10/03/2019
GFME Asco2005, dossiers 1-10

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Les 10 dossiers suivants
ASCO 2005 dossiers 1-10/75 tumeurs de cerveau et du SNC

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1er dossier
Une Phase III de radiothérapie standard seule contre radiothérapie standard et Thalidomide pour les Métastases du Cerveau Multiples
Auteurs :
J. P. Knisely, B. A. Berkey, A. Chakravarti, W. A. Yung, W. J. Curran, H. je. Rouges-gorge, B. Movsas, D. G. Brachman, R. H. Henderson, M. P. Mehta,
Résultats : La Thalidomide a été sélectionnée par RTOG pour évaluer la combinaison radiothérapie crânienne (WBRT) pour les métastases du cerveau en raison de son pouvoir angiogénique puissant et son immunomodulation. Les patients avec des métastases de cerveau multiples ou des métastases inaccessibles à la radiochirurgie étaient éligibles. 1 bras de patients a été traité avec 15 fractions de WBRT (2.5 Gy par séance soit 37.5 Gy en dose totale. Le bras 2 a reçu le même WBRT et la thalidomide en oral. La Thalidomide a été commencée avec la radiothérapie au départ 200 mg et a été augmenté jusqu'au maximum toléré. 168 malades ont fait partie de l'essai 149 ont été analysés. Il y avait 87 morts rapportées à ce temps. La survie était variable de 0,3 à 15,9 mois, médiane 2,4 mois. Les survies médianes dans les bras 1 et 2 étaient 3,6 et 4,4 mois. Le bras 1 a eu 3 morts et le bras 2, 2 morts à cause de la toxicité de la Thalidomide. L'étude a été interrompue devant le peu de différence entre les deux bras.
Conclusions :
La Thalidomide n'améliore pas la survie des malades qui reçoivent WBRT pour les métastases du cerveau multiples.
Notre avis : on sait au moins maintenant que les anti-angiogéniques sont de piètres radiosensibilisateurs.

2ème dossier
Facteurs pronostiques pour malades avec tumeurs oligodendrogliales de bas grade récemment diagnostiquées, génétique moléculaire, histopathologie, et neuroimaging
Auteurs :
L. S. Ashby, J. K. Pueschel, A. C. Scheck, S. W. Coons, W. R. Shapiro,
Résumé :
Les tumeurs olidogodendrogliales ont démontré une augmentation indolente mais agressive. L'âge, l'amélioration d'IRM, l'activité proliferative sont des prophètes potentiels de résultat. La suppression des bras chromosomiques 1p/19q correspond avec une meilleure survie et à une sensibilité à la chimiothérapie dans les tumeurs anaplasiques, mais ce résultat constaté n'a pas été établi pour les tumeurs de bas grade.
Méthodes :
Les tumeurs de bas grade ont été identifiées dans 210 cas de tumeurs oligodendrogliales constatées à la fin de l'année 2000. Nous avons examiné l'histologie et l'activité proliferative mesurée par immunohistochimie Ki67/MIB-1. L'analyse moléculaire (Fish) a identifié des suppressions de 1p et 19q. Le traitement et les données de la survie ont été obtenues des registres cliniques.
Résultats:
Sur 139 cas : 95 oligodendrogliomes (O) et 44 oligoastrocytomes (OA). Les âges médians étaient de 39 et 34 années pour O et OA, respectivement. La survie médiane (MST) n'a pas de différence entre O (495 semaines) et OA (559 semaines). Les malades dont les tumeurs avaient MIB-1 <5% avaient MST de 495 semaines, comparé à 220 semaines pour ceux avec MIB-1 >5%. Il y avait une différence considérable dans MST entre malades avec non-rehaussement et ceux avec rehaussement des tumeurs : 447 semaines et 343 semaines, respectivement. La Suppression de 1p a correspondu a une meilleure survie. Aucun avantage supplémentaire n'a été vu avec codeletion de 19q. MST pour malades dont les tumeurs n'avaient pas une 1p suppression était 361 semaines, mais pour ceux avec 1p suppression MST n'a pas cependant été atteint. 52 malades (37%) ont reçu un traitement au diagnostic, 31 la radiothérapie, 10 la chimiothérapie, et 11 la thérapie combinée radio et chimio. La survie améliorée n'a pas correspondu avec le traitement au diagnostic.
Conclusions:
Les individus avec Oligodendrogliome de bas grade etoligoastrocytome OA sont attendus à survivre plus longtemps que ceux avec une variante anaplasique. Sans se soucier d'histologie de bas grade favorable, la haute activité proliferative ou l'image rehaussée en IRM sont associés avec une survie raccourcie. 1p suppression est une variable pronostique puissante pour les malades avec les tumeurs oligodendrogliales de bas grade. La contribution du traitement à une survie étendue reste vague
Notre avis : les chiffres sont connus depuis longtemps, en moyenne 10 ans pour un grade II et 5 ans pour un grade III. Mais ce sont des moyennes.

