24/09/2017
GFME, maladie,
tyrosine kinases

Accueil
Suite
Les kinases, tyrosine kinases et inhibiteurs

Les kinases
Les kinases, appelées à tort phosphorylases (catalyseur de la phosphorolyse), sont des enzymes du groupe des transférases catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible à partir de l'ATP. La molécule cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une kinase.
Les kinases sont plus ou moins spécifiques et sont régulées par des combinaisons de seconds messagers.
Il existe un grand nombre de kinases, parmi lesquelles :
L'hexokinase catalysant la phosphorylation des hexoses.
La glucokinase catalysant la phosphorylation du glucose.
La créatine kinase
Les récepteurs à activité tyrosine kinase
La protéine Janus kinase 2

Les Kinases cycline-dépendantes, régulatrices du cycle cellulaire
Les Kinases cycline-dépendantes (CDKs) sont une famille de protéines kinases qui possèdent un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire. Elles sont également impliquées dans la régulation de la transcription, le processing des ARN messagers et la différenciation des cellules nerveuses. Les protéines CDKs sont relativement petites. Par définition une CDK se fixe à une protéine régulatrice du cycle cellulaire appelée cycline. Sans sa cycline-cible, la protéine CDK a très peu d'activité kinase, c'est l'association CDK-cycline qui confère l'activité au complexe. Les protéines CDKs phosphorylent leurs substrats sur les sérines et les thréonines ce qui en fait des sérine-thréonine kinases.
Exemple : la kinase cycline dépendante CDK1 se fixe à sa partenaine, la cycline B dans la mitise, la kinase cycline dépendante CDK2 se fixe à sa partenaire la cycline E dans la phase G1/S de la division cellulaire

Les inhibiteurs kinases cycline-dépendantes
Les inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes, CDK4-6 sont une voie thérapeutique innovante dans l'arrêt du cycle cellulaire. La mitose est un processus hautement contrôlé impliquant l’activation séquentielle de différents complexes de cycline-CDK. Ces points de contrôle du cycle cellulaire permettent aux cellules de ne pas entrer de façon inappropriée ou prématurée dans la phase suivante du cycle cellulaire. La phase de transition G1-S est particulièrement critique puisqu’elle initie la synthèse d’ADN. L’un des effecteurs clés de ce point de contrôle en G1 est pRb capable d’inhiber l’expression de gènes nécessaires à l’entrée en phase S. La principale fonction des cyclines D-CDK4/6 est de phosphoryler pRb.


Phosphorylation et déphosphorylation.
Les mécanismes de phosphorylation-déphosphorylation sont extrêmement courants pour réguler l'activité de la cellule. La signalisation cellulaire fait intervenir des protéines kinases qui vont agir sur différents substrats spécifiques pour induire une réponse appropriée de la cellule. Parmi les protéines kinases mobilisées par les récepteurs membranaires et intervenant dans la transduction du signal, on peut citer les PKA (activés par AMPcyclique), les PKG (activées par GMPcyclique), les PKC (activés par du Calcium et des Diglycerides), les MAPK, les JAK, etc. Certains récepteurs membranaires ont eux-mêmes une activité protéine kinase, dite intrinsèque, comme le récepteur à l'EGF (EGFR ou Epidermal Growth Factor Receptor). Cette protéine intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire.


Les inhibiteurs de CDK
Un inhibiteur de kinase cycline dépandante CDKI est une protéine qui bloque le complexe cycline-CDK pour bloquer l'activité kinase, généralement durant la phase G1 ou en réponse à des signaux provenant de l'environnement ou en réponse à des dommages à l'ADN. Durant la phase G1, de hauts niveaux de CKIs empêchent l'apparition d'évènements du cycle cellulaire non prévus mais pas le passage du checkpoint de la phase G1 à la phase S. Dès que le cycle cellulaire est amorcé, la phosphorylation des premières G1/S CDKs conduit à la destruction des CKIs ce qui lève l'inhibition des futures transitions du cycle cellulaire.
Cetuximab (Erbitux) inhibiteur EGFR
Panitumumab (Vectibix) inhibiteur EGFR
Palbociclib fait partie de la nouvelle classe des inhibiteurs des kinases dépendantes de la cycline 4 et 6

Les tyrosine kinases
Une tyrosine kinase est une transférase qui catalyse la réaction :
ATP + L-tyrosine-[protéine]  O-phospho-L-tyrosine-[protéine] + ADP.
Ces enzymes agissent comme « interrupteurs » d'activation/inhibition de nombreuses fonctions cellulaires.

Les inhibiteurs de tyrosine kinases, la liste
Un certain nombre de molécules sont utilisées comme inhibiteurs des tyrosine kinases, principalement dans le traitement des cancers. Ce sont pour les plus connus, le  bosutinib, le cabozantinib, le crizotinib, le dabrafenib, le dasatinib, l'erlotinib, l'imatinib, le sorafénib, le sunitinib, le tofacitinib, le vemurafenib. Selon leur mode d'ction, deux catégories, ceux qui inhibent directement la protéine, ou ceux qui se fixent sur son récepteur pour empêcher l'activation par la tyrosine kinase.




Page générale