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Le carboplatine et le Sonocloud en essais cliniques

La concentration de carboplatine dans la tumeur augmentée après ouverture de la barrière sang-cerveau en utilisant un appareil à ultrasons implantable.
Actualité n° 537 du 15/12/2015

Implant Sonocloud à poser par un neuro-chirurgien

C’est une grande équipe française qui constate que la chimiothérapie de carboplatine n’a qu’une modeste activité car elle traverse faiblement la barrière sang-cerveau. Comme les ultrasons sont déviés par la boîte crânienne, ils ont utilisé un petit appareil implantable qu’il place à l’intérieur du cerveau contre la boite crânienne pour chauffer et dilater les vaisseaux sanguins du voisinage. Pour cette étude, ils ont utilisé un primate afin de connaître la concentration dans la tumeur de carboplatine qui a été administré en intraveineuse pendant 60 minutes. Le sang et les échantillons de cerveau ont été analysés à la mort de l'animal qui a eu lieu 60 min après la fin d'administration du carboplatine. Les concentrations en platine dans le plasma et la tumeur mesurées par spectrométrie de masse ont permis de constater qu’elle était très augmentée de 5,2 fois dans la région de 3,9 cm3 irradiée par l'appareil à ultrason américain US Beam, avec une plus haute concentration dans les structures anatomiques vascularisées. A 5 et 10 mm de l'axe de l'appareil à ultrasons, les concentrations de platine ont été augmentées légèrement 2,2 fois et 1,3 fois respectivement. L’étude démontre qu'ouvrir la barrière sang-cerveau à l'aide d'un transducteur d'ultrasons implantable rehausse la distribution dans le cerveau de carboplatine d'une façon régionale. Ce traitement est actuellement en essai clinique de phase I/II (NCT02253212) organisé par les hôpitaux de Paris et conduit par le professeur Alexandre Carpentier depuis juillet 2014 et  se poursuivra jusqu’en juillet 2017. Une première estimation est prévue en juillet prochain. Tous les renseignements sur le site de clinicaltrials Sonocloud + carboplatine.
Pubmed : 26645405

Généralités
Le Carboplatine est un sel de platine beaucoup plus soluble que le Cisplatine, et n'ayant pas de ce fait la même toxicité rénale. En outre, pour des raisons mal connues, il ne possède pas le même pouvoir émétogène et est de ce fait beaucoup mieux toléré par les malades.

Toxicités
Toxicité hématologique
C'est la toxicité majeure. Thrombocytopénie élevée pouvant entraîner vers le 10ème-15ème jour une hypoplaquettose majeure inférieure à 20.000 plaquettes/mm3, risques hémorragiques possibles notamment cérébro-méningés. Neutropénies fébriles.

Toxicité rénale
Elle est beaucoup moins fréquente qu'avec le Cisplatine. Il n'y a pas besoin d'hyperhydratation. Anomalies de la créatinémie chez environ 10% des malades. La toxicité est cumulative, majorée par l'accumulation des doses.

Toxicité neurologique
Plus rare et moins sévère qu'avec le Cisplatine, mais peut survenir chez des sujets âgés ou ayant déjà une atteinte neurologique minime.

Le coût du traitement mensuel
Moins d'un euro le mg, il en faut 800 mg en moyenne par mois soit 800 euros/mois.

Radiothérapie conjointe avec Carboplatine hebdomadaire et Etoposide sur glioblastome inopérable, avantage modeste d'1 mois.
2001
J. M. Simon, G. Noel, K. Hoang-Xuan, A. F. Carpentier, K. Mokhtari, S. Racadot, F. Baillet, J. J. Mazeron Hôpital Pitie-Salpetriere, France
De 8/99 à 10/01, 26 patients avec glioblastome inopérable ont été traités avec radiothérapie de 30 séances de 1.8 Gy/fraction, Carboplatine hebdomadaire 200mg/m2 et Etoposide oral à 50 mg, 1 heure avant la radiothérapie. Le groupe témoins était composé de 24 patients avec glioblastome inopérable ne suivant que la radiothérapie.
Age médian du groupe test 55 ans, (31-69 ans) et 56 ans dans le groupe témoins (40_69 ans). Karnofsky médian de 80 dans le groupe test (60-100) et de 90 dans le groupe témoin (60-100). La survie médiane était de 40 semaines dans le groupe test et de 36 semaines dans le groupe témoin n'ayant suivi que la radiothérapie.
Carboplatine et Etoposide étaient bien tolérés, 12% de toxicités de niveau 3 et 4.

