Immunothérapie du glioblastome, un traitement prometteur

Actualité n° 351 du 12/12/2017

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Télématin du 05/12/2017, une annonce exceptionnelle sur la grande avancée d'un duo gagnant avec l'immunothérapie + vaccin oncolytique contre les cancers et le glioblastome qui savent se rendre invisibles au sysème immunitaire

Pour ceux qui regardaient, comme moi, Télématin sur France 2 le 05/12/2017, vers 6h50, Christelle Ballestrero nous a parlé des dernières avancées de l'immunothérapie sur les cancers et notamment sur le glioblastome rapportés au congrès de la neurooncologie qui s’est tenu à Paris fin novembre. Pour l'instant on avait compris comment la tumeur endormait le système immunitaire par la jonction PD1 - PDL1 que l'on parvient à bloquer avec un inhibiteur de PD-L1 ou PD1, mais cela ne marche pas toujours car il manquait quelque chose et on a trouvé. La cellule cancéreuse arrive en effet à se cacher des lymphocytes et échappe donc à tout contrôle. Mais avec un vaccin de la polio, un virus de la polio atténué, on parle de virus oncolytique, on arrive à voir ces cellules qui se cachaient et le système immunitaire peut faire son travail. On teste actuellement quelques vaccins aux Etats-Unis et les résultats sont très prometteurs. Bientôt le glioblastome ne devrait plus être qu'un mauvais souvenir. Pour ceux qui n’étaient pas levés, j’ai posté sur Youtube cette viséo que chacun peut retrouver depuis la page d'accueil du site sur laquelle est affiché le lien :

La vidéo à voir absolument *****

Le Docteur Grégoire chercheur au CNRS nous rapporte cette grande avancée

La virothérapie sur le devant de la scène pour démasquer les cellules tumorales et les rendre visible pour le système immunitaire
Le concept de virothérapie a une longue histoire de près de 100 ans. En 1912, une femme atteinte d'un cancer du col de l'utérus a présenté une régression tumorale après avoir seulement reçu un vaccin atténué contre le virus de la rage. C’est dans le grand centre américain Duke que l’on teste depuis quelques années des vaccins de virus atténués pour soigner le glioblastome et les premiers résultats sont encourageants. Les virus font peur, on les considére oncogènes ou oncolytiques, onco (du grec ogkos, grosseur, cancer) et lytique qui provoque la lyse du grec lusis, dissolution, destruction). Les vaccins avec des virus atténués dont celui du virus de la polio contre le glioblastome peuvent avoir un effet thérapeutique. C’est en combinant l’immunothérapie et les vaccins avec virus atténué que l’on pourra, demain soigner les tumeurs.
Des essais ont déjà commencé dans plusieurs centres américains, dont Duke qui a constaté des résultats exceptionnels.

Les nouveaux vaccins en essai clinique, la cible prometteuse PD-1/PD-L1

Les cellules cancéreuses échappent au système immunitaire
Les cellules cancéreuses sont difficiles à détecter par notre système immunitaire car c'est du "soi". Comme elles étaient au départ des cellules normales, elles sont douées pour échapper au système immunitaire et l'esquiver, l'endormir. Les chercheurs étudient de nouveaux moyens d’aider le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, il y a plusieurs stratégies.

Les vaccins virus pour dénicher les cellules tumorales et les rendre visible au système immunitaire
Lorsqu'on injecte dans le cerveau des vaccins oncolytiques réalisés avec des virus atténués qui ne se reproduisent pas, les cellules tumorales sortent de leur cachette et sont rendues visible au sytème immunitaire qui peut alors les détruire. Les vaccins atténués de la polio sont actuellement les plus efficaces sur le glioblastome.

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocites dans le cerveau et de ce fait le cerveau est un sanctuaire pour de nombreux virus qui y vivent en toute tranquillité. Le système immunitaire est assuré par la microglie sur un processus assez semblable.

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire rendent les cellules cancéreuses plus faciles à attaquer par le système immunitaire en bloquant le mécanisme qu’elles utilisent pour échapper aux cellules immunitaires. Des molécules sur la surface des cellules (points de contrôle) peuvent déclencher ou arrêter une réponse immunitaire. À l’heure actuelle, quelques points de contrôle immunitaire sont ciblés pour le traitement du cancer, dont le système de points de contrôle PD-1 et PD-L1. Le PD-1 se trouve sur la surface des cellules immunitaires (lymphocytes T) et désactive le système immunitaire pour l’empêcher d’attaquer les cellules normales dans le corps. Lorsque le PD-1 se lie à un autre marqueur de surface, le PD-L1 (présent sur la surface des cellules normales et de certaines cellules cancéreuses), il envoie au système immunitaire un message lui indiquant de ne pas toucher à la cellule en question.

