ifosfamide et trofosfamide pour lymphomes intra-oculaires
Auteurs :
K. Jahnke, A. Korfel, T. Wagner, N. E. Bechrakis, S. E. Coupland, L. Fischer, M. H. Foerster, E. Thiel,,
Résumé :
Le pronostic des lymphomes intraoculaires (IOL) est pauvre, et le traitement optimal n'a pas été défini. Méthodes:
Nous avons évalué l'efficacité et la pénétration aqueuse d'ifosfamide intraveineux (IFO) et trofosfamide oral (TRO) et leur actif 4-hydroxy (4 OH) metabolites après avoir administré l'une ou l'autre substance chez 4 patients, IOL. Les doses ont varié entre 1500 et 2000 mg/m2/jour pour IFO (jours 1-3) et 150 et 400 mg/jour (administration continue ou intermittente) pour TRO. La maladie a été diagnostiquée récemment chez deux malades en rechute après pretraitement. 2 malades avaient une rechute supplémentaire, un après IFO et l'autre après TRO, et était les deux se sont retirés avec IFO.
Résultats:
L'ophtalmoscopie a montré que les 4 malades ont répondu au traitement, rémission complète ou partielle au premier traitement avec IFO ou TRO, et un malade a répondu à un retraitement avec IFO.
La survie progression-libre après le premier traitement avec IFO ou TRO est de 18 mois. Pas d'effets secondaires. La concentration aqueuse de metabolites de 4 OHS était immédiatement 0,71-1,56 µM après infusion IFO. 3 à 16 heures après ingestion de TRO, les metabolites de 4 OHS étaient seulement détectable à une concentration de 7,2 µM chez un patient.
Conclusions: IFO et TRO sont actifs dans IOL avec peu d'effets secondaires.
Notre avis : prometteur ce traitement
Les dossiers suivants