08/10/2017
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Gliomes du tronc cérébral/DIPG/pontine gliomas/Brainstem




Gliome du tronc cérébral fréquent chez les enfants, 50 cas par an

Le tronc cérébral
Situé dans la fosse postérieure du cerveau, le tronc cérébral est un carrefour important entre le cerveau, le cervelet et la moelle épinière, des terminaisons nerveuses. De forme cylindrique, il comporte 3 étages, au sommet le pédoncule ou mésencéphale, au milieu la protubérance annulaire ou pont de Varole et en bas le bulbe rachidien. Il régule la respiration et le rythme cardiaque.

Le blocage de l'axe phagocytitaire CD47-SIRP par un anticorps est un traitement efficace contre les tumeurs de cerveaux pédiatriques malignes (médulloblastome, gliome du tronc cérébral), peut-être la fin du tunnel des tumeurs pédiatriques, médulloblastome, gliome du tronc cérébral
Actualité 613

Auteurs : Gholamin S1,2, Mitra SS3,2, Feroze AH1, Liu J4, Kahn SA1,2, Zhang M1, Esparza R1, Richard C1, Ramaswamy V5,6, Remke M5,6,7, Volkmer AK2,8, Willingham S2, Ponnuswami A9, McCarty A2, Lovelace P2, Storm TA2, Schubert S9, Hutter G1, Narayanan C4, Chu P10, Raabe EH11, Harsh G 4th12, Taylor MD6, Monje M1,2,9, Cho YJ13, Majeti R2,4, Volkmer JP2, Fisher PG9, Grant G1, Steinberg GK12, Vogel H14, Edwards M1, Weissman IL2,14, Cheshier SH3, 1 Division of Pediatric Neurosurgery, Department of Neurosurgery, Lucile Packard Children's Hospital, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 2 Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the Stanford Ludwig Cancer Center, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 3 Division of Pediatric Neurosurgery, Department of Neurosurgery, Lucile Packard Children's Hospital, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. smitra@stanford.edu cheshier@stanford.edu. 4 Division of Hematology, Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 5 Division of Haematology/Oncology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada. 6 Division of Neurosurgery, Arthur and Sonia Labatt Brain Tumor Research Centre, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1X8, Canada. 7 Division of Pediatric Neurooncology, German Consortium for Translational Cancer Research, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany. 8 Department of Gynecology and Obstetrics, University of Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany. 9 Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 10 Department of Comparative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 11 Division of Pediatric Oncology, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA. 12 Department of Neurosurgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. 13 Department of Pediatrics and Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97231, USA. 14 Departments of Pathology and Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
Résumé :
La morbidité et la mortalité associées avec les tumeurs de cerveau primaires malignes pédiatriques restent élevées en raison de l'absence de thérapies efficaces. La phagocytose par les macrophages des cellules de tumeur par le blocage de l'intéraction anti-phagocytaire CD47-SIRPα en utilisant un anticorps anti CD47 a montré être prometteuse sur des xénogreffes précliniques de plusieurs malignités humaines. Nous démontrons ici l'activité d'un anticorps anti CD47, Hu5F9-G4, sur cinq tumeurs pédiatriques distinctes, grade 3 de médulloblastome (fondamental et métastatique), tumeur rhabdoide du teratoide atypique, tumeur primaire neuroectodermale, glioblastome pédiatrique, et gliome diffus du tronc cérébral. Hu5F9-G4 a montré une efficacité thérapeutique in vitro et in vivo dans des xénogreffes orthotopiques dérivées des malades. L'administration intraventriculaire de Hu5F9-G4 a rehaussé en outre son activité contre la maladie leptoméningiale ou contre le médulloblastome disséminé. Particulièrement, Hu5F9-G4 a montré in vitro une activité minime contre les cellules neurales humaines normales et in vivo le phénomène a réitéré dans un modèle d'allogreffes de gliome chez immunocompétents. Donc, Hu5F9-G4 est un médicament thérapeutique potentiellement sûr et efficace pour soigner les malignités pédiatriques du système nerveux central.
Pubmed : 28298418

Les gliomes du tronc cérébral
Souvent appelés DIPG pour diffuse intrinsic pontine glioma ou gliomes infiltrants du tronc cérébral, les plus nombreux se trouvent au niveau du pont de Varole, et ce sont les plus dangereux. Ensuite au niveau du pédoncule, on trouve les midbrain gliomas et enfin au niveau du bulbe, les medullary gliomas de meilleur pronostic.

