02/09/2018
GFME bulletin n°41
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Bulletin n° 41-Journal de l'association GFME- Juillet 2016 - Septembre 2016

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Glioblastome Association Michèle Esnault (GFME) Bât A, boîte 4, 22 bd Camille Flammarion 13001 Marseille

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Pr Jérome Honnorat

Professeur Jérome Honnorat, Chef de Service Neuro-Oncologie
CHU LYON

Le mot du président

J’ai, aujourd'hui, comme tous ceux qui ont participé à l'ASCO, une pensée particulière pour Jimmy Carter, 91 ans, ancien président des Etats-Unis et actuellement en rémission de métastases au cerveau d’un mélanome soigné avec le pembrolizumab un vaccin qui vise PD1 et actuellement en test sur les glioblastomes avec des premiers résultats encourageants avec NIVO et PEMBRO. Je souhaite à chacun de nos malades de connaître le même sort que Jimmy Carter et d'obtenir enfin la guérison tant attendue. Ce numéro rend hommage au Professeur Jérôme Honnorat neuro-oncologue, chef de service au CHU de Lyon pour une excellente étude sur le coût des traitements en neuro-oncologie avec Novocure.

L’ASCO à Chicago du 3 au 7 juin 2016


L’ASCO est la grande réunion annuelle à Chicago des oncologues du Monde entier. Elle a commencé le vendredi 3 juin et s’est terminée le mardi 7 juin. 30.000 participants, 5.000 présentations dont 69 pour les tumeurs de cerveau. Pour tous les cancers, la  France occupe la 1ère place pour l’Europe 485 présentations (contre 442 en 2015), bien devant l’Allemagne avec seulement 419 présentations, le Royaume Uni 386, l’Italie 353, l’Espagne 321, les Pays bas 142 et la Belgique 133. Pour les tumeurs de cerveau, Etats-Unis, 43, Italie, 4, Ex-æquo Espagne, France, Allemagne, Europe, Canada, 3 présentations, et Israël, Belgique, Suisse, Royaume uni, Pays-Bas avec 1 seule présentation. La chine 0 présentation.
Toutes ces présentations sont traduites en français aujourd’hui et consultables sur Internet. Chez tous les participants, le seul sujet de discussion, l’immunothérapie, les vaccins avec le nivolumab (Nivo) et le pembrolizumab (Pembro), on n’a parlé que de cela. J’ai mis de 1 à 3 étoiles aux présentations les plus importantes pour nos malades. 1 * à  la présentation 2010 de l’essai de phase I, 6 malades, avec pembro + bevacizumab sur glioblastome récurrent, 1 réponse partielle et survie médiane de 7 mois. 3 * à la présentation 2014, essai de phase 1/1b, nivolumab +/- ipilimumab, taux de survie à 1 an encourageant. 3 * à la présentation 2041 de pembrolizumab + bevacizumab + radiothérapie stéréotaxique HFSRT, 1 réponse complète. Cela confirme que l’immunothérapie marche bien avec la radiothérapie. Beaucoup de présentations portent sur des marqueurs de répondeurs pour des thérapies ciblées ou des pronostics de survie, mutation IDH1/2, co-délétion 1p/19q, MGMT méthylé ou pas. De nouveaux médicaments ont été testés, pas toujours concluants, un petit plus pour CTO. On attend tous le grand essai international qui doit commencer avec Nivo qui est probablement meilleur que Pembro versus placebo pour patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqués + traitement Stupp. Les 8 établissements français retenus sont Bobigny, Lille, Lyon, Marseille, Nancy, Paris, Rennes et Toulouse.
Le recrutement doit commencer.

