Le blocage à deux points de contrôle TIGIT et PD-1 améliore l'immunité antitumorale et la survie dans le glioblastome

Actualité 705 du 30 décembre 2019

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Article original

Neuro-Oncologie , volume 21, numéro Supplément_6, novembre 2019, page vi4, 

Auteurs : Alice L. Hung 1, Russell Maxwell 1  Debebe Theodros , 12, Zineb Belcaid 1, Dimitrios Mathios 1, Andrew S. Luksik 1, Eileen Kim 1 , Adela Wu 1 , Yuanxuan Xia 1, Tomas Garzon-Muvdi 1, Christopher Jackson 1,  Xiaobu Ye 1, Betty Tyler 1 , Mark Selby 3, Alan Korman 3, Bryan Barnhart 3, Su-Myeong Park 4 , Je-In Youn 45, Tamrin Chowdhury 6 , Chul-Kee Park 6, Henry Brem 1, Drew M. Pardoll 2 , Michael Lim 1

• 1Département de neurochirurgie, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD, États-Unis.
• 2Département d'oncologie, Hôpital Johns Hopkins, Baltimore, MD, États-Unis.
• 3Bristol-Myers Squibb, New York, NY, États-Unis.
• 4Wide River Institute of Immunology, Seoul National University College of Medicine, Hongcheon, Corée.
• 5Département des sciences biomédicales, Faculté de médecine de l'Université nationale de Séoul, Séoul, Corée.
• 6Département de neurochirurgie, Faculté de médecine de l'Université nationale de Séoul, Séoul, Corée.

Résumé :
L'utilisation du blocage des points de contrôle inhibiteurs dans la prise en charge du glioblastome a été étudiée dans des contextes précliniques et cliniques. TIGIT est un nouvel inhibiteur de point de contrôle récemment découvert pour jouer un rôle dans l'immunité contre le cancer. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer l'effet de la thérapie combinée anti-PD-1 et anti-TIGIT sur la survie dans un modèle de glioblastome murin (GBM) et à élucider les mécanismes immunitaires sous-jacents. En utilisant des souris avec des tumeurs intracrâniennes GL261-luc + , nous avons constaté que l'expression de TIGIT était régulée à la hausse sur CD8 +et les cellules T régulatrices (Tregs) dans le cerveau par rapport au drainage des ganglions lymphatiques cervicaux (CLN) et de la rate. Nous avons ensuite démontré que le traitement utilisant la double thérapie anti-PD-1 et anti-TIGIT améliorait significativement la survie par rapport aux groupes de contrôle et de monothérapie. L'effet thérapeutique était corrélé à la fois à une fonction accrue des cellules T effectrices et à une régulation négative des Treg suppressifs et des cellules dendritiques infiltrant les tumeurs (TIDC). Cliniquement, il a été démontré que l'expression de TIGIT sur les lymphocytes infiltrant la tumeur était élevée dans les échantillons de GBM des patients, ce qui suggère que la voie TIGIT pourrait être une cible thérapeutique précieuse. L'expression du ligand TIGIT, PVR, a en outre annoncé un mauvais pronostic de survie chez les patients atteints de gliome de bas grade. Nous concluons que l'anti-TIGIT est une stratégie de traitement efficace contre le GBM murin lorsqu'il est utilisé en combinaison avec l'anti-PD-1, l'amélioration de la survie globale via des modifications à la fois des cellules T et des compartiments myéloïdes. Compte tenu des preuves de l'expression de PVR sur les cellules GBM humaines, TIGIT se présente comme une cible thérapeutique immunitaire prometteuse dans la prise en charge de ces patients.

Mots clés : TIGIT, PVR, CD155, PD-1, cellule dendritique, gliome, inhibiteur de point de contrôle, immunothérapie, Glioblastome

Vocabulaire

TIGIT

L'immunorécepteur des cellules T avec les domaines Ig et ITIM (TIGIT) est une nouvelle molécule inhibitrice des points de contrôle qui a récemment attiré l'attention en immunothérapie contre le cancer. Il est exprimé sur une variété de cellules immunitaires, y compris les cellules T, les cellules T régulatrices (Tregs) et les cellules tueuses naturelles (NK). Il a été démontré que l'expression élevée de TIGIT sur les cellules T CD8 + et les Treg confère un phénotype suppresseur global, en corrélation avec une production de cytokines réduite et une faible survie dans plusieurs modèles de cancer.

Source : Pubmed 30221069