Radiochimiothérapie de Carboplatine sur gliomes pédiatrique, inefficace
2002 journal européen du Cancer vol 38
DOZ, NEUENSCHWANDER S., BOUFFET, GENTET J. C., SCHNEIDER P., KALIFA C., MECHINAUD F., CHASTAGNER P. , DE LUMLEY L., SARIBAN E. , PLANTAZ D. , MOSSERI V., BOURS D., ALAPETITE C. , ZUCKER J. M.
Département d'Oncologie Pédiatrique, Institut Curie, 26 rue d'Ulm, 75248 Paris, Service d'Oncologie Pédiatrique, Centre Léon Bérard, 28 rue Laënnec, 69373 Lyon, Service d'Oncologie Pédiatrique, CHU La Timone, Bd J. Moulin, 13385 Marseille, Service de Pédiatrie et Génétique Médicale, Hôpital Charles Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen, FRANCE, Département d'Oncologie Pédiatrique, Institut Gustave Roussy, rue C. Desmoulins, 94805 Villejuif, Service d'Oncologie Pédiatrique, CHR quai Moncousu, 44035 Nantes, FRANCE, Service d'Hémato-cancérologie Pédiatrique, CHU Nancy, Hôpital d'Enfants de Brabois, 5 allée du Morvan, 54500 Vandoeuvre les Nancy, Service de Pédiatrie 1, CHU Dupuytren, 2 av, Alexis Carrel, 87042 Limoges,Service d'Hémato-Oncologie, Hôpital des Enfants Reine Fabiola, Campus Brugman, 4 place Van Gehuchten, 1020 Brussels, Service d'Oncologie Pédiatrique, CHU A. Michalon, BP 217 X, 38043 Grenoble.
Nous avons testé la réponse des tumeurs malignes pédiatriques au Carboplatine pour évaluer l'efficacité du Carboplatine seul suivi par la radiochimiothérapie avec Carboplatine conjoint chez des jeunes patients de moins de 16 ans avec tumeurs infiltrantes. 2 cycles de Carboplatine à 1050 mg/m2 pour 3 jours ont été administrés d'abord suivi de 5 cycles hebdomadaires de 200 mg/m2 pendant la radiothérapie. 38 patients sont inclus. Aucune réponse n'a été observée. Ce schéma de 1ère ligne n'a aucun avantage.

Gliomes pédiatriques de bas grade, préférence pour Vinblastine
Le Carboplatine a démontré une efficacité sur les gliomes pédiatriques de bas grade, mais au prix d’une grande toxicité. On a constaté des réactions d’hypersensibilisation au Carboplatine qui a exigé l’interruption du traitement. Une équipe canadienne lui a substitué avec succès la Vinblastine en prise orale hebdomadaire. Sur 9 patients, 1 réponse complète, 1 partielle, 5 effets positifs réels et 2 maladies stables. La Vinblastine en prise hebdomadaire constitue une bonne alternative au Carboplatine chez les gliomes pédiatriques de bas grade avec surtout moins de toxicité et de myélosuppression.