Le nivolumab (Opdivo) de BMS


Le nivolumab, Opdivo est un nouvel antinéoplasique indiqué en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). C’est un anticorps humain de type immunoglobuline G4 (IgG4) qui stimule les réponses des lymphocytes T pour une réponse anti-tumorale.
Opdivo a reçu une autorisation de mise sur le marché AMM en 2015,  pour une survie globale et un taux de réponse amélioré dans 2 essais de phase III pour patients adultes avec mélanome avancé, naïfs de traitement et prétraités respectivement. Le nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique gérables. Les patients sous Opdivo doivent être surveillés continuellement pendant le traitement et durant au moins 5 mois après la dernière dose. Opdivo doit être prescrit par des spécialistes en oncologie ou des médecins compétents en cancérologie. L’Opdivo a été validé en France pour le mélanome (9.000 patients) et devrait l’être pour le poumon (40.000 patients). Des essais de phase I ont eu lieu aux Etats-Unis avec l’Opdivo en combinaison avec le temozolomide, le bevacizumab et la radiothérapie.

Analyse coût-efficacité de Novocure chez les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué. Un coût exorbitant pour un maigre avantage.
Actualité n° 562 du 03/05/2016

C’est une équipe lyonnaise CHU, INSERM, CNRS qui publie cette étude sur les coûts associés avec l'appareil Novocure (TTF) en première ligne de traitement pour le glioblastome (GBM). Ils ont développé une analyse de 3 variables avec le modèle de Markov, coût et avantage de survie à partir de l’essai clinique EF-14. Les avantages ont été évalués en années de vie gagnées (LYG, gain of years in life) et les coûts selon les tarifs pratiqués pour les médicaments. Le taux de rentabilité croissant (ICER) qui exprime le rapport moyen coûts/avantages par année de vie gagnées, cost/LYG avec Novocure TTF additionné au traitement standard  du glioblastome est une augmentation d'espérance de vie de 4,08 mois (0,34 année) sur un coût de 185.476 €. L’ICER par malade et pour une année de survie est donc de 549.909 €. L'intervalle de confiance de ICER à 95% était compris entre 447.017 €/an et 745.805 €/an. Le seuil coût-efficacité qui est accepté généralement à 100.000 €/ an n'a donc aucune chance d'arriver. En conclusion, le coût efficacité ICER de la thérapie Novocure, TTF en première ligne de traitement est très au-delà des coûts-efficacité conventionnels en raison du coût prohibitif de l'appareil.

Pubmed : 27177573 

Nouvelle classification 2016 de l'OMS, Organisation Mondiale de la Santé, pour les tumeurs du système nerveux,

Actualité n° 561 du 03/05/2016

Ce sont les meilleurs anatomopathologistes français qui ont participé à cette nouvelle classification internationale de l’OMS. La précédente classification datait de 2007 et ne prenait pas en compte les analyses moléculaires. C’est chose faite. Pour la première fois, la classification de l'OMS, (WHO en anglais) pour les tumeurs de cerveau intègre des paramètres moléculaires en plus des paramètres histologiques de la classification précédente pour définir de nombreuses entités tumorales. C'est ainsi qu'en 2016 il y aura une restructuration majeure des gliomes diffus, du médulloblastome et autres tumeurs embryonnaires, et l’ajout de nouvelles entités qui seront définies par histologie et caractéristiques moléculaires, y compris le glioblastome, le glioblastome avec IDH de type sauvage, le glioblastome avec IDH muté, les gliomes de la ligne médiane diffus, les gliomes pédiatriques avec mutation de l'histone H3 K27M, les épendynomes avec fusion RELA, le médulloblastome avec WNT-Activé et le médulloblastome avec SHH-Activé, les tumeurs embryonnaires avec plusieurs facettes, arrangements C19MC. La classification 2016 a ajouté des néoplasmes reconnus récemment, et a effacé quelques néoplasmes qui ne sont plus diagnostiqués et/ou pertinents biologiquement. Il est espéré que la classification 2016 des tumeurs de cerveau facilitera des études cliniques, expérimentales et épidémiologiques qui mèneront à des améliorations dans la vie des malades avec des tumeurs du cerveau.

Pubmed : 27157931 

Pour la 1ère fois, des ultrasons rendent perméable la barrière sang-cerveau (BHE) pendant 6 heures pour améliorer l’efficacité des chimiothérapies.