3ème dossier
Signification diagnostique et pronostique des délétions 1p et 19q dans les malades avec oligodendrogliome de bas grade et astrocytome de bas grade.
Author(s) :

J. C. Buckner, K. V. Ballman, B. W. Scheithauer, R. M. Arusell, H. E. Blair, S. M. Passe, P. D. Marron, K. A. Jaeckle, E. G. Shaw, R. B. Jenkins,,
Résumé :
La délétion de 1p et 19q est associée avec un pronostic amélioré et une sensibilité à la chimiothérapie dans les patients avec oligodendrogliomes anaplasiques. Leur signification dans les gliomes de bas grade n'a pas été établie.
Méthodes :
Le tissu de la tumeur a été obtenu chez 134 patiens enrôlés dans deux essais pour gliomes de bas grade récemment diagnostiqué. Une phase III de 50.4 Gy contre 64.8 Gy et une phase II de PCV pour 6 cycles suivis par thérapie de la radiation ont été effectuées. La suppression 1p et 19q a été déterminé (Fish). La survie totale (OS) et la survie progression-libre (PFS) a été recherchée pour les patients dont les tumeurs n'ont pas les deux les suppressions 1p et 19q.
Résultats :
Sur 134 patients, la fréquence de suppression 1p et 19q suppressions par histologie de la tumeur, aussi bien que survie à 5 ans, OS médian et PFS sont les suivants, les patients oligodendrogliome ou oligoastrocytomes O/OA de bas grade ont une fréquence de suppression 1p/19q semblable à celles des O/OA anaplasiques. Les suppressions 1p et 19q sont associées avec des survie à 5 ans supérieures aussi bien en terme d'OS médian que de PFS chez les patients avec olio ou oligoastrocytomes O/OA de bas grade.
Conclusions :
L'analyse du statut de 1p et 19q peut aider pour conseiller les patienst O/OA concernant leur pronostic de survie et les options du traitement.
Notre avis : On a compris qu'il valait mieux avoir perdu les deux bras qu'un seul, ce que ne disait pas l'étude précédente. Aujourd'hui aux Etats-Unis tout le monde a son test Fish, en France, pas encore.

4ème dossier
En première analyse EORTC procès 26951, une phase III randomisée de chimiothérapie adjuvante de PCV chez des malades avec oligodendrogliome anaplasique (grade III)
Auteurs :
J-Y. Delattre, A. A. Brandes, M. J. Taphoorn, K. Hoang Xuan, H. Bernsen, M. Frenay, W. Grisold, T. Gorlia, D. Lacombe, (Hôpital de La Salpêtrière et divers)
Essais :
Les oligodendrogliomes anaplasiques sont sensibles à la chimiothérapie. EORTC 26951 a a fait un essai pour connaître les résultats d'une séance de 6 cycles de chimiothérapie adjuvante de PCV après radiothérapie (RT) pour l'amélioration de la survie totale (OS) et la progression survie libre (PFS).
Méthodes :
Sont éligibles, les oligodendrogliomes anaplasiques histologiquement confirmés (AOD) ou oligoastrocytomes anaplasiques (AOA) avec au moins 25% d'éléments de tumeur oligodendrogliale. Age entre 18 et 70 ans, radiothérapie de 33 x 1.8 Gy (seule pour le groupe témoin) ou suivi de 6 cycles de chimiothérapie PCV standard (groupe à tester). Le but final est la survie totale, la PFS comme un point intermédiare.
Résultats :
368 malades ont été randomisés, 185 sur PCV et 183 malades dans le bras témoin. La survie médiane est de 4,1 années, 204/368 malades (55.4%) sont morts. Les groupes de traitement ont été bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques connus. Le nombre médian de cycles de PCV administré a été de 3, 35% des malades ont complété au moins 5 cycles. Par la suite la chimiothérapie PCV a été donnée à 64% des malades dans le bras témoin contre 11% dans le bras PCV. 51% des malades dans le bras PCV et 48% de malades dans le bras témoin ont reçu une autre chimiothérapie, principalement temodal. PFS a été augmenté considérablement après adjuvant chimiothérapie PCV. Cependant, aucune différence dans l'OS n'a été observée entre les deux groupes.
Conclusions :