Seconde ligne de Carboplatine pour récidive ou progression d'oligodendrogliome ou oligoastrocytome anaplasique en échec de PCV (procarbazine, lomustine, and vincristine), un essai de phase II conclue à une activité modeste et une toxicité sévère
Journal du Cancer. 15 février 2004 807-13.
Soffietti R, Nobile M, Ruda R, Borgognone M, Costanza A, Laguzzi E, Mutani R. Neuro-Oncology Service, Department of Neuroscience, San Giovanni Battista Hospital, University of Turin, Turin, Italy. riccardo.soffietti@unito.it
32 patients avec récidive ou progression avec oligodendrogliome ou oligoastrocytome en échec de 1ère ligne de PCV (Procarbazine, Lomustine-CCNU, et Vincristine) ont été inscrits. Tous les patients avaient subi la chirurgie et la radiothérapie. Carboplatine était administré à la dose de 560 mg/m2 en intraveineuse toutes les 4 semaines. 3/23 réponses partielles et 12/23 avec la maladie stable dont chez 2 une petite réponse sur IRM.8/23 patients avaient la progression de la maladie. Le temps médian à progression était de 3 mois pour les non répondeurs et de 9 mois pour les patients répondeurs. Les PFS à 6 et 12 mois étaient de 34,8% et 8,7%. La survie totale médiane était de 16 mois. La myélotoxicité était sévère avec des niveaux 3 et 4 chez 60% des patients pour la thrombocytopénie et 48% pour la neutropénie. Nous nous accordons pour dire que ce traitement a une activité modeste et une sévère toxicité chez ces patients en seconde ligne.

11ème dossier Asco 2007 
2024-Carboplatine et Tarceva-Erlotinib chez des patients avec glioblastome récurrent, phase II. JF De Grooti 
Auteurs : J. F. De Groot, M. R. Gilbert, K. R. Hess, T. Hanna, Bosquets M., C. Conrad, K. Aldape, H. Colman, V. Puduvalli, W. A. Yung,, 
Résumé : Cibler le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le glioblastome est efficace pour un sous-ensemble de malades dont les tumeurs expriment PTEN(homologue de Phosphatase et TENsin (PTEN), gène impliqué dans le contrôle tumoral et une surexpression d'EGFRvIII. Par conséquent, cette étude a été conçue pour répartir l'activité clinique de l'inhibiteur d'EGFR, Tarceva-Erlotinib lorsqu'il est combiné avec la chimiothérapie de Carboplatine et déterminer les indicateurs prophétiques de la réponse. Le point final est la survie progression-libre (PFS). pour être éligible à l'essai, les malades devaient avoir un glioblastome ou gliosarcome histologiquement confirmé et récurrent, mais pas avec plus de 2 récidives, un KPS d'au moins 60, et ne prendre aucun antiépileptique enzyme-induisant.
Méthodes :
Dans cet essai de phase II, les malades recoivent Carboplatine en intraveineuse J1 sur un cycle de 28 jours jusqu'à une cible d'intention d'aide de la courbe AUC de 6 (mg ml/min x) basé sur la créatinine. Tarceva-Erlotinib est administré oralement une fois par jour, tous les jours du cycle de 28 jours au dosage de 150 mg/jour avec escalade de dose à 200 mg/jour si toléré. Les malades subissent un examen clinique et une prise d'IRM à chaque fin de cycle de 28 jours. Le point final est le PFS médian et la détermination des courbes histologiques de réponse. Le tissu de la tumeur est analysé par des marqueurs connus de la réponse aux inhibiteurs d'EGFR, y compris PI3K/AKT et le statut PTEN.

Résultats : 
20 malades ont été inclus, 17 étaient évaluables et tous étaient en échec de la radio-chimiotérapie de Temodal. L'âge médian est de 56 ans, et le KPS médian est de 80. Le temps médian à progression est de 15,2 semaines (8,0-28,4 semaines). Ces résultats sont meilleurs que ceux obtenus avec les données historiques avec une médiane de 9,0 semaines, (8,1-10,1 semaines). l'analyse indique une haute probabilité (69%) que le PFS médian dans notre étude soit d'au moins 3 semaines plus long que le PFS historique médian. Des niveaux 3 et 4 de toxicités ont été constatés en fatigue, leucopénie, thrombocytopénie et rougeur qui ont nécessité des réductions de la dose.

Conclusions :
Les résultats de cette étude suggèrent que la combinaison de Carboplatine et de Tarceva-Erlotinib a une activité prometteuse chez les malades avec glioblastome récurrent en échec de la radio-chimiothérapie de Temodal. Le tissu de la tumeur est en cours d'examen pour déterminer les marqueurs moléculaires de réponse. 
Notre avis : prometteur mais modeste pour freiner un glioblastome cette association Carboplatine et Tarceva