10/03/2019
GFME Asco 2004, dossiers 21-25

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21ème dossier
Un essai européen (EORTC) de phase II de Mesylate d'Imatinib (Gleevec) dans les malades avec glioblastome récidivant.
Auteurs :
E. Raymond, A. Brandes, A. Van Oosterom, C. Dittrich, P. Fumoleau, B. Coudert, C. Twelves, C. De Balincourt, D. Lacombe, M. Van Repaire Penchant; EORTC, Bruxelles, Belgique,
Résumé :
Gleevec a montré une activité sur les récepteurs de PDGF. Gleevec a aussi une active anti-angiogenese. Les données Precliniques ont montré l'inhibition de l'augmentation de la tumeur dans les souris traitées avec le mesylate l'imatinib.
Méthodes:
Vérifier l'activité antitumorale en agent seul, (mesuré par réponse et PFS à 6 mois) et la sécurité de Mesylate de l'Imatinib (Gleevec) dans les malades atteints de glioblastome. Aucun n'avait reçu plus qu'un régime de la chimiothérapie antérieur, et aucune chirurgie ou radiothérapie dans les 3 mois qui ont précédé l'essai. Le Mesylate d'Imatinib a été donné jusqu'à la progression de la tumeur à la dose journalière de 600mg (groupe 1) et 800mg (groupe 2) dans deux groupes de patients.
Résultats:
51 patients (M/F: 26/25; âge moyen 54 ans (27-68), 33 patients avaient été exposés à chimiothérapie, 50 à radiothérapie, et 45 avaient eu une résection. 19 patients dans groupe 1 (70 cycles), 32 dans un groupe 2 (113 cycles). Un niveau 3-4 de neutropenie a été rapporté chez 5 patients (1 en groupe 1 et 4 en groupe 2) et a été associé avec fièvre dans 3 patients. Dosage réduit chez 5 patients (4 en groupe 1, 1 en groupe 2); interruption de la dose : 21 patients (11 en groupe 1, 10 en groupe 2). Les autres effet ont été un œdème (1 pt), la peau (2 patients), et l'élévation ALT réversible (4 patients). Un malade a présenté une hémorragie intratumorale. Trois patients (2 en groupe 1 et 1 en groupe 2) ont eu des réponses partielles qui ont duré 10, 10, et 12+ mois. Les réponses se sont produites lentement après 3, 6 et 7 mois d'exposition de la drogue. Les >6 mois maladie stable ont été observés chez 5 patients (1 en groupe 1 et 4 en groupe 2).
Conclusion :
Le mesylate d'Imatinib (Gleevec) comme agent seul affiche une activité de antitumorale prometteuse et a un bon profil, sur pour les malades avec glioblastome. Cette étude est actuellement étendue aux malades avec oligodendrogliomes méchant et astrocytomes de anaplasiques
Notre avis : Gleevec est un bon produit, inhibiteur de PDGF, à coupler probablement avec d'autres

22ème dossier
Essai de phase I/II d'un régime deux fois journalier de Temodal et Celebrex dans le traitement du glioblastome réfractaire et de l'astrocytome anaplasique.
Auteurs :
S. Pannullo, S. Hariharan, J. Serventi, R. Hayes, C. Balmaceda, J. Burton,; JFK Centre Médical, Edison, NJ,; NYPH-Weill Cornell, New York, NY,; Columbia Hôpital presbytérien, New York, NY,; Staten Île Université Hôpital, Île Staten, NY,
Résumé :
La thérapie de combinaison qui utilise des agents avec des mécanismes d'action différents et de toxicité non-chevauchante peut être une stratégie sûre et efficace dans la thérapie des cancers. Comme vu en Phase I de cet essai, Nous pensons que Temodal et celecoxib (Celebrex) est un régime du traitement sûr pour les gliomes méchants. Nons testons l'hypothèse que le celecoxib combiné avec Temodal est une thérapie plus efficace pour les gliomes méchants récidivants.
Méthodes:
Les malades ont reçu Temodal 200 mg/m2 5 jours consécutifs suivie par 9 doses de 90 mg/m2 sur un cycle de 28 jours. Celecoxib a été donné à une dose maximale de 480 mg/m2 pour 10 jours. Le régime a bien été toléré par la plupart des malades. La toxicité Hématologiqueétait douce et ne s'est pas reproduite aux cycles suivants.
Résultats:
36 malades (22 M, 14 F) a reçu 141 cycles de thérapie. Les réponses intérimaires ont été évaluées après 2 cycles. Dans les 29 évaluables des malades pour réponse, 5/29 (17%) avait une réponse partielle (PR), 21/29 (72.5%) avait la maladie stable (SD), et 3/29 (10.5%) avait la maladie progressive, en résultant en un taux de la réponse total de 90% à 2 mois. Un malade avait une réponse complète CR après 7 cycles. Un malade avait un PR pour 13 cycles mais a développé la tumeur de la moelle épinière. La durée moyenne de réponse était 5.2 mois (2-13). Le PFS de 6 mois pour 23 malades était 8/23(35%) et taux de la survie total de 6 mois de 19/23(83%).
Conclusions:
Un régime de Temodal deux fois journalier et celecoxib est régime potentiellement efficace pour le traitement des gliomes de haut grade.
Notre avis : on ne sait pas pourquoi ça marche mais ça marche.

