11ème dossier
Phase II avec Iode 131 et anticorps monoclonal anti
tenascin sur des patients atteints de Glioblastome récemment diagnostiqué
et réséqué complètement.
Auteurs : J. J. Vredenburgh, D.
Reardon, G. Akabani, A. Friedman, H. Friedman, R. McLendon, J. Quinn,
J. Rich, M. Zalutsky, D. Bigner, Duke
Résultats : Des essais
antérieurs avaient permis de déterminer la dose d'Iode radioactif
131 et d'anticorps monoclonal, anti tenascin 81C6 (131I-81C6) a administrer
dans la cavité de la résection chirurgicale (SCRC) chez
des malades récemment diagnostiqué avec gliomes malins.
L'essai de phase II a montré une survie encourageante et une toxicité
acceptable. L'étude est conçue pour évaluer l'efficacité
et la toxicité d'administrer une dose de 131I-81C6 pour accomplir
une irradiation de 44Gy dans le périmètre de la cavité.
Critères d'éligibilité : adultes récemment
diagnostiqués et non traités avec résection totale
; absence de communication entre la cavité SCRC et l'espace du
liquide céphalo-rachidien CSF; un KPS> 60% ; et la moelle épinière,
le rein et la fonction hépatique indemne. Après la dose
thérapeutique de 131I-81C6 tous les malades on suivi une radiothérapie
conventionnelle et une chimiothérapie. 21 malades ont été
traités, 15 glioblastome et 6 astrocytome anaplasique AA/AO. L'âge
médian était de 49 ans (24-70) et 76% étaient
des hommes. La dose médiane de 131I-81C6 administrée a été
de 62mCi (25-150). 20 malades ont accompli un 44Gy avec succès
(+/-10%) injectée dans le périmètre SCRC.
Conclusions :
La toxicité a été limitée, 3 toxicités
hématologiques réversibles dans 15% des cas. Aucuns épisodes
de toxicité de niveau 4. La survie médiane pour malades
avec Glioblastome récemment diagnostiqué est de 93,9 semaines
et la survie médiane pour les malades AA/AO n'est pas terminée.
L'administration d'iode 131 et d'anticorps monoclonal anti-tenascin 81C6
pour accomplir 44Gy est faisable et associé avec survie encourageante
et toxicité basse qui indiquent que cette approche mérite
l'évaluation supplémentaire.
Notre avis : la curietherapie sur les gliomes n'a
jamais bien fonctionné, Mr Friedman, vous devriez le savoir, on
a essayé en France, dans les années 95 et on a laissé
tomber. le Duke sur les 40 essais cliniques en ont au moins 5 avec l'anticorps
anti-tenascin, la fabrique doit être à coté. Les résultats
sont maigres pour des tumeurs réséquées complètement.
12ème dossier
Une Phase II de Radiothérapie
accélérée qui utilise la stéréotaxie
sur des glioblastomes supra-tentoriels RTOG-0023.
Auteurs :
R. Cardinale, M. Won, A. Choucair, M. Gillin, A. Chakravarti, C. Schultz,
L. Souhami, A. Chen, H. Pham, M. Mehta,,
Résumé :
Les gliomes malins subissent des modifications moléculaires pendant
la radiothérapie (RT). Cette phase II étudie la faisabilité,
la toxicité, et l'efficacité de la RT en dose intense par
radiothérapie stéréotaxique hebdomadaire fractionnée
(FSRT).
Méthodes :
Les malades avec glioblastome et rehaussement postopératoire tumoral
avec diamètre de la cavité de la tumeur <60 mm ont été
enrôlés. 50 Gy de RT standard a été donné
sur 25 jours. En plus, les malades ont reçu quatre traitements
FSRT, une fois chaque semaine, pendant les semaines 3, 4, 5, 6 au lieu
de la RT standard. La FSRT a été dosée à 7
Gy (PTV <40 mm) ou 5 Gy (mm PTV>40) par fraction a été
donné pour une dose cumulative de 70 ou 78 Gy en 29 (25 RT standard
+ 4 FSRT) traitements sur 6 semaines. Un cadre particulier a été
utilisé pour la FSRT. Un complément de chimiothérapie
a été donné, BICNU à 80mg/m2 sur 3 jours,
pendant les 6 semaines.
