06/04/2019
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Actualité scientifique 283 des glioblastomes



Une activité enzymatique oncogène nouvelle par mutation du gène Idh1 dans les gliomes et formation de 2HG

Actualité n° 283 du 04/12/2009

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Journal Nature 01/12/2009

Les mutations de IDH1 associées aux cancer produisent 2-hydroxyglutarate ou 2 HG


Lenny Dang, David W. White, Stefan Gross, Bryson D. Bennett, Mark A. Bittinger, Edward M. Driggers, Valeria R. Fantin, Hyun Gyung Jang, Shengfang Jin, Marie C. Keenan, Kevin M. Marks, Robert M. Prins, Patrick S. Ward, Katharine E. Yen, Linda M. Liau, Joshua D. Rabinowitz, Lewis C. Cantley, Craig B. Thompson, Matthew G. Vander Heiden& Shinsan M. Su Agios Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts 02139, USA , Department of Chemistry and Integrative Genomics, Princeton University, Princeton, New Jersey 08544, USA , Department of Neurosurgery, UCLA Medical School, Los Angeles, California 90095, USA , Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02215, USA , Present address: Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02139, USA.

Des mutations dans l'enzyme Isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) est un trait commun d'un sous-ensemble majeur de cancers primaires de cerveau chez l'homme. Ces mutations se produisent sur un seul acide aminé de IDH1 (substitution arginine-histidine) et conduit à la perte de la capacité de l'enzyme de catalyser la conversion d'isocitrate à ketoglutarate. Cependant, une copie seulement du gène a subi la mutation dans les tumeurs, ce qui augmente la possibilité que cette mutation ne provoque pas la perte de la fonction. Ici nous montrons que les mutations IDH1 cancer-associées résultent en une nouvelle capacité de l'enzyme à catalyser la réduction NADPH-Dépendante de ketoglutarate à R (-) -2-hydroxyglutarate (2HG). Les études structurelles démontrent que quand l'arginine 132 est subi une substitution à histidine, lle site actif est changé pour produire des changements structurels logiques avec décarboxylation oxidative qui réduit l'isocitrate pour acquérir la capacité de convertir le ketoglutarate en 2HG. L'accumulation en excès de 2HG a été montrée pour mener à un risque élevé de tumeurs de cerveau malignes chez les malades avec des erreurs innées du métabolisme de 2HG. De la même façon, dans les gliomes malins humain avec mutations IDH1, nous trouvons des niveaux élevés de 2HG. Ces données démontrent que les mutations IDH1 résultent en la production de l'onco-metabolite 2HG, et cela indique que l'excès de 2HG qui s'accumule in vivo contribue à la formation et à la progression maligne des gliomes.

Publication des laboratoires Agios ayant participé à l'essai

Cambridge, MA - 23 Novembre 2009
Agios Pharmaceuticals annonce aujourd'hui que ses scientifiques ont établi, pour la première fois, que le gène muté Idh1 a une activité enzymatique nouvelle comparable avec un gène responsable de cancer, ou oncogène. Cette découverte montre que la forme mutée de Idh1 produit un métabolite, le 2-hydroxyglutarate (2HG), qui peut contribuer à la formation et la progression des tumeurs gliales malignes. Cette découverte est l'inverse de la croyance actuelle qui pense que Idh1 est non fonctionnel pour une activité tumorale. C'est aussi le premier cas signalé d'une activité enzymatique du métabolisme comme Idh1 peut jouer un rôle dans la genèse du cancer, par une activité métabolique modifiée.

Cette constatation crée des possibilités d'intervention thérapeutique pour les tumeurs malignes de cerveau et d'autres cancers où les mutations Idh1 ont été constatées et qui utilisent actuellement de nouveaux médicaments qui ciblent la voie métabolique Idh1. La recherche du laboratoire Agios a également relevé un nouveau biomarqueur intéressant, 2HG, qui pourraient être utilisées pour élaborer un diagnostic. La recherche est publiée le 22 Novembre 2009 par la revue Nature, dans un article intitulé «Les cancers avec mutation Idh1 produisent 2-hydroxyglutarate, 2HG.

Le professeur Lew Cantley, Ph.D., Directeur du Centre du cancer au Beth Israel Medical Center, un des fondateurs de Agios déclare que l'équipe de Agios a démontré que ce qui était auparavant considéré comme une enzyme inactive est en réalité un oncogène actif et une cible thérapeutique potentielle. Cela a fondamentalement changé notre compréhension. En outre, 2HG est un biomarqueur métabolique facilement mesurable qui aidera au diagnostic et dans le traitement des thérapies.