La chimiothérapie adjuvante de PCV prolonge la PFS à 1 an et celle à 2 ans dans AOD/AOA, sans une amélioration statistiquement considérable de l'OS. L'analyse de 1p/19q statut est en cours.
Notre avis : Rien ne sert d'aller vite, vaut mieux voir venir et soigner. Les oligos, c'est la tumeur de La Salpêtrière.

5ème dossier
Résultats de phase II d'Enzastaurin (LY317615) chez des patients avec gliomes malins de haut grade
Auteurs
:
H. A. Amende, L. Kim, C. Royce, Drapier D., je. Haggarty, H. Ellinzano, P. Albert, P. Kinney, L. Musib, D. Thornton,
Résumé :
Les gliomes sont des tumeurs très angiogéniques qui suggèrent que l'inhibition de l'angiogene peut être une approche efficace pour inhiber l'augmentation des gliomes in vivo. PKC-beta 2 est une molécule de la signalisation importante dans la voie VEGF. PKC-beta 2 est une cible thérapeutique intéressante. LY317615 est un inhibiteur PKC-beta 2 avec une activité antiangiogénique forte. Nous avons présenté le résultat préliminaire d'une phase II avec LY317615 dans un essai clinique avec 32 malades l'année dernière de gliomes malins qui a démontré une activité antitumorale de LY 317615. Nous avons des données à jour sur 85 patiens (y compris les 32 patients initiaux, qui ont été traités avec LY317615.
Méthodes :
Le traitement consiste en LY317615 oral (dose fixe de 500 mg/jour) administré chaque jour pendant 6 semaines. Deux groupes, le Groupe 2 avec anti-épileptique EIAED et le groupe 1 ne prenant pas EIAED.
Résultats :
85 patiens (70 groupe 1 et 15 patients groupe 2) ont fait partie de l'essai, 79 patients étaient evaluables pour réponse (72% de glioblastome GBM). Le Traitement (Tx) a été bien toléré avec une toxicité minime. La toxicité hématologique dans le groupe 2 a été rencontrée chez 4/15 patients, 3 de niveau 3 et 1 de niveau 42. 36 patients ont reçu plus d'1 cycle de Tx (31 dans groupe 1 et 5 dans groupe 2). 13 patients sont maladie stable sur Tx après 3 mois et plusieurs autres patients continuent Tx avec LY317615. Des réponses radiographiques objectives ont été vues chez 14 patients (10 patients glioblastome GBM) dont 1 réponse complète CR qui reçoit encore Tx, 13 mois après l'enrôlement. Le groupe 2 est fermé et l'accroissement pour patients GBM en groupe 1 continue.
Conclusions :
LY317615 est bien toléré et paraît avoir une activité antitumorale prometteuse dans un pourcentage considérable de malades hautement prétraités. Nous enregistrons encore des patients en essais et présenterons des résultats supplémentaires à la prochaine réunion ASCO.
Notre avis : une piste intéressante pour ceux qui ne prennent pas d'anti-épileptiques

6ème dossier
Phase II de CCI-779 (ester de Rapamicine inhibiteur de mTOR) sur glioblastome multiforme périodique
Auteurs :
E. Galanis, J. C. Buckner, M. J. Maurer, M. Hidalgo, J. je. Kreisberg, J. Peralba, R. B. Jenkins, D. J. Walsh,
Résumé :
CCI-779 est un petit inhibiteur de la molécule de la cible de rapamycin (mTOR), et représente une cible thérapeutique rationnelle dans le glioblastome.
Méthodes :
Sont éligibles les patients avec glioblastome confirmé et un seul régime due chimiothérapie antérieure. CCI-779 est donné en intra-veineuse 250 mg/semaine.
Résultats:
52 patients ont été traités. Le traitement a bien été toléré, toxicité hématologique de niveau 3 au moins observée chez 10% des patients. 16/52 (40%) avait une évidente amélioration dans l'image neurologique, réduction en T2, en T1 avec baisse des stéroides. La progression médiane survie libre (PFS) pour tout les patients était de 68 jours avec PFS 6 mois de 10%. PFS était considérablement plus long pour les répondeurs (146 jours) que pour les non-répondeurs (55 jours). La présence de la suppression PTEN ou de l'amplification EGFR par la méthode FISH et le statut du phosphorylation d'AKT dans les échantillons de la tumeur n'étaient pas corrélés au résultat.
Conclusions:
CCI-779 est bien toléré chez les patients avec glioblastome périodique. La réponse Radiographique avec CCI-779 est associée avec une meilleure PFS. Des hauts niveaux de kinase p70s6 phosphorilées prédisent un meilleur avantage de ce traitemlent.

