GFME bulletin n°14
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Glioblastome Association Michèle Esnault (GFME) Bât A, boîte 4, 22 bd Camille Flammarion 13001 Marseille
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Kyllian, qui s'est battu avec rage
Le mot du président
Bonne et heureuse année et bonne santé à tous pour 2009.
L’année 2008 a connu des turbulences dans de nombreux secteurs et le glioblastome a continué son action destructrice. 2008 aura été un espace temps de forte mortalité. Mais 2008 aura également apporté quelques raisons de croire qu’on avance vers la victoire. Cette raison majeure, c’est Campto-Avastin, un duo de chimiothérapie antitopoïsomérase, Campto ou Iritonecan et d’un antiangiogénique, anti VEGF, Avastin. Ce duo arrive à détruire les cellules souches tumorales. 2008 a vu de nombreux hôpitaux proposer ce traitement pour le plus grand bonheur des patients. Si les résultats sont encore inconstants, il ne fait aucun doute que l’on saura bientôt comment la tumeur arrive à contourner le traitement et comment la contrer. Nous pouvons croire que la victoire est à portée. Bonne et heureuse année, bonne santé à tous.
La chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse peut engendrer des rémissions importantes chez les enfants et les jeunes adultes avec gliomes malins en progression ou récidive, dans le cadre d'un résidu minimal laissé par l'acte chirurgical.
Les enfants et adolescents avec astrocytomes malins qui récidivent après traitement initial ont un pronostic sombre, avec seulement quelques rares malades qui survivent au delà d'un an après la récidive. 27 enfants et adolescents avec astrocytomes malins (17 glioblastomes et 10 astrocytomes anaplasiques, AA), après la progression de leur tumeur ont suivi une chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse. Les patients étaient séparés en 3 groupes de chimiothérapie.
- Thiotepa + Etoposide (VP16) (n = 11)
- Thiotepa + Etoposide (VP16) +BICNU ( Carmustine) (n = 5)
- Thiotepa + Etoposide (VP16) + Carboplatine (n = 11).
Cette cohorte a été comparée à un groupe de 56 patients qui ont suivi une chimiothérapie conventionnelle après progression de la tumeur. Les deux cohortes ont été comparées pour l'âge, l'histologie, les thérapies antérieures, l'ampleur de résection chirurgicale à progression, et le temps entre le diagnostic et la progression.
5/27 enfants (2 avec glioblastome et 3 avec AA) étaient en survie progression libre après 8,3 et 13,3 ans (médiane de 11,1 ans) après le début de la chimiothérapie avec greffe de moelle. Aucun des 56 enfants avec astrocytome malin en progression ou récidive ayant reçu la chimiothérapie conventionnelle ne survivait. Les différences dans les survies n'étaient pas considérables quand les patients étaient stratifiés selon l'importance de la chirurgie d'exérèse. Cependant, les distributions de la survie étaient considérablement différentes pour les malades dont la tumeur avait été, chirurgicalement, complètement retirée.
Pubmed : 18802947 et GFME : 242
Les réirradiations stéréotaxiques SRS ou FSRT, efficaces chez 30-40% des patients en récidive.
La réirradiation par radiochirurgie stéréotaxiqueen une seule fois (SRS) ou fractionnée en plusieurs fois (FSRT) comme thérapie de sauvetage du glioblastome à la récidive ou à la progression est de plus en plus utilisée mais elle est aussi très contestée.
36 malades avec glioblastome en récidive ou progression ont été réirradiés par SRS ou FSRT entre mars 2001 et août 2006, 31 avec glioblastome et 5 après transformation maligne. Tous les malades avaient reçu la radiothérapie standard, de 50-60 Gy. La médiane de survie avant la réirradiation était de 13,6 mois (gamme: 0,8-119 mois). Au temps de la récidive, 26 malades ont été traités avec SRS avec une dose médiane de 18 Gy (gamme: 12-20 Gy) et 10 malades ont été traités avec FSRT, une dose de 36 Gy en 6 fractions sur 3 semaines. La survie médiane après SRS a été de 8,5 mois, et de 7,4 mois avec FSRT. Des 26 malades traités avec SRS, réponse partielle ou maladie stable chez 8/26 patients (30%), progression de la maladie chez 18/26 patients (70%). Des 10 malades traités par FSRT, réponse partielle ou maladie stable chez 4/10 patients (40%), progression chez 6/10 patients (60%). Les malades qui ont répondu au traitement avaient une nette amélioration de la survie comparée aux non-répondeurs, avec une survie médiane de 15,8 mois contre 7,3 mois. La réirradiation à la récidive du glioblastome par SRS ou FSRT donne une réponse ou la maladie stable chez quelques patients (30-40%). Une étude complémentaire doit être faite pour étudier la meilleure méthode et le meilleur dosage de cette réirradiation du glioblastome en récidive.
