1er dossier
Facteurs pronostiques cliniques de survie pour les
patients atteints de Glioblastome récemment diagnostiqué.
Auteurs :
EORTC (Europe) et NCIC
(Canadien) rapporteur T Gorlia
Données récupérées avec l'essai clinique des
573 patients de l'étude Temodal et radiothérapie
simultanée
Résultats :
Le pronostic
plus pauvre a été associé avec l'ampleur de chirurgie,
la biopsie ayant la moins bonne survie comparée à l'exérèse
partielle ou totale, pronostic en rapport avec l'âge, pour les hommes,
ceux qui prennent des corticoïdes, le délai
entre chirurgie et radiothérapie, l'emplacement des tumeurs.
Conclusions :
L'ampleur de la chirurgie et l'âge
sont des facteurs pronostiques majeurs.
Notre avis : on savait tout cela depuis longtemps,
les corticoïdes dans une autre étude sont neutres.
2ème dossier
Erlotinib (Tarceva) pour glioblastome en première
récidive, phase II.
Auteurs :
A. Yung, J. Vredenburgh, T. Cloughesy, B. J. Klencke, P. S. Mischel, D.
D. Bigner, K. Aldape, S. Vanderburg, M. Prados. MD Anderson Houston,
Duc Université, Raleigh-Durham ; Université de
Californie Los Angeles, Genentech
Résumé :
Erlotinib HCL (Tarceva) est un inhibiteur
actif oral, très fort et sélectif du récepteur
du facteur de croissance épidermique (HER1/EGFR),
il a déjà montré une activité sur les glioblastomes.
Le glioblastome est une cible intéressante pour les inhibiteurs
EGFR à cause du taux élevé d'EGFR, le gène
amplifiant dans EGFR (c.-à-d. EGFRvIII).
Méthodes :
Une phase II avec Tarceva a commencé en août 2003 pour des
patients atteints de glioblastome avec la maladie mesurable en première
rechute. Tarceva est métabolisé par CYP3A4,
par conséquent le traitement est différent selon que le
patient prend des anti-épileptiques (dose élevée
de 300 mg/jour) ou n'en prend pas (dose de 150
mg/jour).
Résultats :
48 patients ont fait partie de l'essais (19 F, 29 M),
âge moyen 50 ans (37-70). 21 avec antiépileptiques, 27 sans.
23 des 48 sujets ont été capables d'augmenter la dose au
moins une fois, 2 reçoivent maintenant 450 ou 500mg. À la
huitième semaine, 1 sujet avait une complète rémission,
1 sujet 1 réponse partielle, 11 la maladie stable. 4 des sujets
stables ont progressé par la suite. 27 malades ont progressé
et 1 n'est pas évaluable.
Conclusions : Ces données préliminaires
suggèrent qu'Erlotinib est actif dans le glioblastome.
Notre avis : Tarceva oral a des pouvoirs mais il
semble mal arriver dans le cerveau. Cette rémission complète
d'un radiologiste américain le prouve, il aurait administré
Tarceva directement dans la tumeur.
3ème dossier
Imatinib (STI571) plus hydroxyurée phase
II : Sécurité et efficacité dans le Glioblastome
pre-traité, progressif.
Auteurs :
G. Dresemann; Franz-Hospital Dülmen, Dülmen, Allemagne,
Résumé :
Imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase
Bcr-Abl, le récepteur du facteur de croissance plaquette-dérivés
(PDGF-Rs), qui a prouvé son efficacité dans la
leucémie myéloïde chronique et les tumeurs
gastro-intestinales. Beaucoup de cellules malignes de glioblastome expriment
ces récepteurs, cependant les résultats
préliminaires d'études antérieures ont montré
un taux de la réponse assez bas quand il était
employé seuls. l'hydroxyurée (H) pénètre le
cerveau et le liquide cérébro-spinal (LCR), et en fait peut
moduler la barrière hématoencéphalique pour faciliter
la pénétration d'autres médicaments. Pour cette raison,
nous avons suggéré que l'utilisation d'Hydroxyurée
pouvais potentialiser son activité contre le glioblastome.