Une découverte des chercheurs de Villejuif et Necker
Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 489-491. © 2011 Wiley Periodicals
Auteurs : Grill J, Puget S, Andreiuolo F, Philippe C, Macconaill L, Kieran MW.Brain Tumor Program, Department of Pediatric and Adolescent Oncology, Gustave Roussy Cancer Institute, Universite Paris Sud, Villejuif, France. grill@igr.fr

Très rare et malheureusement mortel, le gliome infiltrant du tronc cérébral est un cancer qui touche les jeunes enfants âgés en moyenne de 6 ans. Chaque année en France, on recense entre 30 et 40 nouveaux cas. Actuellement, son diagnostic nécessite une biopsie, très douloureuse et très délicate à réaliser. Les traitements destinés à soigner ces jeunes patients se révèlent le plus souvent peu efficaces, et l’issue reste fatale dans la plupart des cas. 
En étudiant une vingtaine de biopsies tumorales, menées sur des enfants atteints de gliomes infiltrant du tronc cérébral, des chercheurs de l'Institut de cancérologie Gustave Roussy (IGR) de Villejuif (Val-de-Marne), en collaboration avec des médecins l'hôpital Necker-Enfants Malades de Paris, ont découvert l’existence de mutations au niveau de trois gènes :
-TP53 dans 40 % des cas
-ATM/MPL dans 5 % des cas
-PI3KCA dans 15 % des cas
Ce dernier gène, un oncogène a été identifié dans certains cas de cancers chez l'adulte (du sein notamment) et est directement impliqué dans le développement de certains d'entre eux. Plusieurs traitements sont d’ailleurs en cours de développement afin de rendre silencieuse la mutation. 
Cette découverte pourrait donc permettre, non seulement d’améliorer le diagnostic du gliome infiltrant du tronc cérébral, mais aussi d’envisager à plus ou moins long terme de nouvelles stratégies thérapeutiques pour enfin enrayer le pronostic vital négatif lié à ce cancer.
L'article original
Pubmed : 22190243

L'espoir Nimotuzumab
En faisant un essai pédiatrique de phase II avec le Nimotuzumab, un anti EGFR sur des malades pédiatriques, glioblastome, astrocytome anaplasique et gliome du tronc, on a été surpris de constater que les gliomes du pont répondaient bien à ce traitement chez des malades entre 5 et 17,4 ans. 8/14 malades répondaient au traitement avec réponse partielle ou maladie stable. Suffisant pour lancer en 2007 un essai de phase III.
http://meeting.jco.o..ppl/1522

Asco 2015
2064 Haresh Kunhiparambath, Inde. Le résultat clinique du gliome du tronc cérébral (Brainstem, DIPG) adulte traité avec radio-chimiothérapieconcourante : Une expérience institutionnelle. Original

Auteurs : Haresh Kunhiparambath, Subhash Gupta, Supriya Mallick, Manikandan Annamalai, Dayanand Sharma, Pramod Kumar Julka, Goura Kisor Rath; All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India; Department of Radiation Oncology, Dr BRA Institute Rotary Cancer Hospital, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India
Résumé :
Un gliome Brainstem (BSG) est une tumeur agressive d'âge adulte. Les résultats des traitement restent sombres et rôle de la chimioradiothérapie concourante (CTRT) n'est pas bien établi chez ces malades. Nous avons projeté d'étudier les caractéristiques cliniques avec le résultat de malades BSG adultes traités avec CTRT.
Méthodes :
Nous avons évalué 29 malades rétrospectivement, âgés de plus de 18 ans, avec BSG traités dans notre département sur la période janvier 2007 à décembre 2012. La démographique et les caractéristiques de la maladie dans cette cohorte patiente ont été enregistrées, et leur survie sans progression (PFS) a été analysée en ce qui concerne le sexe, le grade, l'usage de CTRT et adjuvant avec chimiothérapie. 
Résultats :
L'âge médian était de 35 ans (gamme 22-66 ans), avec un ratio homme/femme de 2/1.18 malades ont présenté une ataxie de la marche et 16 présentés avec paralysie des nerfs crâniens.18 ont été diagnostiqués par IRM comme de bas grade. Aucun malade n'a subi la chirurgie. La dose de radiothérapie était de 56-60 Gray sur 5,5 -6 semaines à 1,8-2 gray/fraction. Tous les malades ont complété leur radiothérapie. 11 malades ont reçu Temozolomide concourant (75 mg/m2), 10 malades ont reçu l'adjuvant Temozolomide (150-200 mg/m2 jours 1-5 sur 4 semaines pour 3-6 cycles et 6 malade ont reçu les deux concourants et adjuvants Temozolomide. La médiane de suivi était de 9,77 mois (gamme 0,3-54,82 mois). 27 malades avaient la maladie progressive. Le PFS médian pour le groupe entier était de 64,19 mois. La survie sans progression PFS était considérablement plus faible chez les malades qui ont reçu Temozolomide concourant que ceux qui ne l'ont pas reçu.. Le sexe, le grade et la chimiothérapie adjuvante n'a pas changé statistiquement les résultats. 
Conclusions :
les résultats des malades avec BSG adulte est meilleur dans notre cohorte comparée aux résultats rapportés. CTRT avec Temozolomide a un effet nuisible sur la survie et son usage devrait être découragé. La radiothérapie seule fractionnée standard est, et de très loin, le traitement de choix le plus efficace pour les malades avec gliiome du tronc cérébral adulte inopérable.