Pubmed : 19066727 et GFME : 252
Le cytomégalovirus peut-il provoquer des tumeurs malignes de cerveau ?
Le Docteur Charles Cobbs est un personnage haut en couleur. Ce jeune neurochirurgien trouve dans la vingtaine de tumeurs qu’il opère, la présence d’un virus actif, le cytomégalovirus ou CMV. Il publie en 2002, sa thèse que le virus provoque le glioblastome. Les scientifiques sont dubitatifs et ne retrouvent pas les conclusions du Dr. Cobbs. C’est sans compter sur son opiniâtreté et régulièrement il publie des papiers dans la presse. L’institut national du Cancer ne veut plus en entendre parler, il insiste et parle désormais d’un lien indirect entre CMV et tumeur par stimulation tumorale de l’angiogenèse. Actuellement il n’y a pas en dehors de quelques rares cas de lien direct entre virus et cancer.
GFME : 257
Fotemustine (Muphoran) en seconde ligne
Plusieurs essais cliniques ont montré une survie prolongée en moyenne de 7,5 mois avec une seconde ligne de Muphoran-Fotemustine, une nitroso-urée de 3ème génération. Ce sont les sujets jeunes, de moins de 50 ans qui en tirent le meilleur profit avec une survie prolongée de 11,8 mois.
GFME : 250
Sonic-Hedgehog, activateur des cellules souches de glioblastomes
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Cedars-Sinai, Los Angeles, le premier à isoler les cellules souches tumorales de cerveau en 2004, a maintenant identifié un mécanisme moléculaire impliqué dans le développement de ces cellules souches en tumeurs malignes. Les cellules souche normales sont des cellules "immatures" qui ont la possibilité de se différencier en plusieurs types de cellules. Les cellules souches tumorales ont les mêmes propriétés multipotentes et d'auto-renouvellement, mais au lieu de produire des cellules saines, propagent des cellules tumorales. Si ces cellules ne sont pas totalement enlevées ou détruites, la tumeur continuera à récidiver en dépit des thérapies antitumorales. Les chercheurs ont identifié un sous-ensemble de cellules souches tumorales de cerveau qui dépendent d'une protéine appelée Sonic-Hérisson (Sonic Hedgehog) et un autre sous-ensemble qui n'est pas Sonic-Hérisson dépendant. Les blocages du chemin Sonic-Hérisson ont empêché les cellules souches tumorales de se multiplier. La voie de signalisation Sonic-Hérisson paraît être un des mécanismes moléculaires qui règlent l'augmentation cellulaire des cellules souches tumorales.
GFME : 248
Avastin, même seul est efficace
Une équipe de Bethesda aux Etats-Unis a voulu savoir si Avastin seul avait un effet sur le glioblastome à la récidive. Dans un essai de phase II, 48 patients déjà lourdement traités ont reçu Avastin seul à la récidive ou progression suivi da Campto-Avastin en cas de nouvelle progression. La survie totale après 6 mois de traitement était de 57% et la survie totale médiane de 31 semaines (21 à 54 semaines). C’est nettement mieux que tous les autres. L’ajout de Campto à la progression n’a eu que peu d’impact.
GFME : 255
La présence d’un allèle particulier en 3p21, d’un gène microglial récepteur de chimiokine CX3CL1, CX3CR1-I249, associé à une meilleure survie des patients avec glioblastome
Il n’existe pas à ce jour de marqueur moléculaire pronostique fiable pour le glioblastome. Mais une équipe de La Salpêtrière conduite par le Professeur Delattre et le docteur Marc Sanson vient de publier dans le journal américain d’oncologie clinique de décembre n°26, une étude auprès de 336 patients avec glioblastome dans laquelle, ils démontrent la corrélation forte entre la présence d’un allèle, sur l’un des deux chromosomes 3 du patient, du gène du récepteur d’une chimiokine CX3CR1-I249 et une meilleure survie, 23,5 mois contre 14,1 mois. Ils ont étudié 3 polymorphismes, une polymorphie du gène de la chimiokine CCL2 (-2518A <G) et deux polymorphies du gène du récepteur de la chimiokine CX3CR1 (V249I et T280M). L'analyse de la survie a montré que l'allèle commun CX3CR1-I249 était un facteur pronostique favorable indépendant. Cet effet salutaire a été observé seulement chez les malades qui ont subi la résection chirurgicale. L'allèle CCL2-2518G n'a pas été associé avec la survie patiente. L'analyse histoimmunochimique de biopsies de tumeur fondamentales a montré que la variante de l'allèle commun CX3CR1, CX3CR1-I249, a été associée avec une réduction de l'infiltration de la tumeur par la microglie. CX3CR1 ne paraît pas être un facteur du risque pour le glioblastome mais peut être utile pour prédire la survie. La même équipe avait précédemment déjà trouvé la même corrélation avec les maux de tête chez les personnes âgées. Ces allèles courants I249 et M280 se situent sur le chromosome 3, identiques chez les homozygotes et différents chez les hétérozygotes.