Essais :
De juin 2001 à novembre 2003, une exploration de la thérapie
de combinaison avec Hydroxyurée a été tentée
auprès de 26 patients diagnostiqués glioblastome
réfractaire aux thérapies antérieures multiples,
y compris radiothérapie et chimiothérapie comprenant BICNU
et temozolomide. Les essais ont commencé avec Imatinib (400 mg)
et Hydroxyurée (1000 mg) comme traitement quotidien continu. IRM
ensuite toutes les 6 semaines.
Résultats :
14 malades sont toujours évaluables. L'âge
moyen était 40 ans (31-68), et tous avaient le
grade IV de la tumeur. Après 29 semaines de traitement (4-104)
1 réponse complète pendant 1 an, 4 réponses partielles
pendant 8 mois (1-24), 4 la maladie stable pour une moyenne de 12 mois
(3-23) et 5 la maladie progressive. Aucune toxicité de niveau 3
ou 4. 12 patients sont morts, 1 avec réponse partielle, 1 avec
maladie stable, 1 d'embolie pulmonaire et 10 de progression de la maladie.
La progression moyenne de survie libre était de 29 semaines et
la moyenne totale de survie de 37 semaines. Deux patients
sont toujours vivant sans progression l'un après 16 mois
et l'autre 24 mois.
Conclusions :
La thérapie de combinaison Imatinib et Hydroxyurée
a été bien tolérée et efficace dans ce groupe
de patients, réfractaire, avec un taux de la réponse de
36%. Sur ces résultats, une nouvelle Phase II
va commencer avec d'autres patients.
Notre avis : deux bons résultats
4ème dossier
L'influence de la méthylation dans la réparation
d'ADN altéré des Glioblastomes et sa pertinence clinique.
Auteurs :
H. Kobayashi, N. Ishii, J. Ikeda, Y. Sawamura,
Y. Iwasaki,; Université Hokkaido, Sapporo, Japon,
Résumé : Les réparations de l'ADN détérioré
par les alkylants qui brisent les liaisons guanine-cytosine peuvent être
dus à une enzyme la 06-Methylguanine ADN methyltransférase.
Il s'agirait de réprimer cette enzyme pour rendre la chimiothérapie
plus efficace. On obtient une répression par hypermethylation
de façon à inactiver la protéine. Récemment
la methylation de l'O6-Methylguanine methyltransferase (MGMT) était
un bon indicateur, mais pas le seul de la sensibilité à
chimiothérapie et un bon pronostic des gliomes. Le but de cette
étude était de vérifier cette enquête sur le
methylation dans la réparation des gènes, MGMT, FANCF et
hMLH1 et de corréler la methylation et le résultat des malades
Essais :
40 patients, âge moyen 55 ans, diagnostiqués
glioblastome traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie
(ACNU : n=19, cisplatine : n=11). Le temps moyen de survie était
de 14 mois.
Résultats :
L'hypermethylation dans MGMT, FANCF et l'hMLH1 ont été
détectés chez 24 des 40 patients (60%). Dans notre série,
l'hypermethylation de l'organisateur de MGMT n'était pas un facteur
prophétique pour un résultat, cependant, une étude
plus approfondie sera exigée pour valider ce résultat.
Notre avis : Ce n'est pas la première fois
qu'on essaie de trouver le moyen de contrer la chimiorésistance
en agissant sur les enzymes de réparation, l'inhibition de O6-Methylguanine
methyltransferas en est une parmi beaucoup d'autre si son rôle est
bien confirmé.
5ème dossier
CCI-779 dans le Glioblastome
Auteurs :
E. Galanis, J. C. Buckner, M. Maurer, K. Ballman, M. Hidalgo, J. je. Kreisberg,
J. Boni, C. D. D. James, R. B. Jenkins, D. J. Walsh,; Clinique
Mayo Collège de Médecine, Rochester, MN,;
Johns Hopkins Université, Baltimore, MD, UTHSCSA, San
Antonio, TX,; Wyeth, Collegeville, PAPA,; Nord Groupe du Traitement du
Cancer Central, Rochester, MN,
Résumé :
CCI-779 est un petit inhibiteur de la molécule
de Rapamycine (mTOR). mTOR et une cible thérapeutique possible
pour le glioblastome, car en aval de chemins importants tel qu'EGFR
et PTEN. Il s'agissait de déterminer l'efficacité
de CCI-779 dans le glioblastome, voir la toxicité,
évaluer la pharmacocinétique (PK) de CCI-779, de définir
les patients pouvant bénéficier de traitement (Rx), et de
déterminer si CCI-779 réagit réciproquement avec
succès dans le chemin prévu.
