Actualité 674 17 novembre 2018

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Tout savoir sur les T-CAR chimériques

Adv Cell Gene Ther. 2018 septembre; 1 (2).  pii: e11. doi: 10.1002 / acg2.11

Auteurs : Wallstabe L 1 , Mades A 1 , Frenz S 1 , Einsle H 1 , Rader C 2 , Hudecek M 1 . 1 Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Allemagne. 2 Département d'immunologie et de microbiologie, Scripps Research Institute, Jupiter, Floride, États-Unis.

Objectif :

Les intégrines sont des récepteurs hétérodimères qui véhiculent des interactions cellule à cellule et cellule à matrice. L'intégrine α v β 3 est exprimée dans plusieurs entités tumorales, notamment le mélanome, le glioblastome , les cancers du sein, du pancréas et de la prostate, où elle favorise la survie des cellules tumorales et les métastases. Ici, nous avons généré des cellules T de récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) spécifiques à α v β 3 et analysé leur fonction antitumorale dans des modèles précliniques in vitro et in vivo .

Méthodes :

Les α v β 3 -CAR comprenant un domaine de ciblage hML609 surhumanisé ont une affinité élevée ou faible (hLM609v7, K d= 3 nM par rapport à hLM609v11, K d = 160 nM) et équipé d'un IgG4-Fc long ou court des espaceurs extracellulaires (229 contre 12 acides aminés) ont été exprimés dans les lymphocytes T CD8 + et CD4 + par transduction lentivirale.

Résultats :

Les lymphocytes T-CAR α v ß 3 ont éliminé les cellules tumorales α v β 3 -positif rapidement et précisément par production d'IFN-γ et l' IL-2 (CD4 + > CD8 + ) et de plus présentait une prolifération productive. In vitro , nous avons observé la plus forte réactivité avec la hLM609v7 d'affinité α vß 3 -CAR dans la configuration courte d'espacement, en accord avec la localisation de la membrane distale tumeur de l'épitope hLM609. Dans un modèle murin (souris) de mélanome métastatique A-375 par xénogreffe, l'effet antitumoral le plus puissant a été induit par la hLM609v11 α vβ 3 -CAR de plus faible affinité. Notamment, une seule administration de hLM609v11 αv Les cellules T β 3 -CAR étaient capables d'induire une élimination complète des lésions de mélanome, conduisant à une survie à long terme sans tumeur.

Conclusions :

Ces données établissent l'intégrine α v β 3 comme nouvelle cible de l'immunothérapie par les lymphocytes T CAR et affirment notre idée précédente selon laquelle l'affinité du domaine de liaison et la longueur de l'espaceur peuvent être calibrées pour augmenter la réactivité de la CAR.

Implications cliniques :

Les lymphocytes T-CAR α V ß 3 ont un potentiel thérapeutique dans plusieurs tumeurs solides répandues, y compris le mélanome et le cancer du sein triple négatif.

Pubmed : 30420973

Mots clés :
Immunothérapie du cancer, récepteur d'antigène chimérique (CAR),
hLM609, l'intégrine αvβ3, mélanome

Vocabulaire

T-Car ou lymphocyte T chimériques du récepteur antigénique (Chimeric Antigen Receptor)
Les lymphocytes T chimériques du récepteur antigénique (CAR) sont des constructions synthétiques artificielles en laboratoire composées de récepteurs synthétiques qui dirigent les lymphocytes T vers les antigènes de surface en vue de leur élimination ultérieure. De nombreuses constructions CAR sont également fabriquées avec des éléments augmentant la persistance et l'activité des cellules T. À ce jour, les cellules T CAR ont démontré un succès considérable dans l'éradication des hémopathies malignes ( par exemple , CD19 CAR dans les leucémies). Ce succès n'a pas encore été extrapolé aux tumeurs solides, et les raisons de ce phénomène sont activement recherchées. On discute actuellement des principaux obstacles rencontrés par les cellules CAR T dans le microenvironnement tumoral solide.

Antigéne
C'est une protéine en majorité comme une bactérie, 10-12g beaucoup d'eau et 44% de protéines, taille mini 0,3 – 2,5 µm, un virus, une substance toxique chimique ou organique qui provoque une réaction immunitaire par des anti-corps par exemple car ne contenant pas le gène du soi. Rappelons que les cellules cancéreuses ne sont pas reconnues comme dangeureuses par le système immunitaire car elles sont du soi.

Intégrines α v β 3

Les intégrines sont les responsables essentiels des interactions cellule-Matrice extra-cellulaire MEC

Les intégrines sont des hétérodimères composés de deux sous-unités alpha et béta. Elles constituent une superfamille de récepteurs (dont une trentaine de membres fonctionnels sont connus) de diverses molécules de la MEC, matrice extra-cellulaire, en particulier au niveau de la Membrane. Leurs principaux ligands extra-cellulaires sont les collagènes I et IV, la laminine, la fibronectine, la vitronectine, le fibrinogène. Les intégrines sont liées au cytosquelette et sont une des voies majeures de la transduction des signaux venus de la MEC à destination des cellules épithéliales (régulation de l’expression de leurs gènes). Les intégrines jouent un rôle essentiel dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires : forme, polarité, prolifération, migration, survie, différenciation, etc...Des immunoglobulines sont impliqués dans les interactions entre les cellules immunitaires et leurs partenaires cellulaires (comme les cellules endothéliales ou les cellules présentatrices d’antigènes). Les principales immunoglobulines d’adhérence cellulaire sont la N-CAM (Neural-CAM), la I-CAM (Intercellular-CAM) et la V-CAM (Vascular-CAM). Qu’il s’agisse des molécules d’adhérence ou des anticorps, toutes les molécules de la superfamille des immunoglobulines sont définies par la structure particulière de leur domaine extra-cellulaire (boucles reliées par des ponts disulfures).

IG-g4, Immunoglobuline g4
La maladie associée aux IgG4 est une maladie caractérisée par une infiltration (ou envahissement) de certains tissus ou organes du corps par des cellules du système immunitaire. Cette infiltration tissulaire est souvent responsable d’une augmentation de volume des organes touchés réalisant un aspect de pseudotumeurs. Parfois cette augmentation de volume peut retentir sur les organes adjacents en les comprimant. L’évolution fréquente de ces lésions tissulaires vers une fibrose (qui correspond au remplacement des cellules des organes par un tissu fibreux cicatriciel) peut compromettre a terme la fonction de certains organes. L’infiltration ou envahissement des tissus par des cellules du système immunitaire au cours de cette maladie est de type inflammatoire. Cela veut dire qu’elle est constituée de nombreuses cellules différentes du système immunitaire. Cette maladie est donc très différente des cancers ou un seul type cellulaire prolifère et envahit les tissus. Ici l’infiltration par les lymphocytes est dite polyclonale et comporte à la fois des lymphocytes T, des lymphocytes B et d’autres cellules du système immunitaire. Cette infiltration des tissus est très particulière et caractérise la maladie.

Lymphocyte T-CAR modifié

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