Le traitement par l'OHSV (virus herpès simplex oncolytique) augmente l'accès du trametinib aux tumeurs cérébrales et les sensibilise in vivo

Actualité 689 du 8 mai 2019

Actualité précédente 688

Actualité suivante 690

Article original

Neuro Oncol. 7 mai 2019 pii: noz079. doi: 10.1093 / neuonc / noz079

Le traitement par l'OHSV (virus herpès simplex oncolytique) augmente l'accès du trametinib aux tumeurs cérébrales et les sensibilise in vivo

Auteurs : Yoo JY 1 , Swanner J 1 , Otani Y 1 , Nair M 1 , Parc F 1, 2 , Banasavadi-Siddegowda Y 1, 3 , Liu J 4 , Jaime-Ramirez AC 4 , Hong B 1 , Geng F 5 , Guo D 5 , Bystry D 6 , Pelphs M 6 , Quadri H 7 , Lee TJ 1 , Kaur B 1  1 Département de neurochirurgie, Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston, Houston, TX. 2 Université Rice, Houston, TX. 3 Direction de la neurologie chirurgicale, NINDS, NIH, Bethesda, MD. 4 Département de chirurgie neurologique, Centre médical Wexner de l'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH. 5 Département de radio-oncologie, Centre de lutte contre le cancer James Comprehensive, Centre médical Wexner de l'Université d'État de l'Ohio, Columbus, OH. 6 Division de la pharmacie et de la chimie pharmaceutique, Collège de pharmacie, Université d’État de l’Ohio, Columbus, OH. 7 Université médicale du nord-est de l'Ohio, Rootstown, OH.

CONTEXTE :

L'hyperactivation de la voie de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK est exploitée par les cellules de gliome pour favoriser leur croissance et éviter l'apoptose. L'activation de MEK dans les cellules tumorales peut augmenter la réplication des virus HSV-1 supprimés par ICP34.5, mais paradoxalement, son activation dans les macrophages associés à une tumeur favorise la signalisation pro-inflammatoire pouvant inhiber la réplication et la propagation du virus. Ici, nous avons étudié l’effet du blocage de la signalisation MEK en conjonction avec le HSV-1 oncolytique (OHV) pour les tumeurs cérébrales.

METHODES :

Des cellules de gliome infectées co-cultivées avec de la microglie ou des macrophages traités avec ou sans trametinib ont été utilisés pour tester l'effet du trametinib sur les macrophages / microglies. ELISA, Western Blot et cytométrie de flux ont été utilisés pour évaluer l’effet de la thérapie combinée. Une analyse pharmacocinétique du plasma et du tissu cérébral de souris a été utilisée pour évaluer la libération de trametinib par le SNC. Des souris immunodéficientes et immunocompétentes porteuses de gliome humain et de souris intracrânien ont été utilisées pour évaluer l'efficacité antitumorale.

RÉSULTAT :

Le traitement de l'OHSV a sauvé la réactivation par rétroaction de la voie de signalisation MAPK médiée par le trametinib dans les gliomes. In vivo, l’analyse pharmacocinétique a révélé une pénétration accrue du trametnib dans la barrière hémato-encéphalique après le traitement par le VIH. Le trametinib, un inhibiteur de la MEK kinase, a entraîné une réduction significative de la sécrétion de TNF-α provenant de microglies et de macrophages en réponse à un traitement par le VHSO et une augmentation de la survie des souris porteuses de gliome. Malgré la réduction de la production de TNFα observée in vivo, le traitement combiné a activé l'immunité à médiation cellulaire par les lymphocytes T CD8 + et a augmenté la survie dans un modèle murin immunocompétent porteur de gliome.

CONCLUSION :

Cette étude fournit une justification pour combiner l'OHSV avec le trametinib pour le traitement des tumeurs cérébrales.

© The Author (s) 2019. Publié par Oxford University Press au nom de la Society for Neuro-Oncology. Tous les droits sont réservés. Pour obtenir les autorisations nécessaires, veuillez envoyer un courrier électronique à: journals.permissions@oup.com.

Pubmed : 31063549

Mots clés : Signalisation RAS-RAF-MEK-ERK, tramétinib, facteur de nécrose tumorale α (TNFα), glioblastome, virus de l'herpès simplex oncolytique-1 (OHSV)

Vocabulaire

Virus oncolytique Herpes simplex de type 1 (OHSV-1)

Très contagieuse, l’infection par ce virus est courante et endémique dans le monde entier. La plupart des infections à HSV-1 sont contractées pendant l’enfance et elles durent toute la vie. Dans l’immense majorité des cas, il s’agit d’herpès orofacial/labial (infections à l’intérieur ou autour de la bouche), mais il existe une certaine proportion d’infections génitales à HSV-1 (infection dans la zone génitale ou anale).

Ampleur du problème

En 2012, on estimait que 3,7 milliards de personnes de moins de 50 ans, soit 67% de la population, avaient une infection à HSV-1. L’estimation de la prévalence était la plus forte en Afrique (87%) et la moins élevée dans les Amériques (40-50%).

Traitement

Des médicaments antiviraux, comme l’acyclovir, le famciclovir et le valacyclovir, sont les plus efficaces pour les personnes infectées par le virus de l’herpès. Ils aident à réduire la gravité et la fréquence des symptômes mais ne peuvent pas guérir l’infection.