 

Ultrasons



Toute la presse en a parlé, une 1ère mondiale, publiée le 15/06/2016 dans la revue internationale « Science Translational Medicine », un essai clinique sur 20 patients avec un petit appareil à ultrasons le Sonocloud pour le traitement des tumeurs de cerveau malignes. C’est une équipe multiple, AP-Hôpitaux de Paris, Pierre et Marie Curie, Inserm, société CarThera réunie à l’ICM et coordonnée par le Pr Alexandre Carpentier, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, qui a réussi grâce aux ultrasons à rendre temporairement perméables des vaisseaux sanguins cérébraux chez des patients atteints d’une tumeur cérébrale maligne en récidive. Cette méthode novatrice permet d’accroître la diffusion des chimiothérapies, dans le cerveau. La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) est une paroi de vaisseaux particulièrement étanche qui freine la diffusion des traitements dans le cerveau. L’équipe du Pr Alexandre Carpentier, du Dr Ahmed Idbaih, et le groupe de neuro-oncologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière ont lancé en juillet 2014 un essai clinique de phase 1/2a, chez des patients en récidive de tumeur cérébrale maligne. Un dispositif ultrasonore « SonoCloud » développé par la société « CarThera » a été implanté dans l’épaisseur du crâne, dispositif activé quelques minutes avant l’injection intraveineuse de la chimiothérapie. 2 minutes d’ultrasons suffisent à perméabiliser la BHE pendant 6 heures, permettant une diffusion 5 fois plus importante que d’ordinaire dans le cerveau. A ce jour, et pour la 1ère fois au monde, plusieurs « ouvertures » répétées de la BHE ont pu être observées chez les 20 patients traités. La tolérance est bonne et la BHE se referme spontanément 6 heures après la perfusion intraveineuse. Un grand bravo à toute l’équipe.

Les corticoïdes compromettent la survie dans le glioblastome

Actualité n° 557 du 08/04/2016

Ce sont les plus grands centre américains qui publient cette étude qui remet en cause des croyances bien établies sur les bienfaits des corticoïdes qui sont couramment utilisés dans la période périopératoire pour contrôler l'œdème cérébral et fréquemment prolongés pendant tous les traitements, particulièrement pendant la radiothérapie, pour améliorer les effets secondaires. Les effets des corticoïdes sur la croissance cellulaire des gliomes et la survie patiente sont controversés. Ils ont effectué une analyse rétrospective sur une cohorte de malades avec glioblastome pour déterminer le rôle pronostique des corticoïdes. Un modèle avec la maladie chez la souris a aussi été utilisé pour caractériser les effets du dexaméthasone sur la prolifération cellulaire de la tumeur et identifier des signatures de gènes associées avec les effets. Un anticorps murin (souris) anti VEGFA a été utilisé en parallèle comme une alternative pour contrôler l'œdème. Les expériences chez la souris ont été utilisées pour valider les effets du dexaméthasone in vivo sur la survie réduite obtenue chez les patients ayant reçu des corticoïdes pendant la radiothérapie. Chez les souris porteuses de greffes de gliomes, les prétraitements de dexaméthasone ont diminué la prolifération de la tumeur sans modifier la viabilité cellulaire de la tumeur, mais a réduit la survie quand il a été combiné avec la radiothérapie. Inversement, les anticorps anti VEGFA ont diminué la prolifération et augmenté la mort cellulaire dans la tumeur, mais n'a pas affecté la survie quand combiné avec la radiothérapie. Les données cliniques et expérimentales sur les souris suggèrent que les corticoïdes peuvent diminuer l'efficacité des traitements et raccourcir la survie dans le glioblastome. Cette étude met en valeur l'importance de trouver des médicaments alternatifs tels que des inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, VEGF, pour la radiothérapie, et gérer l'œdème chez les malades avec glioblastome. Au-delà des effets indésirables de l'usage prolongé des corticoïdes, cette analyse justifie une utilisation prudente et restreinte des corticoïdes chez les patients avec glioblastome pendant la radiothérapie.
Pubmed : 27020328

La double inhibition de Ang-2 et de VEGFR normalise la vascularisation de la tumeur et prolonge la survie des glioblastomes par modification des macrophages