Histologie des tumeurs de la fosse postérieure
Les tumeurs pédiatriques de la fosse postérieur comprennent 4 catégories, les astrocytomes du cervelet, les PNET (médulloblastomes cérébelleux essentiellement), les épendymomes et les gliomes du tronc cérébral. D'autres tumeurs sont plus rares, celles des plexus choroïdes, les tumeurs glioneuronales, les méningiomes, les chordomes du clivus, ainsi que les neurinomes.

L'importance des gliomes du tronc cérébral chez l'enfant
Le gliome du tronc cérébral, pontine glioma ou gliome du pont, ou DIPG, Diffuse Intrinsic Pontine Glioma , gliome infiltrant du tronc cérébral est une tumeur rare.
1 enfant sur 500 développera un cancer avant 15 ans, plus chez les garçons, ratio de 1,13, c'est faible. Les cancers de l'enfant représentent 1% des cancers, les tumeurs cérébrales arrivant en 2ème position après les leucémies. La fréquence pour la France des tumeurs cérébrales est de 30 par million et par an soit 1950 tumeurs cérébrales pédiatriques chaque année. Parmi les tumeurs cérébrales, les gliomes du tronc cérébral (stem gliomas) ne représentent que 2,5% des tumeurs soit chaque année 49 cas en moyenne par an. Le ratio fille/garçon est égal à 1. Les gliomes du tronc se manifestent généralement entre 5 et 10 ans avec un pic à 6 ans.

Les symptomes chez l'enfant
Les gliomes du tronc cérébral se trouvent dans la région du cerveau et de la moelle épinière qui est responsable de nombreuses fonctions vitales, à savoir la vision, l'équilibre, la force, le réflexe pharyngé, la toux et la déglutition. Le gliome va affecter toutes ces fonctions.
Les tumeurs au niveau du pont affectent les nerfs crâniens, causant des symptômes liés aux nerfs qui fournissent les muscles de l'oeil et du visage, et des muscles impliqués dans l'ingestion. Ces symptômes incluent la double vision, incapacité de fermer les paupières complètement, laissant tomber un côté du visage, et difficulté en mâchant et avalant. La tumeur affecte également les « longues voies » du cerveau, avec la faiblesse résultante des bras ou des jambes et la difficulté avec la parole et la marche. Les symptômes empirent habituellement rapidement parce que la tumeur se développe rapidement. Les tumeurs surgissant dans le pédoncule affectent habituellement seulement les nerfs fournissant les muscles d'oeil. Elles bloquent également l'écoulement du fluide cérébro-spinal le cerveau, en causant la pression accrue avec des maux de tête et le vomissement. Les tumeurs impliquant le bulbe causent habituellement des problèmes pour avaler, la faiblesse des bras et des jambes. Les signes présentés par l’enfant peuvent être diffus et progressifs, un torticolis traînant, des maux de tête, des douleurs au bas de la tête et au cou, des troubles de la marche, de l'équilibre, des paralysies de la face, de l'oeil par atteinte des nerfs crâniens.

Le diagnostic
Au scanner, lésion souvent hypodense, le CT Scan souligne l'effet de masse. à l’IRM un noyau hyperdense ou un foyer kystique au niveau du bulbe, avec produit de contraste, rehaussement si gliome malin.On utilise aussi le MRS pour différencier une tumeur gliale d'une autre. En général le diagnostic est difficile au scanner, tumeur souvent isodence. Le diagnostic se limite le plus souvent à l'IRM, car les biopsies sont rarement possibles. Comme il n'est possible d'effectuer une biopsie que dans 25% des cas, le diagnostic va donc se faire principalement sur imagerie IRM. La classification du grade pathologique I à IV ou parfois non tumeur ne peut donc souvent pas être fait mais on considère qu'il s'agit de gliomes malins III à IV. Ce sont des tumeurs d'origine astrocytaires au départ qui deviennent rapidement très agressives, envahissent le tissu voisin et ont tendance à se propager en dehors du système nerveux central.