Notre avis : 10% de PFS à 6 mois, pas de quoi sauter au plafond.

7ème dossier
Résultats définitifs de Phase I/II d'IL13-PE38QQR administré intratumoralement (IL) et/ou peritumoralement (PT) par livraison convection-rehaussée (CED) dans malades qui subissent la résection de la tumeur pour gliome malin
périodique
Auteurs :
M. Prados, S. Kunwar, F. F. Lang, Z. Ram, M. Westphal, G. Barnett, J. H. Sampson, D. Croteau, R. K. Puri, pour tout qui participe investigateurs
Résumé :
IL13-PE38QQR (IL13PE) est une cytotoxine de recombinaison qui se lie sélectivement au récepteur IL13 exprimé sur les cellules de gliome malin. CED utilise la pression positive pour accomplir la livraison des agents thérapeutiques par catheter intracerebraux. Etant donné la nature infiltrante des gliome malins, deux approches ont été examinées dans des phases I/II de dose escalade.
Méthodes :
IL13PE a été infusé avant résection, et/ou après résection. La sécurité, la tolérabilité d'IL13PE, à des dosages différents, le placement des sondes, l'efficacité est mesuré par survie totale (OS).

Résultats :
L'enrôlement est fini ; 74 malades adultes ont reçu IL13PE. La toxicité dose-limitante a consisté en nécrose non-spécifique du parenchyme du cerveau infiltré par la tumeur qui s'est produit à 1µg/mL avec administration PT. Le maximum toléré pour les infusions PT était de 0,5 µg/mL. Parmi les inconvénients, mal de tête (31%), hemiparesie (16%), et fatigue (11%). la prise d'images a montré que la distribution a été restreinte à la tumeur solide, mais pas au parenchyme à risque infiltré par la tumeur. Une amélioration de la survie totale OS a été observé dans les malades avec glioblastome 45,9 semaines pour n=45 patients. Sur le placement des sondes, OS de 70,3 semaines chez n=26 patients pour malades avec 2 sondes optimalement placées comparées à 41,4 semaines chez n=19 patients avec une seule sonde optimalement placée. Le placement de la sonde différé de la chirurgie a mené à un plus grand pourcentage de sondes optimalement placées.
Conclusions:
CED d'IL13PE a un cout/avantage favorable pour le traitement des malades avec Glioblastome avec résection de la résection de la tumeur. Basé sur ces résultats, la Phase III incorpore le placement de la sonde en différé et l'infusion PT de 0,5 µg/mL d'IL13PE.

Notre avis : tant que le produit ne passera pas dans la zone infiltrée, il ne faudra pas s'attendre à des miracles sauf ceux du chirurgien pour bien placer la sonde. On a le même problème avec gliadel.

8ème dossier
Phase II Erlotinib dans les glioblastomes
périodiques, profils moléculaires de réponse
Auteurs :
T. Cloughesy, A. Yung, J. Vrendenberg, K. Aldape, D. Eberhard, M. Prados, S. Vandenberg, B. Klencke, P. Mischel,,

Résumé :
Erlotinib (Tarceva) est un inhibiteur actif, très fort et sélectif du récepteur EGFR. Les résultats préliminaires de cette phase II d'erlotinib ont été rapporté (ASCO 2004). Des résultats cliniques plus complets sont disponibles.
Méthodes :
Une phase II d'erlotinib, agent seul jusqu'à la progression de la maladie a enrôlé des patients avec glioblastome en première rechute. Le titrage de la dose individuelle jusqu'à toxicité dose-limitante (diarrhée, autre) a été fait dans 2 cohortes, les malades avec anti-épileptique et ceux sans. La soumission de tissus archivés était obligatoire. Selon le montant du tissu disponible, les essais suivants ont été exécutés : Amplification EGFR par la méthode FISH ; et EGFR, EGFRvIII et expression de PTEN par IHC.