Essais :
Patients avec chimio pour maladie progressive, stéroïde stable,
hématologie acceptable. La dose CCI-779 était 250
mg/semaine en intraveineuse.
Résultats :
41 patients ont été traités. Le médicament
a été bien toléré, toxicité hématologique
chez 12% des patients. Bien qu'il n'y ait pas eu de réponses partielles
chez 31 patients, une évidence d'activité de l'antitumeur
a été observée, avec baisse considérable dans
T2 signalant le caractère anormal chez 5 patients et une baisse
modeste dans T1 Gad soit une amélioration chez 3 patients.
Conclusions : CCI-779 est
bien toléré et a une activité évidente antitumorale.
Notre avis : rien de convaincant
6ème dossier
Temodal 150mg/m2, 1 semaine oui et 1 semaine
non, moyenne de survie supérieure à 16 mois. Un essai de
phase II en Allemagne.
Auteurs :
Mèche W., J. P. Steinbach, J. Schuth, J. Dichgans, M. Bamberg,
M. Weller,; Université de Tübingen, Tübingen,
Allemagne,; ESSEX Oncologie Recherche, München,
Allemagne,
Résumé :
La survie moyenne pour les malades avec glioblastome est de 12
mois. Les malades progressent après chirurgie, radiothérapie
et chimiothérapie adjuvante de nitrosourée. Il n'y a actuellement
aucun traitement standard pour le glioblastome. Le Temodal a montré
un certaine activité lors d'essais cliniques de phase II sur les
glioblastomes. Le Temodal est généralement administré
sur la base de 200mg/m2 pendant cinq jours consécutifs
tous les 28 jours, il sera donné lors de cet essai sur la base
de 150mg/m2 et 7 jours oui, 7 jours non.
Protocole :
21 patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué
ou récidivant ont fait partie de l'essai.
La chimiothérapie a consisté en Temodal 150 mg/m2 les jours
1 à 7 et les jours 15 à 21 des 28 jours du cycle.
Résultats : 3 des 21 malades (14%) ont du cesser la chimiothérapie
à cause de la toxicité hématologique. Il y avait
deux réponses partielles (10%), 17 malades (81%) avait
la maladie stable. La survie progression-libre médiane
est de 5 mois, et le taux de la survie progression-libre à 6 mois
est 43%. La survie totale moyenne n'a pas été atteinte,
mais elle sera supérieure à 16 mois.
Conclusions : Temodal 7 jours oui et 7 jours en continu est faisable et
la survie moyenne supérieure à 16 mois.
Notre avis : la fréquence 1 semaine oui et
1 semaine non semble donner de bien meilleurs résultats que la
thérapie standard 5 jours oui et 23 non.
7ème dossier
Un virus modifié contre le glioblastome
Auteurs :
A. je. Homme libre, J. M. Gomori, E. Linetsky, Z. Zakay-Rones, A. Panet,
E. Libson, C. S. Irving, E. Galun, T. Siegal,,; Hadassah Université
Hôpital, Jérusalem, Israël,; Université
hébraïque, Jérusalem, Israël,; OVCure (Israël)
Ltd, Jérusalem, Israël,; Savad Institute de Gene Therapy Hôpital
Hadassah, Jérusalem, Israël,; Gaffin Center pour Neuro-Oncology
Hôpital Hadassah, Jérusalem, Israël,
Résumé :
Origine: OV001 (NDV HUJ) est une variante du virus NDV désactivé.
Méthode :
11 Malades (moyenne 58 ans, KPS 50-90%) avec glioblastome depuis
17-49 semaines en échec de thérapie antérieure. La
première partie de l'étude a testé l'escalade de
doses. Un cycle a consisté en injection IV de 15 min sur chacun
de 5 jours consécutifs sur une période
de 7 jours ou 14 jours selon le dosage. Le malade qui atteint 10 BIU a
reçu 3 cycles supplémentaires de 50 BIU.