Résultats :
76 malades ont été analysés. La toxicité RT
a été considérable, un niveau 4 aigu (léthargie)
et un niveau 3 en retard (nécrose). Le temps de la survie médian
(MST) était de 12,5 mois.
Conclusion :
Ce procès RTOG initial qui emploie FSRT était faisable et
bien toléré. Il paraît n'être pas un avantage
de survie pour les malades avec Glioblastome comparé à la
radiothérapie standard.
Notre avis : L 'idée
est séduisante de dépasser les 60 Gy dont les astrocytomes
semblent indifférents. Résultats identiques à la
RT standard de 60 Gy.
13ème dossier
Hypoxie-inducible Factor 1 alpha (HIF-1a) et Anhydrase
IX Carbonique (CA 9) surexpression dans les glioblastome et corrélation
à la réponse à la radiothérapie.
Author(s) :
J. Simon, K. Mokhtari, C. Genestie, A. Bissery, J. Mazeron, P. Jaillon,
Equipe parisienne de divers hôpitaux.
Résumé :
L'hypoxie de la tumeur est connue pour être associée à
la radio-résistance. L'hypoxie induit la surexpression hypoxie-induite
facteur 1 alpha (HIF-1a), pour permettre l'expression de gènes
en aval tels que l'anhydrase carbonique IX (CA 9).
Méthodes :
Nous avons examiné l'expression de HIF-1a et CA 9 par immunohistochimie
dans des biopsies de glioblastome et analysé leur rapport avec
la réponse à la radiothérapie. La réponse
à l'irradiation a été répartie en comparant
des images des IRMs avec produit de contraste avant la radiothérapie
et 6 semaines après.
Résultats :
56 patients avec glioblastome inopérable traités avec radiothérapie
(59.4 Gy dans 1.8 Gy/fraction) à l'hôpital Pitie-Salpetriere
entre 1995 et 2002, ont été inclus dans cette étude, âge médian de 56 ans (30-67 ans). HIF-1a a été
exprimé dans 59% des cas (33/56), et CA dans 73% des cas (38/56).
L'expression de HIF-1a a correspondu dans la majorité des cas avec
celle de CA 9. Le taux de la réponse à radiothérapie
pour la population entière était 29%. Les taux de HIF-1a
et CA 9 étaient inverses des taux de réponse à la
radiothérapie.
Conclusions :
Les Glioblastomes avec un profil d'hypoxie (surexpression de HIF-1a
et/ou CA 9) ont une mauvaise réponse à la radiothérapie,
indépendamment de facteurs pronostiques connus.
Assistance Publique-Hopitaux de Paris
Notre avis : Que du beau monde dans cette étude
sérieuse, c'est une des meilleure étude pronostique sur
les glioblastomes. Bravo la France.
14ème dossier
Phase I essai clinique d'erlotinib
avec thérapie de la radiation (RT) chez des patients avec glioblastome.
Auteurs :
S. Krishnan, P. Brown, K. Ballman, J. Fiveash, J. Uhm,
C. Giannini, F. Geoffroy, L. Nabors, J. Buckner,,
Essais :
Les inhibiteurs EGFR peuvent potentialiser l'efficacité thérapeutique
de la radiothérapie RT dans les malades avec glioblastome. Nous
avons cherché à évaluer la toxicité et le
maximum toléré (MTD) d'erlotinib plus RT dans les malades
avec Glioblastomes.
Méthodes :
Les malades ont été stratifiés en deux groupes, avec
ou sans anti-épileptique (EIAC). Les patients avec resection ou
biopsie, Glioblastome ont été traités avec erlotinib
pendant la semaine précédant la radiothérapie puis
erlotinib concurremment avec la radiothérapie pendant les 6 semaines
(60 Gy) de RT. Comme dans tous les essais de phase 1, la dose d'erlotinib
est augmentée par cohortes de 3 patients avec une dose initiale
de 100mg/jour. La réponse est évaluée sur IRM et
estimation clinique du statut neurologique tous les 2 mois.