Article original en anglais

Autre étude sur l'immunothérapie

Aujourd'hui on arrive à bloquer PD-1 du lymphocyte et le ligand sur la cellule tumorale PDL-1 par lequel la tumeur endort le système immunitaire mais les résultats sont meilleurs en y ajoutant un inhibiteur de COX2
Aujourd'hui après les vaccins dendritiques et peptitiques inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir.
Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigene 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action d’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Les nouveaux anticorps actuellement en essais cliniques sur le glioblastome sur les inhibiteurs des point de controle PD-1-PD-L1 et CTLA-4
Ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque ocking cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)

Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD-1 en essai dans le Monde entier, en France dans 8 centres, Bobigny, Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy. Se renseigner, on recrute.
(12/2014) Temozolomide en combination avec Ipilimumab et/ou Nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. A l'ASCO 2015, Nivolumav sur des adénocarcinome bronchiques (cancer du poumon) a donné des résultats très prometteurs sur des tumeurs avec un forte expression de PD-L1 qui est nécessaire pour que le vaccin soit efficace.

Durvalumab ou MED4736
(12/2014), phase II, Etats-Unis, Australie, France, MEDI4736 pour glioblastome
MED4736 d’Astra Zeneca est le premier essai d’immunothérapie visant la voie PD-L1/PD-1 en phase III sur plusieurs cancers.
Le Durvalumab est aussi en essai en France dans 10 centres, CHU Bobigny, La Salpêtrière, Institut Curie,  ICO Angers, CLCC Baclesse Caen, Leclerc Dijon, Paul Strauss Strasbourg, Claudius Rigaud Toulouse, et IGR Villejuif.

Pembrolizumab
10-(01/2015), Phase II, Dana Farber, Pembrolizumab +/-Avastin pour glioblastome récurrent.
Le Pembrolizumab ou MK-3475 de Merkx est un médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur.

Les inhibiteurs de PD-L1 de la cellule tumorale
Peu d'inhibiteurs de PD-L1 ont été approuvés à ce jour, bien que la validation de la cible étendue ait été démontrée par des essais cliniques de phase II et III utilisant différentes thérapies d'anticorps monoclonaux .
L'atezolizumab inhibiteur de PD-L1 (MPDL3280) est un anticorps IgG1 entièrement humanisé, développé par Roche Genentech . 
L'Avelumab (MSB0010718C) est un anticorps IgG1 entièrement humain développé par Merck KGaA et Pfizer . 
Le Durvalumab est un anticorps anti-PD-L1 développé par AstraZeneca . 

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 
6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11).
Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.

Les  derniers essais cliniques d'immunothérapie en France d’après le site Clinicaltrials
1- (09/2017), phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec  nivolumab + radiothérapie versus témozolomide + radiothérapie pour patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT non méthylé. (CheckMate 498) 
Pour la France, 8 centres, Bobigny, Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy. Se renseigner, on recrute.
2- (09/2017), Phase III, France, 8 centres, immunothérapie avec temozolomide + radiothérapie + nivolumab ou placebo, pour les patients nouvellement diagnostiqués avec glioblastome MGMT méthylé (CheckMate548),
Les 8 centres sont les mêmes que ceux de l’essai précédent
3- (09/2017), France, 10 centres, phase II, immunothérapie avec Durvalumab (anti PD-L1) + radiothérapie stéréotaxique hypofractée pour les patients présentant un glioblastome récurrent (STERIMGLI)
10 centres, CHU Bobigny, La Salpêtrière, Institut Curie,  ICO Angers, CLCC Baclesse Caen, Leclerc Dijon, Paul Strauss Strasbourg, Claudius Rigaud Toulouse, et IGR Villejuif.

GFME 08/09/2011 n° 351

Article original

Auteurs : Szabo À, Professeur Antoine Carpentier.
Hôpital Avicenne, 125, avenue de Stalingrad, 75013 Bobigny, France, Université Paris 13, UFR de santé, 74, rue Marcel-Cachin, 93017 Bobigny Cedex, France.

Résumé
Les malades avec glioblastome développent spontanément des réactions immunitaires anti-tumorales. Cependant, la tumeur développe elle-même plusieurs mécanismes qui permettent d'échapper au système immunitaire. Des essais cliniques utilisant des injection de cellules immunitaires activées autologues, ou l'immunothérapie active avec des antigènes tumoraux et des cellules dendritiques ont induit avec succès une immunité anti tumorale et quelques réponses radiologiques. Plus récemment, des approches thérapeutiques qui visent les mécanismes de tolérance ont montré des données prometteuses dans le mélanome, et est actuellement en essai pour les gliomes. Cependant, de grands essais randomisés sont encore nécessaires pour prouver l'utilité de la vaccination dans les tumeurs de cerveau.


Pubmed : 21885075

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