Gliome du tronc chez l'adulte
Les gliomes du tronc cérébral sont plus rares chez l'adulte que chez l'enfant. Chez l'adulte, c'est un groupe hétérogène de tumeurs, avec 3 catégories. La première, les gliomes de bas grade dans 50% des cas chez l'adulte jeune, mois de 40 ans, à évolution lente avant diagnostic. En imagerie IRM le pont est élargi sans prise de contraste. Ces gliomes sont de bon pronostic avec une médiane de survie de 7 ans, qui peut être amélioré par la radiothérapie. La seconde catégorie, les gliomes malins (grade III et IV) du tronc dans 30% des cas surviennent rapidement chez le sujet plus âgé. En imagerie IRM, ces tumeurs apparaissent nécrotiques, avec prise de contraste en anneau. Ce sont des tumeurs résistantes aux traitements et la survie est faible, médiane de 1 an seulement. La troisième catégorie sont des gliomes focaux, moins de 10% des cas, surtout chez les adultes jeunes et sont souvent révélés par une hydrocéphalie. Ces tumeurs ont un trés bon pronostic, survie supérieure à 10 ans.

Réponse et survie d'enfants avec Gliome du tronc cérébral diffus, essai de phase II d'antineoplastons A10 et AS2-1.
Childs Nerv Syst. 10 avril 2014
Auteurs : Burzynski SR1, Janicki TJ, Burzynski GS, Marszalek A, Clinique Burzynsky, 9432 Autoroute Katy, Houston, TX, 77055, USA,.
Résumé
Les gliomes du tronc cérébral sont des tumeurs pédiatriques relativement rares dans lesquelles les gliomes du tronc en récidive,
RPDIPG, forment un groupe distinct. De nombreux essais ont été menés sur les RPDIPG, mais aucun n'a donné un avantage au traitement pharmacologique. Cette étude a inclus 40 malades diagnostiqués avec des types différents de BSG (braintem glioma, pont et médulla), mais il a été décidé de décrire, d'abord, des premiers résultats encourageants avec les antinéoplastons A10 et AS2-1 (ANP) chez des malades avec RPDIPG. 17 malades (âge médian 8,8 ans) ont participé. ANP a été administré tous les jours en intraveineus. Des réponses complètes chez 6% de malades, réponses partielles chez 23,5%, et maladie stable chez 11,8%. Survie sans progression à 6 mois de 35,3%. Survie globale à 1 an de 29,4%, à 2 ans de 11.8%, et à 5, 10, et 15 ans de 5,9%. Un patient avec DIPG est toujours vivant après 15 ans. Ces résultats suggèrent qu'ANP montre une efficacité et une tolérance acceptable chez les malades avec RPDIPG
Pubmed :
24718705

Le pronostic
La plupart des gliomes du tronc cérébral (stem gliomas) se situent au milieu, au niveau du pont de Varole (pontine gliomas). Ces tumeurs sont de moins bon pronostic que ceux localisés au pédoncule ou au bulbe (Midbrain and médullary gliomas). Pour les gliomes au niveau du pont, les symptômes s'améliorent souvent nettement pendant ou après 6 semaines d'irradiation. Malheureusement, les problèmes se reproduisent habituellement après 6 à 9 mois, et progressent rapidement. La survie après 12 à 14 mois est rare, et de nouvelles approches pour traiter ces tumeurs sont un besoin urgent. Pour les autres gliomes situés au niveau du pédoncule ou du bulbe avec l'utilisation de la radiothérapie, la survie à long terme est 65 à 90% plus élevée que les gliomes du pont.

Le traitement des gliomes pédiatriques du tronc cérébral
10% des gliomes pédiatriques du tronc cérébral sont circonscrits et bénins, le traitement est chirurgical. En cas d'exérèse incomplète, un suivi est mis en place et en cas de progression, commencer une chimiothérapie. Il y a quelques tumeurs de bas grade mais l'immense majorité des gliomes du tronc cérébral sont des tumeurs inaccessibles à la chirurgie et de haute malignité. Le traitement repose presque exclusivement sur la radiothérapie, 55 Gy en 30 séances sur 6 semaines. Un fractionnement en 2 doses journalières de 1 Gy a donné de meilleurs résultats. Des traitements de chimiothérapie peuvent être tentés.