Résultats :
20 malades ont fait partie de l'essai ; 19 sont évaluables.
14 femmes, 5 hommes, âge médian 54 ans, 7 biopsies
/ 5 résections partielles / 7 résections totales. La dose
courante est de 150mg/jour d'erlotinib pour les malades avec antiépileptique
(groupe 1) et 200mg/jour pour malades sans EIAC (groupe 2). Le temps médian
avant progression était de 161 jours et la survie médiane
de 386 jours. Une bonne réponse chez 13 malades : 9 maladie stable,
1 n'avait aucune évidence de maladie et 3 progression libre.
Conclusions :
La toxicité est acceptable aux doses courantes d'erlotinib plus
RT. La survie a été améliorée par une chimiothérapie
adjuvante de Temodal.
Notre avis : Les anti-EGFR sont de piètres
radiosensibilisateurs, il ne fallait pas s'attendre à des miracles.
15ème dossier
CPT11 et radiothérapie
simultanée suivi de chimiothérapie adjuvante de CPT11 et
BCNU dans le Glioblastome récemment diagnostiqué : Groupe
du Cancer Amérique Centrale et Nord (NCCTG)
Auteurs :
K. A. Jaeckle, K. V. Ballman, P. Schomberg, J. Uhm, B. Schiethauer, C.
Giannini, S. Felton, P. Brown, B. C. janvier, NCCTG,,
Résumé :
Les études antérieures sur les gliomes ont montré
des effets thérapeutiques additifs de CPT11 et de BICNU, et les
effets radiosensibilisants de CPT11. Nous avons évalué la
toxicité de RT et CPT11 concourant, suivi d'une chimiothérapie
adjuvante par BICNU et CPT11 chez des patients avec glioblastome récemment.
Méthodes :
Deux bras, l'un sans antiépileptique EIAC a reçu RT avec
CPT11 concomitant (125mg/m2/semaine X 4, suivi en postradiation de BICNU
(100mg/m2 toutes les 6 semaines + CPT11 (125 mg/m2/semaine X 4, toutes
les 6 semaines aussi. Le 2ème groupe EIAC, bras B a reçu
CPT11 (400mg/m2/semaine X 4) pendant RT, suivi de BICNU (100mg/m2 toutes
les 6 semaines + CPT11 (400mg/m2/semaine toutes les 6 semaines.
Résultats :
Tous les patients ont reçu le traitement, et plus de 3 cycles ont
été administrés dans 7/16 non-EIAC et 6/12 patiens
EIAC. Dans le bras 1, non-EIAC, 1 patient a suivi 48 cycles du total).
Toxicités : neutropenie (25%), leucopénie (17%), et diarrhée
(13%).
Conclusions :
La toxicité est acceptable pour les non-EIAC, en utilisant CPT11
(125mg/m2/semaine X 4) pendant RT, suivi en post RT par BICNU (100mg/m2
toutes les 6 semaines) + CPT11 (75 mg/m2/semaine X toutes les 6 semaines
et, pour les patients EIAC, en utilisant CPT11 400 mg/m2/semaine X 4 pendant
RT, suivi en post RT par BICNU 100mg/m2 toutes les 6 semaines + CPT11
400 mg/m2/semaine X 4 toutes les 6 semaines. Une Phase II NCCTG étudiera
sur la base des dosages indiqués l'efficacité du traitement.
Notre avis : une étude pour rien, on aurait
obtenu la même chose avec une calculette.
16ème dossier
Phase II Mésylate d'Imatinib (glivec)
Plus Hydroxyurée, régime efficace dans le Traitement des
gliomes malins.