Les scientifiques de Agios ont découvert la fonction de la mutation Idh1 en employant de nouvelles techniques dans le domaine de la biologie du cancer appelée le métabolisme du cancer, en se concentrant sur l'étude des changements profonds dans l'activité métabolique des cellules cancéreuses. Grâce à un mélange de centaines de métabolites cellulaires, la cristallographie aux rayons X, et une'enzymologie novatrice, l'équipe de Agios a démontré qu'une seule substitution amino-acide dans le site actif de l'enzyme Idh1 permet d'acquérir une activité entièrement nouvelle pour produire le métabolite 2HG. Les analyses des échantillons de tumeurs des patients atteints du tumeurs cérébrales malignes de cerveau avec la mutation Idh1 ont révélé jusqu'à 100 fois une élévation dans la concentration de 2HG, métabolite qui a été préalablement lié à la formation du cancer du cerveau.

"Notre découverte sur Idh1 est un excellent exemple de la puissance de l'équipe et de notre approche en ciblant le cancer désormais par des voies métaboliques. En seulement 4 mois, les scientifiques de Agios ont fait avancer une nouvelle compréhension des gliomes et le rôle des biomarqueurs Idh1 et correspondant, " déclare David Schenkein, MD, chef de service à Agios.

«Nous sommes impatients de développer le potentiel thérapeutique en ciblant spécifiquement Idh1 pour les patients atteints de ces maladies dévastatrices, et tirer profit de notre approche fonctionnelle du métabolisme du cancer afin d'en découvrir un aperçu des autres cibles et les voies", a ajouté Schenkein.

A propos de l'Idh1 enzyme métabolique et son rôle dans le cancer

Des recherches récentes sur les mutations de Idh1 pour les gliomes démontrent qu'environ 70% des gliomes sont connus pour avoir la mutation Idh1.
Source
La compréhension de ces nouvelles recherches à Agios est le premier à révéler la fonction du gène muté Idh1 et fournit des informations clés sur le mécanisme par lequel cette mutation conduit au développement du cancer du cerveau. Jusqu'à ce jour on pensait que le gêne Idh1 était un gène suppresseur de tumeur qui devenait inactif par mutation et contribuait à la croissance des tumeurs cérébrales. La recherche la plus récente des scientifiques de Agios publiés dans la revue Nature suggère que c'est l'activation d'une voie métabolique - plutôt que l'inactivation d'une fonction de suppression tumorale qui est le processus probable pour la fonction de Idh1 oncogène.

À propos des gliomes

Un gliome est un type de cancer qui prend naissance dans le cerveau ou la colonne vertébrale. C'est ce qu'on appelle un gliome parce qu'il naît à partir de cellules gliales. Le site le plus commun de gliomes est le cerveau, mais il peut également affecter la moelle épinière ou toute autre partie du Système Nerveux Central, tels que les nerfs optiques. Les gliomes de haut grade sont actuellement incurables et le pronostic des patients est généralement pauvre. Sur 20.000 Américains victimes chaque année, plus de la moitié meurent dans les 18 mois suivant le diagnostic. Les gliomes sont le type le plus fréquent des cancers du cerveau, et environ 70% des gliomes de grade inférieur sont connus pour avoir la mutation du gène Idh1.

À propos du métabolisme du cancer

Le métabolisme du cancer est un domaine nouveau et passionnant de la biologie qui fournit une nouvelle approche pour traiter le cancer. le métabolisme de la cellule est marquée par de profonds changements dans ses besoins en nutriments pour assurer la prolifération cellulaire et la survie. La recherche dans ce domaine a démontré que les cellules cancéreuses deviennent dépendantes des sources d'approvisionnement et de certaines voies métaboliques. Dans le cancer, cette reprogrammation métabolique est coordonnée avec la prolifération des signalisations et réglée par les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur afin d'assurer une prolifération efficace. la glycolyse (métabolisme du sucre), le métabolisme des acides gras et l'autophagie (métabolisme de soi) sont 3 voies qui montré qu'elles jouaient un rôle essentiel dans le métabolisme du cancer. Identifier et perturber certaines enzymes et peut-être d'autres voies métaboliques peut fournir un point d'intervention puissant pour la découverte et le développement de traitements contre les cancer.

Agios Pharmaceuticals est situé à Cambridge, Massachusetts. Pour de plus amples renseignements, s'il vous plaît visitez le site Web de la société à www.agios.com.


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