23ème dossier
Essai de phase II d'erlotinib (Tarceva) inhibiteur d'EGFR tyrosine kinase en simple agent dans le traitement des glioblastomes.
Auteurs :
M. A. Vogelbaum, D. Peereboom, G. Stevens, G. Barnett, Brasseur C.,; Clinique de Cleveland, Cleveland, OH,
Résumé:
Erlotinib (Tarceva, OSI-774) est un médicament oral, une petite molécule qui s'accroche pour l'inhiber au récepteur du facteur de l'augmentation épidermique (EGFR) en inhibant l'enzyme, la tyrosine kinase.
Méthodes:
Les malades avec glioblastome périodique ou progressif ayant reçu la radiothérapie antérieure et la chimiothérapie étaientéligibles. Aucune enzyme-induisant autre que les agents anti-épileptiques ont été permis. Les malades ont été traités avec 150 mg d'erlotinib par jour jusqu'à progression de la tumeur ou retrait de l'étude. La réponse de la tumeur a été déterminée par MRI. L'analyse pour amplification EGFR a été exécutée. Résultats :
16 des 31 patients étaient évaluables. 4 malades ont montré des réponses partielles, 4 ont eu la stabilisation de la maladie pour plus de 3 mois. Sept malades ont eu la progression de la tumeur dans les 3 mois de la prise d'erlotinib. Bien qu'une réponse ait été vue dans 50% des malades (4 PR + 4 SD), les réponses n'ont pas été solides ; le temps médian avant progression a été de 145 jours après le début de thérapie. 11 malades sont morts depuis le début de l'étude. L'échec du traitement proviendrait d'une étendue diffuse de tumeur (par exemple le cerebri de gliomatose ou leptomemingual se sont étendus). Approximativement une seule moitié des tumeurs a eu l'amplification EGFR, mais l'amplification EGFR n'a pas assuré de réponse à erlotinib. Conclusions :
Bien que ces résultats soient préliminaires, nous sommes encouragés par le taux de la réponse observé. Le manque apparent de durabilité de la réponse et l'échec peuvent être dus, en partie, à une mauvaise pénétration de la drogue dans le cerveau, une dose inadéquate et/ou une hétérogénéité de la tumeur.
Notre avis : Tarceva est un bon inhibiteur de VEGF, à coupler avec d'autres.

24ème dossier
Essai de phase II, BCNU et CPT-11 en 2ème ligne dans le glioblastome. GICNO (Groupe de la Neuro-Oncologie Italien).
Auteurs :
A. A. Brandes, A. Tosoni, M. Reni, F. Valduga, U. Basso, S. Lonardi, L. M. Pasetto, V. Blatt, S. Monfardini, M. Ermani,,; Azienda Ospedale-Università, Padova, Italie,; San Raffaele H., Milan, Italie,; Santa Chiara H., Trento, Italie,
Etude de la dose maximale de CPT-11 concurremment avec BCNU 225 mg/m2 chez les malades de glioblastome prenant des antiépileptiques (EIAC). Le but est d'évaluer la survie sans progression à 6 mois (PFS-6), le temps avant progression (TTP), le taux de la réponse (RR) et la toxicité de BCNU associé et CPT-11.
Méthodes:
D'août 2001 à octobre 2003, 42 patients (29 M, 13 F,; âge moyen 53 ans (27-71), sur antiépileptiques (EIAC) avec glioblastome récurent et progressif après chirurgie, radiothérapie en première chimiothérapie. La 1ère chimiothérapie est donnée avec BCNU 100 mg/m2 chaque 6 semaines, et CPT-11 hebdomadaire (début J) pour 4 semaines (dose initiale 175 mg/m2), suivi d'un repos de 2 semaines. Le 2ème cycle de CPT-11 est monté à 200 mg/m2 si aucune toxicité n'est enregistrée.
Résultats:
PFS-6 : 30.3%, TTP 17.27 semaines. 9 patients (21.4%) avait une réponse partielle (PR), et 21 (50%) la maladie stable. Un total de 130 cycles a été délivré (moyenne 3.1 par patient). La dose CPT-11 est montée à 200 mg/m2 dans 26 cycles (20%), et a été réduit à 75% dans 22 cycles (17%) parce que diarrhée G2 (59%) et neutropenie = G2 (41%). 2.4% des patients avaient une neutropenie G3. Nausée et vomissement G3 chez 4 patients (9.5%), et diarrhée G1-2 chez 29 patients (69%) et G3 chez 3 patients (7.1%). la Thérapie a été arrêtée chez 2 patients (4.8%).
Conclusions:
Ce nouveau régime est très actif comme deuxième ligne de chimiothérapie chez les patients avec glioblastome avec une toxicité acceptable. Des études supplémentaires sont nécessaires pour le tester en première ligne de chimiothérapie.
Notre avis : Les synergies de produits sont parfois contestées, on évite les chimiorésistances à l'un ou l'autre.

