La carence en Pten mène à la dépendance au protéasome, une nouvelle vulnérabilité dans le glioblastome

Actualité 726 du 11 janvier 2021

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L'original

Auteurs :Jorge A Benitez 1 2, Darren Finlay 3, Anthony Castanza 4, Alison D Parisienne 1 5, Jianhui Ma 1, Ciro Longobardi 6, Alex Campos 3, Raghavendra Vadla 1, Alejandro Izurieta 1, Gianluca Scerra 6, Tomoyuki Koga 1 sept, Tao Long 4 3, Lukas Chavez 4, Jill P. Mesirov 4, Kristiina Vuori 3, Frank Furnari 1 8

1-Ludwig Cancer Research, San Diego, Californie.
2-Bristol Myers Squibb, San Diego, Californie.
3-Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, Californie.
4-Département de médecine et Moores Cancer Center, Université de Californie à San Diego.
5-Programme d'études supérieures en sciences biomédicales, Université de Californie à San Diego.
6-Université de Naples "Federico II", Naples, Italie.
7-Département de neurochirurgie, Université du Minnesota, Minneapolis, Minnesota.8
8-Département de pathologie, Université de Californie à San Diego.

Résumé :
Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus courante chez les adultes avec une survie médiane d'environ 15 mois, par conséquent, des options de traitement plus efficaces pour GBM sont nécessaires. Pour identifier de nouveaux médicaments ciblant les glioblastomes, nous avons effectué un criblage de médicaments à haut débit en utilisant des neurosphères dérivées de patients cultivées pour conserver préférentiellement leur phénotype de cellules souches de glioblastome (GSC).

Méthodes : 
Un criblage de médicaments à haut débit a été effectué sur des GSC, suivi d'un test dose-réponse des 5 «hits» d'origine identifiés. Une dépendance PI3K / mTOR à un inhibiteur du protéasome (carfilzomib) a été confirmée par des expériences génétiques et pharmacologiques. Les signatures de réponse d'inhibition du protéasome ont été dérivées d'une analyse protéomique et bioinformatique. Le mécanisme d'action moléculaire a été déterminé à l'aide de modèles organoïdes GBM tridimensionnels (3D) et orthotopiques précliniques.

Résultats: 
Nous avons constaté que les GSC étaient très sensibles à l'inhibition du protéasome en raison d'une dépendance sous-jacente à une augmentation du taux de synthèse des protéines et à la perte d'autophagie, associée à la perte de PTEN et à l'activation de la voie PI3K / mTOR. En revanche, l'inhibition combinatoire de l'autophagie et du protéasome a entraîné une cytotoxicité accrue spécifiquement dans les GSC qui exprimaient PTEN. Enfin, l'inhibition du protéasome a spécifiquement augmenté les marqueurs de mort cellulaire dans les organoïdes du glioblastome 3D, supprimé la croissance tumorale et augmenté la survie des souris orthotopiquement greffées avec des GSC. Comme des perturbations de la voie PI3K / mTOR se produisent dans près de 50% des GBM, ces résultats suggèrent qu'une fraction significative de ces tumeurs pourrait être vulnérable à l'inhibition du protéasome.

Conclusions:
L' inhibition du protéasome est une stratégie thérapeutique potentiellement létale synthétique pour le GBM avec dépendance au protéasome en raison d'un taux de synthèse protéique élevé et d'un déficit en autophagie.

Mots clés : glioblastome ; PTEN ; les neurosphères; organoïdes; protéasome.

Vocabulaire :

Pubmed :33428749

© L'auteur (s) 2021. Publié par Oxford University Press au nom de la Society for Neuro-Oncology. Tous les droits sont réservés. Pour les autorisations, veuillez envoyer un e-mail: journals.permissions@oup.com.