Pubmed : 19001328 et GFME : 256
Le blocage de l’angiogenèse, la néo vascularisation, la clé de la guérison des tumeurs
Angio, du grec aggeion, vaisseau et genèse, du grec genesis, naissance. L’angiogenèse est donc la création de nouveaux vaisseaux sanguins. Pour se nourrir la tumeur a besoin de nutriments et d’oxygène qu’elle va trouver dans le sang. Les cellules souches vont envoyer en direction des vaisseaux sanguins des protéines, des facteurs de croissance, VEGF, qu’elles secrètent naturellement par manque d’oxygène, hypoxie. Ces facteurs de croissance, VEGF-A se fixent sur les récepteurs correspondants des vaisseaux sanguins, qui fabriquent alors spontanément de nouveaux vaisseaux sanguins dans la direction de la tumeur. Avastin bloque le facteur de croissance VEGF avant qu’il ne s’accroche à son récepteur correspondant. Les cellules souches tumorales qui ne parviennent pas à créer de nouveaux vaisseaux meurent par manque d’oxygène (hypoxie). Mais les résultats sont inconstant avec un phénomène de résistance et un échappement thérapeutique qui fait l’objet d’études. On a en effet constaté que les cellules souches tumorales parvenaient à se diviser en cellules de vaisseaux sanguins. L’angiogenèse est actuellement le talon d’Achille des nouveaux traitements. En raison de la redondance des chemins de signalisation, plusieurs médicaments antiangiogéniques sont actuellement en test. Citons Bevacizumab-Avastin, Aflibercept-VEGF.Trap, Cediranib-Recentin, Pazopanib, Sorafenib-Nexamar, Sunitinib-Sutent, Vandetinib, Vatalanib, XL184, CT-322, Angiocept, Semaxanib et Thalidomide.
Gliadel et radio chimiothérapie standard avec Temodal sur glioblastome nouvellement diagnostiqué, 9 mois de plus.
A John Hopkins, hôpital public de Baltimore dans le Maryland, 30 nouveaux malades de moins de 70 ans traités depuis 2004 avec Gliadel et traitement standard de radio chimiothérapie de Temodal ont survécu en moyenne 9 mois de plus, soit 21,3 mois contre 12,4 mois pour les 78 malades d’avant 2004 traités avec Gliadel et la radiothérapie seule.
La survie à deux ans a plus que doublé, 39% contre 18%.
GFME : 251
Une thérapie génique élimine les tumeurs de cerveau chez les animaux.
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Des chercheurs du centre médical Cedars Sinai, clinique privée de Los Angelès, viennent de faire une découverte importante dans la stimulation du système immunitaire pour extirper les tumeurs du cerveau. Ils ont fait face à deux obstacles majeurs, mobiliser des cellules immunitaires, les cellules dendritiques, rares dans le cerveau puis les entrainer à reconnaître les cellules tumorales comme cibles pour une attaque. Ils ont identifié une séquence d'événements moléculaires qui accomplit les deux objectifs. Une protéine-HMGB1 (high mobility group box 1) ou Amphoterine (gène sur chromosome 13, 13q12), libérée par les cellules mourantes de la tumeur stimule une activité anti-tumorale et une réponse immunitaire efficace en se liant à un récepteur inflammatoire appelé, TLR2 (Tol like receptor 2), à la surface des cellules dendritiques. Ils ont alors utilisé un gène combiné comme approche thérapeutique, en utilisant une protéine (Flt3L) (Facteur de croissance hématopoïétique) pour sortir les cellules dendritiques de la moelle osseuse vers les tumeurs du cerveau, et une seconde protéine Thymidine kinase (Herpes Symplex type I Thymidine Kinase, ou TK), combiné avec l'antiviral Gancyclovir pour tuer les cellules tumorales et améliorer la survie à long terme. L'étude a montré, pour la première fois que HMGB1 produit par les cellules mourantes de la tumeur active les récepteurs TLR2 des cellules dendritiques et entraine une activation et une expansion des cellules T antigéniques spécifiques. Cela a provoqué la réduction des tumeurs du cerveau et la prolongation de la survie de 6 mois dans les modèles tumoraux expérimentaux. Des essais sur l’homme devraient commencer en 2009.