Actualité n° 563 du 21/06/2016


C’est une grande équipe américaine qui essaie d’améliorer les résultats du bevacizumab après avoir constaté que les glioblastomes  deviennent rapidement réfractaires aux thérapies anti-angiogéniques anti VEGF. Ils avaient démontré précédemment qu'une surexpression d'angiopoïétine-2 (Ang-2) compromettait les avantages des traitements antiangiogéniques anti récepteur VEGF, (VEGFR), dans le traitement de modèles murins de glioblastome et que les niveaux Ang-2 circulants chez les malades GBM augmentaient après une baisse initiale qui suivait le traitement de cediranib, inhibiteur tyrosine kinase de VEGFR . Ici ils ont voulu savoir si l'inhibition double de VEGFR/Ang-2 pouvait améliorer la survie dans 2 modèles orthotopiques de GBM, Gl261 et U87. La thérapie double a utilisé le cediranib et MEDI3617 (un anticorps anti-Ang 2). La survie était améliorée avec cette double thérapie qui différait la croissance de Gl261 et augmentait la nécrose d’U87, réduisant la tumeur viable efficacement. Logiquement avec leurs fonctions de modulateur vasculaire, les thérapies doubles ont augmenté la normalisation morphologique des vaisseaux. La thérapie double a aussi mené à des changements dans les macrophages tumeur-associés (TAMs). L'inhibition du recrutement des macrophages TAMs en utilisant un anticorps du facteur de stimulation de colonies a compromis l'avantage de survie de la thérapie double. Donc, l'inhibition double de VEGFR/Ang-2 prolonge la survie dans les modèles précliniques de glioblastomes en réduisant la tumeur, en améliorant la normalisation vasculaire et en modifiant les macrophages TAMs. Cette approche peut représenter une stratégie thérapeutique potentielle pour vaincre les limitations des monothérapies antiangiogéniques anti VEGFR chez les malades avec glioblastome GBM en intégrant les effets complémentaires des traitements anti Ang2 sur les vaisseaux et les cellules immunitaires.
Pubmed : 27044097

Le temozolomide combiné avec la Metformine ont des effets synergétiques pour inhiber la prolifération et l'expansion des cellules souches de gliomes.

 

Temozolomide



Actualité n° 559 du 20/04/2016

C’est une bonne équipe chinoise qui publie sans l’expliquer la synergie Metformine/Temozolomide. Ils constatent que les difficultés dans le traitement du glioblastome viennent de la présence de cellules souches de gliome (GSCs), lesquelles sont une source de récidive et de chimiorésistance. Une autre raison vient de la kinase endogène Akt qui peut être activée en réponse à des concentrations cliniques habituelles de temozolomide. L'activation d'Akt est corrélée à une tumorigénicité accrue, une invasion, ainsi que le caractère souche des cellules et la surexpression d'une forme active d'Akt augmente la résistance cellulaire au temozolomide. L'expérience a montré que ces cellules souches de cancer sont sensibles aux inhibiteurs d'Akt et qu'une signalisation basse de la voie PI3K/Akt augmente la cytotoxicité du temozolomide. La Metformine, un médicament contre le diabète a montré qu'il réduisait l'activation AKT et sélectivement pouvait tuer les cellules souches de cancer, mais le potentiel de cytotoxicité du temozolomide pour ces cellules souches GSCs reste inconnu. Des cellules souches GSCs ont été isolées de gliomes humains U87 et de gliomes de rat C6, qui ont ensuite in vitro été testées avec le temozolomide seul ou en combinaison avec la metformine. L'étude montre que la metformine agit en synergie avec le temozolomide pour inhiber la prolifération des cellules souches GSCs et induire un taux d'apoptose bien plus élevé quand le temozolomide est utilisé avec la metformine comparativement au temozolomide seul. Cependant, les mécanismes de cette action synergétique restent inconnus. La même équipe a aussi publié la même étude avec la mélatonine par la voie AKT–EZH2–STAT3
Pubmed : 27073554