Les malades enrôlés dans la deuxième partie ont reçu
trois cycles de 10 BIU. Les malades sans maladie progressive
ont été maintenus chaque semaine avec 2 doses de
10 BIU IV.
Résultats :
4/6 malades ont fait tous les 3 cycles de 50 BIU d'OV001
; dans le second groupe 3/4 malades ont fait les 3 cycles de 10
BIU. 5 malades ont eu de la fièvre. Les
malades qui n'ont pas pu compléter leur cycle ont été
retirés de l'essai avec la progression de la maladie. Tout les
malades ont développé des anticorps après 7-14 jours.
Un malade a connu une quasi réponse complète 30 semaines
après le début du traitement. Un deuxième malade
a maintenu la maladie stable entre 16-26 semaines.
Conclusions:
OV001 intraveineux est faisable, bien toléré
et une réponse presque complète fournit
la preuve d'une possibilité thérapeutique.
Notre avis : les virus inactivés sont une spécialité
israélienne et canadienne. 1 réponse presque complète
sur 11 est un résultat satisfaisant.
8ème dossier
Essai de phase II d'épuisement du cuivre comme traitement
d'angiogenèse dans le Glioblastome récemment diagnostiqué.
Auteurs :
Accotement S., S. A. Grossman, K. A. Carson, P. New, S. Phuphanich, J.
B. Alavi, T. Mikkelsen, R. Priet,,; NABTT CNS Consortium, Baltimore,
MD,
Résumé :
La Penicillamine est un médicament oral qui traite
les excès de cuivre dans la maladie neurologique
de Wilson. Le cuivre est un régulateur connu d'angiogenèse
; la réduction du cuivre inhibe la prolifération et l'invasion
des cellules malignes de glioblastome. Cette étude a examiné
la faisabilité, la sécurité, et l'efficacité
d'un manque de cuivre dans le glioblastome.
Méthodes :
40 patients (25 M, 15F âge moyen 54 ans KPS 88)
avec glioblastome récemment diagnostiqué ont commencé
la radiation concurremment (60 Gy) avec une alimentation cuivre basse
et dose graduelle croissante de penicillamine. 88% des patients avait
eu une exérèse. Le cuivre du sang été mesuré
chaque mois.
Résultats:
Le niveau du cuivre dans le sang ordinairement de 138.6 ± 31.6
µg/dL est tombé à 50-70 µg/dL (57.5 ±
27.5) après deux mois. L'Hypocupremie a été
bien tolérée pendant des mois. Des toxicités importantes
telles que myelosuppression, valeurs hépatiques élevées,
rougeur de la peau ont été renversées rapidement
par ajout de cuivre. La survie médiane était de 11.3
mois et la survie progression-libre médiane était
7.1 mois.
Conclusions:
Bien que le cuivre du sang ait été réduit efficacement
par l'alimentation et la penicillamine dans les malades
avec glioblastome récemment diagnostiqué qui ont reçu
la radiation, cette stratégie de l'antiangiogenese n'a pas amélioré
la survie.
Notre avis : les cellules tumorales sont gourmandes
en cuivre et fer, on peut utiliser cette propriété différemment.
9ème dossier
Radiothérapie, carboplatine hebdomadaire,
Etoposide journalier concurremment pour malades avec biopsie inopérable
de Glioblastome.
Auteurs :
J. M. Simon, G. Noël, K. Hoang-Xuan, A. F. Carpentier,
K. Mokhtari, S. Racadot, F. Baillet, J. J. Mazeron,,; Hôpital
Pitie-Salpetriere, AP-HP, Paris, France,
Résumé :
Cette étude a été exécutée pour évaluer
la toxicité et l'efficacité du carboplatine
concomitant et d'etoposide avec radiothérapie
dans le glioblastome inopérable.