GFME : 258
Nouvelles directives américaines sur le glioblastome au congrès neurologique des neurochirurgiens
L’estimation neuroradiologique
1- Les IRMs avec produit de contraste sont recommandées pour différencier le glioblastome d'autres tumeurs intrinsèques et des tumeurs secondaires.
2-La TEP ou PET Scan, peut fournir des données qui autorisent la différenciation du glioblastome d'autres tumeurs intrinsèques et de tumeurs secondaires.
3-Les IRMs dynamiques peuvent améliorer l'exactitude diagnostique.
Chirurgie Cytoréductive
1- Pour les tumeurs supratentorielles récemment diagnostiquées, les gliomes malins des adultes, la résection sûre et maximale doit être entreprise, avec déficit neurologique postopératoire minimisé.
2-La biopsie, la résection partielle, ou la résection totale doit être considérée dans la gestion initiale des gliomes malins selon la condition du malade, la dimension et l'emplacement de la tumeur.
Diagnostic neuropathologique
1-Le diagnostic doit être basé sur la relecture histopathologique des tissus.
2-L'examen de la section gelée et l'évaluation cytopathologique sont recommandés pour le diagnostic, avec la consultation d'un neuropathologiste spécialisé dans le diagnostic des tumeurs cérébrales pour les cas problématiques.
3-L'incorporation de données radiographiques est recommandé avec le dernier diagnostic pathologiste. De plus, les auteurs rapportent que les critères de classification, I à IV, reconnus internationalement doivent être utilisés pour établir le diagnostic. L'examen doit mentionner le niveau de Ki-67/MIB-1, indicateur de prolifération. Les analyses génétiques moléculaires sont recommandées pour le grade et le pronostic de la tumeur.
Radiothérapie
1-la radiothérapie est recommandée pour le traitement des gliomes malins récemment diagnostiqués chez les adultes, et les plans de traitement doivent aller jusqu'au dosage de 60 Gy donné en fractions de 2 Gy journalières sur la région prenant le contraste. Les Hypo-fractionnement peuvent être utilisés mais seulement chez les malades avec un pronostic pauvre. L'hypo fractionnement a montré être inférieur au fractionnement conventionnel de 2 gray journalier et n'est pas recommandé.
3-La radiothérapie doit inclure une marge d'un à deux centimètres autour de la région prenant le contraste ou anormale sur IRM à partir de T1 ou T2.
GFME : 249
Les derniers essais cliniques en cours
Il y a de moins en moins d’essais cliniques enregistrés depuis le 3ème trimestre 2008 avec la crise boursière.
1-Etats-Unis, tous les hôpitaux pédiatriques, Campto-Avastin pour enfants de moins de 21 ans avec médulloblastome, gliome malin et bas grade, glioblastome en récidive, une injection toutes les 2 semaines, sur 2 ans. Dosage non précisé (II). Renseignements sur site officiel http://clinicaltrials.gov
2-Etats-Unis, Neuradiab, de l’iode radioactif, I-131 à l’emplacement de la tumeur retirée en complément de la radio chimiothérapie standard de Temodal sur glioblastome nouveau (III). 3-Allemagne, Hambourg et Wedel, Nimotuzumab (Theraloc) en complément de la radio chimiothérapie standard de Temodal (III). Pour l’Europe, Oncoscience AG, le fabricant a retiré en 1/2009, sa demande de mise sur le marché de Theraloc. L’essai va être suspendu.
4-France-La Salpêtrière, Europe et Etats-Unis, NovoTTF-100A, un appareil portable avec batterie qui alternent les champs électriques pour bloquer la division cellulaire, pour glioblastome récurrent ou progressif (III randomisé et donc tirage au sort).
5-Barcelone, Etats-Unis, Everolimus (Rad 001) et Gefitinib (Iressa) sur glioblastome en récidive (I/II).
6-Monde entier, Campto-Avastin sur glioblastome en récidive mais aussi sur gliomes malins et bas grade en progression après radiothérapie et Temodal. Malgré le coût de ce traitement, 7 fois supérieur au coût mensuel du Temodal, ce traitement se généralise en seconde ligne dans tous les pays riches (II).