Les  derniers essais cliniques en cours d’après le site Clinicaltrials


1-(03/2016), Phase I/II, Etats-Unis, Missouri + Canada,
disulfirame/cuivre avant la chirurgie et avec la radiochimiothérapie de temozolomide pour glioblastome récemment diagnostiqué.
Le disulfurame/cuivre a été mis au point dans le grand centre Duc. Le disulfirame seul est une poudre blanche, vendue sous les noms Antabuse ou Espéral contre la dépendance à l’alcool.
2- (04/2016), Phase II, Etats-Unis, Espagne, Lomustine (CCNU) + vaccin USL 311 pour glioblastome récurrent. USL 311 est un inhibiteur de CXCR4. Le récepteur à chimiokine CXCR4 a un ligand, le facteur dérivé des cellules stromales 1, SDF-1 (CXCL12), qui jouent un rôle important dans la progression de la tumeur et est associé avec l'angiogenèse.
3-(03/2016), Phase II, Etats-Unis, MD Anderson, Val-083 + lomustine (CCNU) pour glioblastome avec MGMT non méthylé et pas de traitement bevacizumab.
Val-083 est présenté comme une nouvelle chimiothérapie spécifique au glioblastome avec des petites cellules.
4-(05/2016), Phase I, Etats-Unis, John Hopkins, EGFR(V)-EDV Dox pour glioblastome récurrent.
Il s’agit de doxorubicine, une chimiothérapie antotopoisomérase en nanoparticules, rien de bien nouveau.
5-(01/2016), phase I, Allemagne, Ulm, Temozolomide 20 mg/m2, 2 fois par jour et 7 médicaments USP9, Aprepitant, Minocycline, Disulfirame, Célécoxib, Sertraline, Captopril, Itraconazole, Ritonavir.
USP9 veut dire undermining of survival paths, affaiblissement des voies de survie. Le disulfirame, Espéral, Antabuse, par exemple, est un médicament contre la dépendance à l’alcool mais aussi un inhibiteur puissant de MGMT, le gène de résistance aux chimiothérapies alkylantes (Temodal, CCNU…).
6-(06/2016), phase 2, Canada, adénovirus (DNX-2401)  + pembrolizumab (Keytruda) pour glioblastome récurrent.
Le pembrolizumab (Keytruda) est un inhibiteur PD1, la voie par laquelle la tumeur endort le système immunitaire et l’adénovirus est le moyen de transport préféré des canadiens.
7-(05/2016), phase II, Etats-Unis, Cetuximab intra-artériel +  Mannitol intra-artériel + Re - radiothérapie hypofractionnée
Le cetuximab est un anticorps monoclonal, anti EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique. Le Mannitol est utilisé pour éviter les maux de tête en réduisant la pression crânienne.
8-(01/2016), phase II,  Etats-Unis, Nord-Ouest,  Durvalumab + Tremelimumab pour gliome malin récurrent.
Il s’agit d’un double vaccin anti PDL1 et anti CTRL4. Le durvalumab est un anticorps monoclonal humain expérimental dirigé contre le ligand-1 (PD-L1) de mort programmée, qui bloque les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et B7.1, inversant dans certaines tumeurs la capacité des cellules tumorales à endormir le système immunitaire. Le tremelimumab inhibe l’activité de l’antigène-4 (CTLA-4) associé au lymphocyte T cytotoxique pour stimuler la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Les données précliniques ont suggéré que le ciblage à la fois de PD-L1 et de CTLA-4 est susceptible d’avoir des effets additifs ou synergétiques pour tuer les tumeurs.
9-(01/2016), phase I/II,  Japon, DSP-7888 pour gliome du tronc cérébral ou glioblastome, grades III ou IV.
Les japonais s’intéressent au gliome du tronc cérébral avec ce vaccin peptidique dérivé de la protéine WT1. Ce vaccin induit une réponse des lymphocytes cytotoxiques CTL contre WT1 surexprimé dans les gliomes du tronc et les glioblastomes.
10-(03/2016), phase I, Etats-Unis, Chicago, vaccin de protéine de choc thermique Complex-96 (HSPPC-96)
Pour patients nouvellement diagnostiqués avec gliomes de haut grade pédiatriques ou épendynome. 2 bras, l’un de radiothérapie, l’autre de radiothérapie + HSPPC-96
11-(04/2016), phase I,  Etats-Unis, capsules de GSK3326 pour lymphomes non hodgkiniens
 GSK3326595 est un inhibiteur de la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) qui a montré une activité in vitro et in vivo sur des modèles animaux de tumeurs.