Observation d'un centre de traitement
Du fait de la topographie, la preuve histologique par biopsie est difficile. La radiothérapie de 55 Gy en 6 semaines se fait sans preuve histologique dans beaucoup de cas. Les bons résultats doivent probablement être le fait de non-tumeurs ou d'astrocytomes de bas grade. La survie moyenne était de 10 mois dans une série de 18 cas, 35 % de survivants à 1 ans et 18 % à 2 ans (16/18 patients étaient décédés). L'hyperfractionnement dans une série de 14 cas dont 6 biopsiés a permis d'obtenir une meilleure survie.

Essais cliniques en cours
Plusieurs protocoles sont en essai
-Vorinostat+radiothérapie conformationnelle 3D
-Rindopepinut
-Temodal+Campto-Avastin
-Vaccin dendritique+Imiquimod+radiothérapie
-Lenalidomide+radiothérapie
-Erlotinib+Temodal+radiothérapie
-Crenolanib
-Vandetanib+Dasatinib
-Melphalan hydrochloride

Deux nouveaux essais pour patients pédiatriques avec tumeur s'ouvrent
Deux nouveaux essais cliniques pour tumeurs de cerveau pédiatriques ont commencé à deux sites à Houston, Texas, USA. Les essais se concentrent pour traiter des tumeurs dans la région de la fosse postérieure du cerveau, un site habituel des tumeurs pédiatriques et difficilement accessible à la chirurgie. Les deux essais délivrent directement la chimiothérapie dans le quatrième ventricule (un des espaces empli de fluide cérébrospinal). Une étude (NCT02905110) regardera la combinaison méthotrexate (avec etoposide (VP 16) pour plusieurs patients pédiatriques. L'autre essai, (NCT02940483) est une infusion de 5-Azacytidine (5-AZA) pour l'épendymome. Les deux essais sont ouverts aux malades de moins de 21 ans. Lisez plus

Le ciblage thérapeutique efficace des protéines du bromodomaine BET dans le traitement du gliome du tronc cérébral (DIPG)

Auteurs : Andrea Piunti, Rintaro Hashizume, Marc UN Morgan, Elizabeth T Bartom, M Craig Horbinski, Stacy UN Marshall, Emily J Rendleman, Ma Quanhong, Yoh-hei Takahashi, Ashley R Woodfin, Alexander V Misharin, Nebiyu UN Abshiru, Rishi R Lulla, Amanda M Saratsis, Neil L Kelleher, C David James & Ali Shilatifard, Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, USA.

Nature Médecine 23, 493–500 (2017) doi:10.1038/nm.4296
Résumé
Le gliome du tronc cérébral (DIPG) est une tumeur de cerveau pédiatrique très agressive. Un point commun, la mutation de l'histone H3 dans plus de 80% des cas avec une substitution lysine-à-méthionine (H3K27M), 3. L'Expression de cette mutation d'histone est accompagnée par une réduction dans des niveaux du polycombe complexe 2 répressif (triméethylation H3K27 PRC2) avec en médiateur H3K27me3. Cela est supposé être un événement déterminant de l'oncogenèse des DIPG. En dépit d'une perte majeure de H3K27me3, l'activité de PRC2 est encore détectée dans les cellules de DIPG positif pour H3K27M6. pour enquêter sur les rôles utilitaires de H3K27M et PRC2 dans la pathogenèse des DIPG, nous avons construit un épigénome des cellules de DIPG H3K27M-Muté et avons trouvé des associés H3K27M avec une acétylation H3K27 augmenté (H3K27ac). La majorité des nucléosomes hétérotypicques H3K27M-K27ac colocalisées avec les protéines du bromodomaine au loci des gènes copiés, alors que PRC2 est exclu de ces régions. Cela suggère que H3K27M ne séquestre pas PRC2 sur la chromatine. L'activité résiduelle de PRC2 est exigée pour maintenir le DIPG à proliférer, en réprimant la différenciation neuronale et sa fonction. Finalement, nous avons exécuté des traitements in vivo avec des inhibiteurs du bromodomaine de PARI pour examiner la possibilité thérapeutique de bloquer le recrutement des protéines du bromodomaine par des nucléosomes hétérotypiques H3K27M-K27ac dans les cellules DIPG, et nous démontrons qu'ils inhibent efficacement la progression de la tumeur. Cela identifie une classe de médicaments comme thérapié potentielles des DIPG.
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