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2 protéines RAdTK et RAdFlt3L éradiquent les glioblastomes en laboratoire
Actualité n° 130 du 17/08/2005
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En dépit des traitements agressifs, le glioblastome reste le plus commun et le plus mortel des cancers du cerveau dont les victimes succombent généralement dans les six à 12 mois du diagnostic. Puisque le glioblastome est si agressif, la maladie est devenue désormais la cible privilégiée d'un certain nombre de laboratoires et d'études cliniques pour étudier l'efficacité de la thérapie de gène et fournir des thérapies efficaces. Dans des études de laboratoire, ce type de thérapie de gène a prouvé être presque totalement efficace. Mais dans des épreuves cliniques, l'efficacité est limitée.
Pour surmonter ces limitations, les chercheurs du centre médical de Cèdre-Sinai (Los Angelès) ont développé un grand modèle de tumeur de cerveau chez des rats de laboratoire qui prévoiraient plus exactement les résultats des thérapies de gène dans les patients. En outre, ils ont testé un virus génétiquement modifié pour livrer deux protéines directement au cerveau. Leurs résultats, rapportés ce mois d'aout 2005 numéro 15 de la revue recherche du cancer, prouvent que la majorité des rats avec de grandes tumeurs étaient encore vivants six mois après le traitement combiné avec deux protéines, RAdTK, protéine tueuse de cancer, et RAdFlt3L, protéine stimulante du système immunitaire par les cellules dendritiques du cerveau.
"notre étude prouve qu'on a complètement éliminé les tumeurs de glioblastome chez des rats de laboratoire, parce que les deux protéines augmentent la production des cellules immunisées mûres dans le cerveau," a dit LE dR. Maria Castro, Co-directeur de l'institut de recherche de thérapie de gène au centre médical de Cèdre-Sinai et auteur de l'étude. "ceci suggère que la thérapie de gène combiné de RAdFlt3L et de RAdTK puisse finalement fournir un traitement efficace pour des patients avec glioblastome subissant des épreuves cliniques"
Les tumeurs de glioblastome dérivent des astrocytes de cerveau, une cellule qui normalement nourrit et aide les neurones du cerveau. Le glioblastome se développe rapidement, devenant très volumineux avant que les premiers symptômes se manifestent. Quand le glioblastome est diagnostiqué, le traitement conventionnel commence par la chirurgie pour enlever autant de tumeur que possible suivi de radiothérapie et/ou de chimiothérapie pour retarder la progression de la maladie. Mais en dépit des traitements agressifs, les tumeurs récidivent et les patients meurent habituellement avant la fin de la 1ère année.
Pour trouver une thérapie plus efficace, les scientifiques ont commencé à étudier la thérapie de gène pour livrer les agents thérapeutiques directement dans la tumeur au cerveau. On a examiné l'utilisation du gène e suicide avec le virus herpès pour développer une thérapie de gène qui tue les cellules de cancer en présence de la drogue antivirale, le gancyclovir. Dans des études de laboratoire, ce type de thérapie s'est avérée 100% efficace. Mais dans des épreuves cliniques, l'efficacité a été faible, suggérant que la masse de tumeur était trop grande pour que le gène puisse bien effectuer son travail à long terme.
"puisque nous n'avons pas eu les mêmes résultats positifs avec la thérapie de gène dans les épreuves cliniques que chez le rat au laboratoire, nous nous sommes rendus compte que nous avons dû concevoir un meilleur modèle, plus étroitement imité des tumeurs des patients," a précisé le Dr. Castro, "nous avons également voulu examiner si une stratégie combinée de thérapie de gène en utilisant des protéines connues pour tuer les cellules de cancer ou pour favoriser une immuno-réaction travaillerait mieux pour éliminer de plus grandes tumeurs chez les rats."
La thérapie de gène est un traitement expérimental qui emploie des virus génétiquement modifiés pour transporter des gènes et/ou des protéines dans des cellules. Juste comme une infection virale, les virus travaillent pour duper les cellules afin de les accepter comme élément du soi selon le codage génétique. Pour cela, les scientifiques modifient les gènes viraux génétiques qui causent l'infection et les modifient pour qu'ils ne se reproduisent pas après qu'ils aient livré les gènes thérapeutiques.
Dans cette étude, les chercheurs ont développé un grand modèle de tumeur de glioblastome et les ont implantés la première fois chez les rats, permettant à la tumeur de se développer pendant 10 jours, quand ils étaient à leur plus grand développement, les chercheurs ont examiné l'efficacité de diverses thérapies de gène utilisées en association et voir s'ils rétréciraient ou élimineraient des tumeurs.
Pour déterminer si la taille de la tumeur a affecté de manière significative la survie, on a implanté de grandes et plus petites tumeurs de glioblastome chez les rats. Les chercheurs ont alors traité des rats avec tumeurs avec des thérapies simples ou combinées de gène (RAdTK et/ou RAdFlt3l), ou avec un placebo salin, comme groupe de contrôle. Ils ont constaté que le traitement de RAdTK était 100% efficace une fois livré dans les petites tumeurs, mais seulement de 20% une fois injecté dans de grandes tumeurs. RAdFlt3L, d'autre part, était de 60% efficace si livré dans de petites tumeurs, mais échoue complètement s'il est injecté dans les grandes tumeurs. Mais quand RAdTK et RAdFlt3l ont été donnés en association, les investigateurs ont trouvé 70% de rats encore vivants après 6 mois de traitement et que les grandes tumeurs de glioblastome avaient complètement disparu ou s'étaient réduites de manière significative.
"Comme avec des patients, nos résultats soulignent que la taille des tumeurs à l'heure du traitement est déterminante pour prévoir des résultats cliniques," aprécisé le Dr. Pedro Lowenstein, directeur de l'institut de recherche thérapeutique de gène chez Cèdre-Sinai. "notre modèle reproduit plus étroitement l'état humain de la maladie où la taille de tumeur à l'heure du traitement détermine à quel point le patient répondra aux thérapies."
"nos résultats montrent pour la première fois, que nous pouvons obtenir une immuno-réaction antitumorale stable dans les cerveaux des rats avec de grandes tumeurs de glioblastome" a indiqué le Dr. Castro. "dans des études pré-cliniques, le traitement combiné de thérapie de gène avec RAdTK et RAdFlt3L a considérablement augmenté la survie, sans réactions immunisées défavorables dans le cerveau."
Origine : La recherche sur le cancer, août 15, 2005, "stimulation immunitaire combinée et thérapie cytotoxique conditionnelle de gène fournissent une survie à long terme dans un grand modèle de gliome."
Le centre médical Cèdre Sinai Los Angelès est un des 5 plus importants hôpitaux de Californie.
L'information additionnelle est disponible à http://www.csmc.edu .
Kelli Hanley
kelli.hanley@cshs.org
310-423-3674
Centre Médical De Cèdre-Sinai
http://www.csmc.edu
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