Ils nous ont quittés

-Le 07/10/2015, Michel, le mari de Martine.
-Le 01/07/2015, Marie-Paule, la maman de Jean-François.
Le 26/12/2015, Jean-Marie, le mari de Laurence
-Le 05/01/2016, Guislaine, 64 ans, la maman d'Hélène
-Le 28/03/2016, Francis, 74 ans, le papa de Céline et de Géraldine.
-Le 09/04/2016, Jeanine, 55 ans, la maman de Jérôme.
-Le 14/04/2016, Noëlle, la compagne de Stéphane.
-Le 02/06/2016, Thomas, 46 ans, le mari d’Andréa, le papa de 3 enfants en bas âge, 9, 6 et 2 ans.
A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.

129 adhérents à l’association GFME au 31/05/2016 et un budget équilibré


GFME a connu, cette année, une stabilisation des adhésions, 10 cette année contre 11  l’année dernière 2015 et 17 l’année précédente 2014. Ce déclin des adhésions est régulier depuis 2008 et pour toutes les associations, 28 adhésions en 2011, 24 en  2012,   16 en 2013, 10 aujourd’hui. Avec la grande générosité de nos  adhérents fidèles depuis de longues années et malgré des dépenses annuelles en hausse, 3500 € environ chaque année, nos recettes sont, cette année, supérieures aux dépenses de 316,38 € contre un déficit l’an passé de 296,65 € et un excédent l’année précédente de 174,50 €. L’adhésion reste à 15,00 € et le renouvellement à 7,50 €. Tout versement donne lieu à l’envoi d’un reçu fiscal permettant de déduire  de sa déclaration d’impôt  66% du montant versé et pour 7,50 € on déduit 8,00 €.
Les mailing-listes, des chiffres en hausse pour les membres et les messages publiés
GME c’est aussi 2 mailing-listes, l’une pour les glioblastomes de grade IV qui totalise 407 membres contre 392 membres l’année dernière au 31/05 (+3,8%) et la seconde sur les gliomes de bas grade, II, ou anaplasiques, III, qui comptabilise 261 membres contre 264 au 31/05/2015 (-1,1%). Soit un total de 668 membres contre 656  au 31/05/2015 (+1,8%).  Le nombre de messages sur la liste gfme des glioblastomes, entre le 1/6/2015 et le 31/05/2016 a été de  1120 contre 1067 l’année précédente (+4,9%). Les chiffres, cette année sont légèrement meilleurs que l’an passé. Sur la liste astrocytome-gfme des gliomes de grade II et grade III anaplasique, 102 messages entre le 1/6/2015 et le 31/05/2016 contre 65 messages l’année précédente (+57%). La liste astrocytome-gfme a connu une accélération à 22 messages en avril et 30 en mai 2016.


La fréquentation du site est repartie à la hausse depuis sa compatibilité avec les téléphones mobiles et tablettes

Les statistiques de fréquentation du site sont données par Free. La moyenne des visites par jour pour la période 31/05/2016-01/06/2015 est de 1067 visites/jour contre 1023 visites/jour sur la même période précédente 31/05/2015-01/06/2014. En visites annuelles, 389632 pour  la période 31/05/2016-01/06/2015 contre 373466 sur la même période précédente 31/05/2015-01/06/2014 (+4,32%).


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Rendez-vous pour le prochain numéro, le n° 42 en Octobre 2016
Glioblastome Association
Michèle Esnault (GFME)
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Téléphone 04.91.64.55.86 ou 06.82.73.11.84
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Reçu fiscal pour déduction d’impôt.
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Michèle Esnault Fondatrice de GFME en 2001 (15 ans)

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