Résultats:
48 patients (19 F, 29 M), d'âge médian de 51 ans (37-73) ont été enrôlés plus de 3 mois dans 4 centres. L'investigateur a déterminé un taux de la réponse de 8,4% (3 PR, 1CR), avec maladie stable SD dans 37.5% (n=18). Le PFS à 6 mois était de 17% et la survie médiane de 10 mois.
Conclusions :
Erlotinib est actif dans le glioblastome périodique, avec un taux de la réponse prometteur, PFS à 6 mois et survie médiane. Une tendance légère vers de meilleur résultat avec surexpression EGFR mais peu importante.
Notre avis : Tarceva insiste et insiste, mérite le prix de la combativité.

9ème dossier
Phase II , Survie totale OS, Survie Progression-Libre à 6 et 12 mois, PFS6, PFS12 pour Glioblastome

K. V. Ballman, K. A. Jaeckle, P. D. Marron, P. J. Flynn, J. C. Buckner,

Résumé :
Les points finaux sont communs pour la phase II sur glioblastome, c'est survie progression libre à 6 mois, la PFS6 et la survie à 12 mois OS12. OS12 peut être mesuré correctement, mais peut être confondu avec les thérapies successives sur la progression et la réciproque est vraie pour PFS6. Notre but est de répartir séparément le rapport entre ces endpoints pour les essais de phase II dans le glioblastome.
Méthodes :
Les données sont issus de 12 essais NCCTG pour 1359 patients avec glioblastome récemment diagnostiqués. Tous les patients ont reçu radiothérapie RT et thérapie adjuvante par, pendant, ou post RT. les données ont été regroupées en 16 groupes (n = 345) selon les mêmes médicaments. Le rapport entre OS12 et PFS6 à été calculé par corrélation de Pearson.
Résultats :
97% des patients récemment diagnostiqués sont morts. L'OS12/PFS6 pour patient récemment diagnostiqué est de 0,40 et 0,45 respectivement.

Conclusions :
Pour les glioblastomes récemment diagnostiqués, il y avait seulement concordance modérée entre PFS6 et OS12. La simulation a montré qu'OS12 prédit un résultat sous estimé plus souvent que PFS6. Ces résultats suggèrent qu'OS12 est un meilleur endpoint pour les résultats des essais cliniques de phase II récemment diagnostiqué.
Notre avis : on veut toujours connaitre les résultats le plus tôt possible, au final c'est l'OS qui est intéressante.

10ème dossier
Facteurs pronostiques pour survie dans malades adultes avec gliome périodique enrôlé sur les Nouvelles Approches pour Frapper fort la tumeur (NABTT) Phase I/II d'essais cliniques

Auteurs :
K. Carson, S. A. Grossman, J. D. Pêcheur, E. Shaw,

Résumé :
Les analyses du facteur pronostique ont prouvé leur utilité pour prédire la survie chez les patients avec gliome malin récemment diagnostiqué. Une analyse comparable devrait être possible dans les gliomes récidivants.
Méthodes :
Entre 1995 et 2002, 333 patients adultes ont été enrôlés sur 10 phase II d'essais cliniques de chimiothérapie systémique ou locale ou brachytherapie pour le traitement du gliome malin. Les essais avaient des critères identiques d'inclusion dans le cadre du Consortium NABTT. Le temps de la survie a été calculé du début du traitement jusqu'au décès du patient. 308/333 (93%) des patients sont morts.

Résultats :
Les facteurs associés avec un risque augmenté de mort ont été l'âge, le KPS inférieur, les histologies initiales, l'usage des corticoides, le temps plus court entre diagnostic original et récidive, et l'emplacement de la tumeur autre que frontal. Les facteurs qui n'avaient que peu d'importance, le nombre de thérapies antérieures, l'usage d'anti-épileptiques. La survie médiane était plus pauvre chez les patients d'âge supérieur à 50 ans, sur corticoides (4,7 mois). Le mieux pour les patients est le KPS supérieur à 90. Pour l'ensemble survie médiane de 7,4 mois.
Conclusions :
L'histologie initiale, le KPS, l'âge, et l'usage du stéroïde, est prophétique de la survie chez les patienst avec gliome récidivant.
Notre avis : Vaut mieux avoir moins de 50 ans
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