Ils nous ont quittés
Ils ont encore été très nombreux à nous quitter au dernier trimestre 2008 et début 2009.
J’avais oublié de signaler 3 patients.
Le 17/06/2005, Raymonde, 59 ans, la maman de Sandrine, l’épouse de Jean-Paul.
Le 29/10/2007, Gloria, 55 ans, l’épouse de Daniel
Le 26/3/2008, Yvonne, 73 ans, la maman de Valérie.
Le 12/8/2008, Etienne, 73 ans, le mari de Régine.
Le 28/08/08, Hamadi, 41 ans, le mari de Farielle, le papa d’Elyes et de Malek
Le 6/09/2008, Marie Rose, l’épouse de Mario, la maman d’Emilie et de Nicolas.
Le 07/09/2008, Evariste, 67 ans, le mari de Catherine.
Le 8/09/2008, Thérèse, 47 ans, la maman d’Auriane, de Jonathan et Dimitri.
Le13/09/2008, Le beau papa, 70 ans, de Nadine
Le 17/09/2008, Michèle, 59 ans, la belle sœur de Geneviève
Le 17/09/2008, Christian, 61 ans, le papa de Florence.
Le 19/09/2008, Jérôme, 38 ans, le mari de Violaine.
Le 24/9/08, Sylvie, 41 ans, l’épouse de Jean-Michel, la maman de Servane et Nolwenn.
Le 6/10/2008, le papa d’Aulya et de Fanny, 78 ans.
Le 6/10/2008, Rémi, 67 ans, le papa d’Olivier.
Le 08/10/2008, Vincent, 49 ans, le mari de Joëlle, le papa de Thomas, Arthur et Paul.
Le 10/10/08, Michel, le beau papa de Sophia
Le 16/10, Sagire, le papa d’Amel.
Le 16/10, Cyrille, 36 ans, le mari d’Amélie, le papa de Cyprien.
Le 16/10, le papa d’Evelyne
Le 19/10/08, Jacky, 63 ans, le mari de Claudie, le papa de Xavier, Bruno et Michael.
Le 20/10/08, Jan, 66 ans, le papa de Cindy.
Le 20/10, Yves, le mari de Félisa
Le 23/10, Isabelle, l’épouse de Bertrand, la maman de Samuel et Sarah.
Le 24/10/08, Jean, 59 ans, le papa de Karine
Le 17/11/08, Alain, 53 ans, le mari d’Agnès, le papa de Wilfrid.
Le 23/11/08, Alexis-Jacques le papa de Martine.
Le 24/11/08, Ginette, 64 ans, l’épouse de Jean-François
Le 27/11/08, Daniel, 63 ans, le mari de Marie.
Le 02/12/08, Philippe, le frère de Francis.
Le 19/12/08, Emmanuel, 45 ans, le mari de Gaëlle, le papa de Arthur, Capucine et Virgile, le frère de Dorothée.
Le 20/12/08, Jorge-Manuel, 56 ans, le mari de Michèle
Le 5/01/09, le papa de Carine
A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.
Mailing-listes, des adhérents toujours plus nombreux
489 adhérents sur les 2 mailing-listes contre 464 il y a trois mois (+5,4%). 318 inscrit sur la liste gfme (+3,2%) et 171 sur la liste astrocytome-gfme (+9,6%), contre 308 et 156 le trimestre précédent. Le succès démontre avec les messages de plus en plus nombreux l’utilité de ces listes de discussion pour les familles de patients qui y trouvent des réconforts et des soutiens.
Le site Internet, toujours en progression autour de 800-1000 visites/jour
Le site Internet est à cette adresse
http://gfme.free.fr/
La fréquentation du site connait, pour tous les mois de 2008, une augmentation, en comparaison au même mois de l’année précédente. 897 visites journalières en octobre, 922 en novembre, 819 en décembre soit des visites mensuelles de 27816 en octobre, 27660 en novembre et 25398 en décembre contre 27534, 26171 et 24865 respectivement pour les mêmes mois de 2007.
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Rendez-vous pour le prochain numéro, le n° 15 en Juin 2009.
Glioblastome Association
Michèle Esnault (GFME)
Bât, 22 Bd Camille Flammarion
13001 Marseille.
Téléphone 04.91.64.55.86 ou 06.82.73.11.84
Adhésion 15 euros. Renouvellement 7,5 euros, reçu fiscal pour déduction d’impôt.
CCP Marseille 15.349.73N