Auteurs :
H. S. Friedman, J. Quinn,
J. Rich, J. Vredenburgh, A. Desjardins, S. Sathornsumetee, A. Salvado,
Z. Nikolova, D. Bigner, D. Reardon,,
Résumé :
Dans cette phase 2 nous avons
évalué l'activité du mesylate d'imatinib (glivec),
un inhibiteur du PDGF récepteur tyrosine kinase avec une activité
anti angiogenique et la capacité de diminuer la pression interstitielle
de la tumeur, combiné avec l'hydroxyurée dans le traitement
des patients avec gliome malin. Les critères d'éligibilité
incluent, gliome malin, âge> 18 ans ; KPS 60 ou plus grand ;
fonctionnement normal hépatique, rénal, et moelle épinière.
L'Hydroxyurée est administrée à 500 mg pendant que
glivec est administré à 500 mg pour les malades sous anti-épileptique
EIAC et à 400 mg pour ceux sans anti-épileptique EIAC. Un
cycle du traitement dure 28 jours et on évalue la réponse
après chaque cycle.
64 patients, 32 Glioblastomes et 32 astrocytomes anaplasiques AA/AO, âge
médian 46 ans (21 à 68); 55% hommes et 45% de femmes
sont EIAC. Tous les malades ont eu la radiothérapie antérieure
et un nombre moyens d'agents de la chimiothérapie antérieurs
de 3 (1-5).
9% des malades avec Glioblastome ont accompli une réponse à
la radiothérapie pendant que 35% ont accompli la maladie stable.
La moyenne de progression libre (PFS) pour malades avec AA/AO périodique
et Glioblastome sont respectivement de 10,9 et 14,4 semaines. À
6 mois, 26.3% des malades avec glioblastome sont en progression libre.
Parmi les patients avec glioblastome, le taux de réponse à
la radiothérapie, le PFS médian et le 6 mois progression
libre sont comparables avec le Temodal et nous engage à envisager
un essai de phase III contre Temodal
Notre avis : c'est la nouvelle coqueluche
du grand Friedman, glivec et hydroxyurée. En tout cas nombreux
sont ceux qui outre-Atlantique ont suivi ce traitement quelques mois avant
de passer à autre chose, ce n'est pas ce qui manque, il y a 40
essais en cours au Duke.
17ème dossier
Mise
au point Imatinib (STI 571) / plus Hydroxyurée: Sécurité
et efficacité dans Glioblastome Multiforme pre-traité, progressif
(GBM) malades (pts) sur les 30 patients initiaux
Auteurs :
Author(s):
G. Dresemann
Résumé :
Le Glioblastome
est une des malignités les plus agressives
avec une survie médiane d'approximativement 1 année. Dans
le glioblastome récemment diagnostiqué le traitement a combiné
la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie
simultanée qui a donné de bons résultats en survie
à 2 ans de 26%. Dans beaucoup de glioblastomes il y a surexpression
de (PDGF-R). Imatinib-Glivec est un inhibiteur de tyrosine kinase, de
Bcr-Abl, de PDGF-Rs qui a montré une efficacité clinique
remarquable dans la leucémie myéloïde chronique et
les tumeurs gastro-intestinales. Dans le Glioblastome, l'efficacité
de l'agent a été limitée par la barrière sang-cerveau
(BBB). Par conséquent l'Hydroxyurée (HU) lequel pénètre
librement et facilement cette barrière a été combiné
avec l'Imatinib pour étudier si l'efficacité pouvait être
améliorée.
Méthodes :
De juin 2001 à septembre 2003 30 patients
avec Glioblastome réfractaire à thérapie de la radiation
et à la chimiothérapie de ACNU et Temodal a été
traité avec Imatinib, 400 mg/jour et HU, 1000 mg/jour en prise
orale, suivi par examen clinique et prise d'images IRM chaque 6 semaines.
Résultats :
Tous les 30 patients sont évaluables, âge
médian de 44 ans (16-71). Résultats après une période
de traitement de 19 semaines (4-145), une réponse complète
(CR) de 12 mois, 4 réponses partielles (PR) de 3 mois (3-29), 11
maladies stables (SD) pour une médiane de 6 mois (3-33) et 13 maladie
progressive (PD).
