Nivolumab (Opdivo), anti PD1, comme le pembrolizumab (Keytruda) anti-PD-L1

C'est la grande révolution sur les cancers, l'onco-immunothérapie mais hélas cela ne marche pas sur le cerveau car il n'y a pas de lymphocytes dans un cerveau normal et seulement quelques-uns qui arrivent à traverser la barrière hémato-encéphalique (vaisseaux sanguins) du cerveau très dégradée. Mais là encore, le virus se rue sur son ennemi, le virus et on en a beaucoup dans le cerveau. On tente aujourd'hui de contourner la difficulté et on a l'espoir d'y parvenir.

Le nivolumab-Opdivo, un médicament BMS (Bristol-Myers Squibb) déjà validé mélanome (traitement qui marche bien) et poumons (pas très efficace) et en essais très peu concluants sur les glioblastomes.
La Commission Européenne vient d’autoriser la mise sur le marché (AMM) du nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) dans l’indication du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, préalablement traités par chimiothérapie, a annoncé ce lundi le laboratoire BMS. Au mois de juin, la molécule a déjà reçu l’AMM dans l’indication du mélanome avancé métastatique. Le médicament est approuvé aux États-Unis depuis décembre 2014 dans le mélanome avancé, et depuis mars 2015 dans le CBNPC. En France, la commission d’évaluation du rapport bénéfice risque des produits de santé de l’ANSM avait rendu, en mai dernier, un avis favorable à l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte du nivolumab pour cette indication.

Nature du médicament
C'est un nouvel anticorps monoclonal humain de type immunoglobine G4 (IgG4) qui potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses anti-tumorales par blocage du récepteur de PD1, PD-L1, par laquelle la tumeur échappe au système immunitaire. Le nivolumab se fixant et bloque le récepteur du programme de mort 1 (PD1).

Les premiers résultats décevants d'un essai de phase III avec Opdivo + bevacizumab pour glioblastome récurrent
Résultats de l'essai 143 de BMS, un essai de phase III d'Opdivo (nivolumab) chez des malades avec glioblastome récurrent
Bristol-Myers Squibb (BMS) a annoncé que l'essai randomisé de phase III, 143, pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Opdivo chez les malades avec première récidive de glioblastome n'a pas rencontré son point final fondamental de survie totale améliorée avec la monothérapie de bevacizumab. C'était le premier essai clinique randomisé d'un médicament inhibiteur de PD-1 sur le glioblastome. Les résultats seront présentés le 7 mai 2017 à la Fédération Mondiale de Neuro-Oncologie (WFNOS) à Zurich, Suisse. Le laboratoire BMS a encore en essai 2 protocoles, le 498 et le 548, pour évaluer la combinaison d'Opdivo avec la radiothérapie avec ou sans temozolomide et MGMT méthylé et non méthylé. Lire plus

Immunothérapie

Aujourd'hui on arrive à inhiber PD1 le signal ou check point du lymphocyte T dans sa reconnaissance de la tumeur (Pembrolizumab et nivolumab) et le signal sur la tumeur qui endort le lymphocyte, le ligand de PD1, PDL-1, le L voulant dire ligant de PD-1 (Durvalumab).

Aujourdh'ui après les vaccins dendritiques et peptitiques inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir.
Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigene 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action d’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.

Les nouveaux anticorps
Ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque ocking cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)

Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1.
(12/2014) Temozolomide en combination avec Ipilimumab et/ou Nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. A l'ASCO 2015, Nivolumav sur des adénocarcinome bronchiques (cancer du poumon) a donné des résultats très prometteurs sur des tumeurs avec un forte expression de PD-L1 qui est nécessaire pour que le vaccin soit efficace.

MED4736
(12/2014), phase II, Etats-Unis, Australie, MEDI4736 pour glioblastome
MED4736 d’Astra Zeneca est le premier essai d’immunothérapie visant la voie PD-L1/PD-1 en phase III sur plusieurs cancers. On va suivre cet essai car à GFME on y croit.

Pembrolizumab
10-(01/2015), Phase II, Dana Farber, Pembrolizumab +/-Avastin pour glioblastome récurrent.
Le Pembrolizumab ou MK-3475 de Merkx est un médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur.

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 
6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11).
Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.

L'histoire exceptionnelle du nivolumab, (Opdivo) une création japonaise de la société ONO rachetée par BMS
C’est la société japonaise Ono qui il y a 10 ans va concevoir un anticorps monoclonal immunomodulateur. On savait que certaines cellules cancéreuses inhibent les lymphocytes T en présentant à leur surface un protéine signal qui se lie à ces lymphocytes et qui endort le système immunitaire. Cette protéine s’appelle le PD-1, PD voulant dire programmed death (mort programmée).Quand les autorités d’Ono allèrent frapper à la porte des hôpitaux de Kyoto et d’Osaka on se moqua d’eux. Ce nouveau médicament reçut le nom d’Optivo (Nivolumab) et Bristol-Myers-Squibb qui a racheté Ono a obtenu le feu vert à la suite d’essais cliniques particulèrement satisfaisants avec le mélanome. Optivo n’est pas une chimiothérapie, mais un anticorps qui va favoriser les propres défenses immunitaires du malade sans provoquer d’effets secondaires. Optivo sera homologué en 2014 pour le traitement des mélanomes aux USA, en 2015 en Europe et pour de nombreux cancers, poumon, sein, cerveau. Il fallut plusieurs années pour qu’Ono trouve une société qui accepte de financer ses essais cliniques et trouvèrent un petit laboratoire américain du nom de Medarex. Bristol-Myers va racheter Medarex tout en poursuivant une collaboration avec Ono. Merck est actuellement poursuivi en justice avec son Keytruda, une copie quasiment conforme de l’Optivo et Ono perçoit de confortables royalties de BMS pour les ventes hors Japon, Corée et Taiwan. 
Le cours du titre Ono à la bourse de Tokyo a quintuplé en 5 ans.

Les lymphocytes T pénètrent dans le cerveau si la barrière hémato-encéphalique est de mauvaise qualité 
Les lymphocytes T sont les soldats du système immunitaire. Les lymphocytes T, ou cellules T (de thymus, la glande où ils murissent et apprennent), sont une catégorie de leucocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire secondaire. Ils sont responsables de l'immunité cellulaire. Les lymphocytes T expriment tous le marqueur membranaire CD3. Mais il n'y a pas de lymphocytes dans le cerveau sain car ce sont des cellules trop grosses pour traverser la barrière hématoencéphalique. C'est la microglie qui les remplace. Par contre la tumeur envoie des messages en direction des vaisseaux sanguins pour la création de nouveaux vaisseaux sanguins dans sa direction (néoplasie, tissu biologique nouveau, en l'occurence des vaisseaux sanguins). Mais ces nouveaux vaisseaux ne valent pas les anciens, ils sont come ceux du reste du corps et cela permet aux lymphocytes de sortir et de pénétrer dans la tumeur. On a cru longtemps que le cerveau ne disposait pas de système immunitaire en raison de cette barrière sang-cerveau formée de cellules très serrées et si serrées que seules les petites molécules comme l'oxygène et les sucres y passent. Cette barrière ferme donc la porte aux lymphocytes dans un cerveau non malade mais est perméable aux lymphocytes en cas de tumeur maligne., Les lymphocytes peuvent donc à tout moment traverser la paroi des néo vaisseaux.