Méthodes :
De 8/99 à 10/01, 26 malades consécutifs
avec biopsie inopérable de glioblastome ont été traités
avec radiothérapie (59.4 Gy dans 1.8 Gy/fraction),
carboplatine hebdomadaire (région sous courbe
= 1.5), et etoposide (quotidien donné comme une
dose orale seule de 50 mg, 1 heure avant chaque session du traitement).
le consentement a été obtenu de tous les malades. Ce groupe
expérimental a été comparé à un groupe
historique de 24 malades avec biopsie de glioblastome
traité avec radiothérapie définitive
dans notre institution.
Résultats:
Les deux groupes de malades ont été partagés également
selon le sexe, l'âge (moyenne : 55 ans (31 à
69 ans) et 56 ans (40 à 69 ans], l'emplacement de la tumeur, l'indice
de Karnofsky (moyenne: 80 (60 à 100) et 90 (60 à 100)).
Les temps de la survie médians ont été de 40
et 36 semaines, et les taux de la survie totaux à 1 an
de 46%. Carboplatin et Etoposide ont
bien été tolérés.
Conclusions :
La radiation concomitante plus carboplatin hebdomadaire et Etoposide
journalier était sûre et bien tolérée.
Ce régime a paru augmenter la survie totale dans les malades avec
glioblastome non résécable. Un plus grand procès
randomisé sera nécessaire pour confirmer ces résultats.
Notre avis : Carboplatine et Etoposite sont les
chouchous de La Pitié Salpêtrière.
10ème dossier
Temozolomide combinée avec radiothérapie
en première ligne de traitement du glioblastome, essai clinique
de phase I/II.
Auteurs :
S. E. Peignes, S. Gutwein, D. Schulz-Ertner, M. Van Kampen, C. Thilmann,
M. M. Wannenmacher, J. Debus,,; Université de Heidelberg, Dept
d'Oncologie de la Radiation, Heidelberg, Allemagne,;
Nordwestkrankenhaus Francfort, Francfort, Allemagne,; Centre de la Recherche
du Cancer allemand (DKFZ), Heidelberg, Allemagne,
Résumé :
Le rôle de chimiothérapie combinée la radiothérapie
est encore très controversée dans le traitement du glioblastome.
Pour évaluer la faisabilité et la toxicité de la
radiothérapie concomitante avec la chimiothérapie de Temodal
dans le glioblastome, un essai de phase I/II a été conduit.
Méthodes : 53 malades avec glioblastome grade
IV confirmé ont participé à l'essai. Tous les malades
ont été traités avec la thérapie de radiation
standard de 60GY sur 6 semaines. Le Temodal a été administré
oralement chaque jour de la thérapie à une dose de 50mg/m2.
Sur les 53 malades, 14 avaient eu une résection
complète, 22 une résection partielle
et 17 une biopsie.
Résultats :
L'intervalle du temps moyen entre la chirurgie et l'initiation de la radio
chimiothérapie était de 21 jours. La toxicité
a été douce. Une toxicité aiguë a été
observé chez un malade. Les effets secondaires mineurs de la chimiothérapie
étaient la nausée, le vomissement. Aucun effet tardifs sévère
n'a été observé. La survie progression-libre médiane
était de 8 mois et la survie totale médiane de 19
mois. La survie totale actuarielle était 72%
à 1 année et 29% à 2 années.
L'âge inférieur à 40 ans et l'ampleur de la chirurgie
ont augmenté considérablement la survie.
Conclusion:
La combinaison de Temodal et de radiothérapie est faisable et sûre
au niveau de la toxicité. Les temps de la survie totaux étaient
relativement élevés comparés aux temps de la survie
rapportés pour la seule radiothérapie. En appliquant un
dosage de 50mg/m2 de Temodal, l'application peut être
exécutée partout sans interruption dû aux effets secondaires
et peut contribuer dans une grande manière à la survie totale
prolongée. Un essai de phase III est nécessaire pour prouver
la supériorité de la radiothérapie combinée
avec temozolomide comparé à la radiothérapie seule.
Notre avis : Les résultats radiothérapie
et chimiothérapie Temodal faible dose concurremment sont satisfaisants.
La survie moyenne de 19 mois est bonne mais l'échantillon avec
seulement 17 patients non opérés sur 53 était favorable.
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