26 morts se sont produits. 2 patients sont morts d'embolie pulmonaire
et 24 patients de progression de la maladie, 1 patient après une
période de 2 années de maladie stable SD. PFS à 6 mois
de 32%, PFS à 2 ans de 13%, 4 patients
restent vivants sans progression pour 34, 28, 25 et 23 mois, respectivement.
Notre avis : le patient
de 23 mois est compté à tort dans les survivants à
2 ans. Il n'y a que 3 survivants à 2 ans soit 10% et non 13. 34
mois c'est un très bon résultat, mais pas bon le calcul.
18ème
dossier
Étude
multicentrique de phase II avec Mesylate d'Imatinib (Glivec) chez les
patients avec oligodendrogliome anaplasique AOD ou oligoastrocytome anaplasique
AOD, Astrocytome anaplasique AA et astrocytome de bas grase LGA. Une étude
EORTC
Auteurs :
M. fourgon repaire a Courbé, A. Brandes, M. Frenay, P. Fumoleau,
R. Stupp, C. Dittrich, B. Coudert, P. Clément, D. Lacombe, E. Raymond,,
Résumé :
L'activation
Autocrine des récepteurs PDGFalpha et beta provoque une forte activité
mitogene et active l'angiogenèse de la tumeur des gliomes malins.
Les données précliniques ont montré l'inhibition
de l'augmentation de la tumeur de xenogreffes de gliome humain dans des
souris avec le mesylate de d'imatinib, Glivec.
Méthodes :
La mesure de l'activité antitumorale, le PFS a 6 mois) et la sécurité
du mesylate d'imatinib chez les patients avec glioblastomes se fait par
image CT-Scan ou IRM.
Le mesylate Imatinib a été donné jusqu'à progression
de la tumeur à la dose journalière de 600mg et 800mg dans
deux cohortes de patients, le groupe 1, AOD/MOA et le groupe
2, AA/LGA.
Résultats:
Le neutropenie 3-4 a été rapportée chez 1 patient,
la toxicité hématologique a consisté en fatigue niveau
3 chez 3 patients.
Conclusions :
Le mesylate Imatinib comme agent seul affiche un bon profil de la sécurité
dans les malades avec AOD/MOD et AA/LGA. les résultats Définitifs
y compris taux de la réponse et survie seront présentés
à la réunion.
Notre avis : dès que dans une étude
on mélange des patients avec des pathologies très diverses,
bas grade et glioblastome, on sait que le Dr suisse Stupp n'est pas loin,
façon comme une autre d'embellir les résultats, c'est l'arbre
qui cache la forêt mais qui n'enlève rien à son immense
talent.
19ème
dossier
Pre-Radiation
R115777 (Zarnestra) dans Malades avec Glioblastome récemment diagnostiqué
ou résidu avec rehaussement
Auteurs :
R.
A. Lustig, T. Mikkelesen, G. Lesser, S. Grossman, X. Vous, S. Desideri,
Pêcheur J., J. Wright,
Résumé :
Le
but de cette étude était d'évaluer réponse
et la survie qui suivent l'administration de R115777-Zarnestra avant et
après la thérapie de la radiation chez les patients récemment
diagnostiqués avec Glioblastome.
Méthodes :
Les malades après chirurgie avec tumeur résiduelle prenant
le contraste étaient éligibles pour cette étude.
Les malades ont été stratifiés en deux groupes, l'un
avec EIAC, l'autre sans anti-épileptique EIACs
Les malades ont été commencés Zarnestra oral. Les
malades EIAC ont reçu 600mg par jour et les malades sans EIAC 300mg par jour. Zarnestra a été donné de façon continue
pendant 3 semaines suivies par une semaine sans. Des IRMs ont été
exécuté à la fin de chaque cycle mensuel pour établir
la réponse. Les malades avec évidence de progression sont
allés à thérapie de la radiation immédiate.
La progression a été définie comme une augmentation
de 25% dans le volume de tumeur sur IRM ou des symptômes neurologiques
progressifs. Pour les malades ayant terminé 3 cycles de Zarnestra,
le Zarnestra a été arrêté et la radiation a
commencé, 60 Gy en 6 semaines. Après la radiation les malades
non-progressant ont repris Zarnestra jusqu'à progression. Le point
fondamental de l'étude était la survie totale. Les résultats
secondaires étaient le taux de réponse, progression survie
libre, et la toxicité.