25ème et dernier dossier
Essai de phase III Europe/Canada (EORTC et NCIC) Temodal et radiothérapie concurremment pour le glioblastome récemment diagnostiqué.
Auteurs :
R. Stupp, W. P. Mason, M. J. Van Repaire Penchant, M. Weller, Pêcheur B., M. Taphoorn, A. A. Brandes, G. Cairncross, D. Lacombe, R. O. Mirimanoff,,; Hôpital d'université (CHUV), Lausanne, Suisse,; Princesse Margaret Hospital, Toronto, SUR, Canada; Université Hospital/Rotterdam Cancer Centre, Rotterdam, Hollande,; Université de Tübingen École de médecine, Tübingen, Allemagne,; Université d'Ontario De l'ouest, Londres, SUR, Canada; Université Centre Médical, Utrecht, Hollande,; Azienda Ospedale-Università, Ospedale Busonera, Padova, Italie,; Université de Calgary, Calgary, AB, Canada,; EORTC Donnée Centre, Bruxelles, Belgique,
Résumé :
La thérapie standard sur les glioblastome après biopsie ou la résection est la radiothérapie. Le Temodal, un agent alkylant a montré une activité sur le gliome périodique. Dans un essai de phase II, nous avions observé un avantage de survie significatif en ajoutant du Temodal de façon concomitante et adjuvante à la radiothérapie. Dans cet essai randomisé nous testons ce régime nouveau contre la radiothérapie.
Méthodes:
Malades 18-70 ans avec glioblastome récemment diagnostiqué. Les Patients ont été randomisés entre Radiothérapie standard (60 Gy en 30 jours de Gy) contre la même radiothérapie avec dans le même temps Temodal 75 mg/m2/jour, tous les 42 jours, suivi de 6 cycles de Temodal adjuvant (150-200 mg/m2, x 5 jours sur cycle de 28 jours). On cherche la meilleure survie.
Résultats:
573 patients dans 85 centres différents. Survie moyenne avec ce nouveau traitement +3 mois, 436 malades sont morts. Le temps moyen entre le diagnostic histologique et le début du traitement était de 5 semaines. La radiothérapie standard a été délivrée chez 93% des patients. Temodal concurremment a été administré sans interruption dans 76% des patients, il a été interrompu temporairement dans 11% et été cessé prématurément dans 12%. L'adjuvant Temodal a été donné à 76% de patients, 36% ont complété tous les 6 cycles pour un total de 924 cycles. L'augmentation dans la moyenne de survie est de 3 mois. Des niveaux 3/4 d'hematotoxicité ont été observés chez 7% des patients pendant le traitement Temodal-radiothérapie concurremment, et dans 16% (5.2% de cycles) avec Temodal adjuvant. Les malades continuent à être suivis pour évaluer les effets à long terme du traitement.

	Radiothérapie	Temodal+ radiothérapie
Age moyen	56 (23-70)	57(19-70)
Résection	70%	68%
Cortisone	75%	67%
PFS	5 mois (4.2-5.5)	7.2 mois (5.8-8.3)
Survie	12 mois (11.2-13.2)	15 mois (13.6-16.8)
Survie à 2 ans	8%(4-12%)	26%(20-32%)

Conclusions :
La chimiothérapie de Temodal concurremment avec la radiothérapie améliore considérablement la survie sans progression et la survie totale dans les patients avec glioblastome. Ce traitement est sûr et bien toléré.
Notre avis : les américains le demandent tous.