Résultats :
Du 28 août 2003 au 13 avril 2004, 28 malades
ont participé à l'étude. L'âge moyen était
de 59,6 ans et le KPS moyen de 84,6. Tous les malades avaient
le glioblastome confirmé.
15 patients étaient sous EIAC. 15 malades restaient vivants à
1 an (350 jours). La progression de la maladie s'est produite rapidement
sur cette thérapie, 12/28 patients (48%) dans le premier mois, 9/28
patients (36%) dans le 2e mois, et 3/28 patients (12%) dans le 3e mois. Seulement
2 malades ont complété tous les 3 cycles de thérapie
préalable de Zarnestra et radiation. Aucun malade n'a eu de réponse
complète CR ou de réponse partielle PR. 50% des malades
sont morts avant 7,5 mois.
Conclusions :
Zarnestra administré avant la thérapie
de la radiation chez les patients avec glioblastome récemment diagnostiqué
n'a pas toujours donné des réponses mesurables. Aucune
toxicité considérable n'a été observée.
Notre avis : du placebo, sans plus.
20ème dossier
Une
phase qui étudie le Temodal et l'interféron alpha-2b peguilé
pour gliome anaplasique et Glioblastome
Auteurs :
M.
D. Bosquets, V. Puduvalli, M. R. Gilbert, C. A. Conrad, S. Hsu, H. Colman,
K. Hess, V. A. Levin, W. A. Yung,,
Résumé :
Basé
sur des études antérieures qui suggèrent la promesse
de l'interféron alfa-2b et Temodal dans
les récidives de gliomes malins, nous testons cette combinaison
avec un long suppléant (peguilé) une forme d'interféron
alfa-2b (PIFN) pour prolonger l'exposition de la drogue et essayer d'augmenter
l'activité antitumorale.
Méthodes :
Nous menons une phase II de Temodal
et PIFN chez des patients avec gliome anaplasique et glioblastome après
chirurgie et radiothérapie (et chimiothérapie dans quelques
cas), avec KPS >=60. Temodal est administré à 150-200
mg/m2/jour les jours jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours, et
PIFN est administré sous-cutanément à 0.5 microgramme/kg
chaque semaine. Les malades sont réévalués avec IRM
tous les 2 cycles soit 56 jours. L'étude est faite pour détecter
une amélioration de la survie progression-libre à 6 mois
(PFS) de 15% à 30% pour les patients avec glioblastome et de 20%
à 40% pour gliomes anaplasiques
Résultats :
35 malades dans l'essai,
9 avec gliome anaplasique et 26 avec glioblastome, 15 femmes, 20 hommes,
l'âge médian est 55 ans (20-67), KPS médian
de 90 (gamme 70-100). Le niveau 3 ou 4 de toxicité a eu lieu chez
29 patients, 10 malades ont exigé la réduction de la dose,
2 de Temodal, 8 des deux drogues.
Les niveaux 3 ou 4 de toxicité ont inclus leucopenie ou thrombocytopenie
chez 15 patients. Les évaluations Kaplan-Meier ont révélé
38% de malades Glioblastome et 44% de malades gliome anaplasique vivant
en progression libre à 6 mois.
Conclusions :
Les résultats préliminaires de Temodal
combiné avec PIFN dans le gliome périodique et le glioblastome,
en dépit d'un manque de réponse radiologique objectif,
ont produit un PFS à 6 mois dans les deux sous-groupes qui surpassent
la cible PFS de 6 mois. Le meilleur résultat est obtenu au prix
d'une toxicité augmentée. Cette combinaison peut marcher
avec autre agent anti néoplasique.
Notre avis : la combinaison est bizarrement toxique,
je ne vois pas pourquoi elle serait moindre avec un autre agent antinéoplasique
quand on sait la faible toxicité du Temodal.
Les dossiers suivants