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Séquestration des cellules T dans la moelle osseuse dans le cadre d'un glioblastome et d'autres tumeurs intracrâniennes
Quand les 2 plus grands hôpitaux mondiaux, Duke et Dana Farber unissent leurs talents pour une découverte fondamentale sur l'inactivité des lymphocytes sur les tumeurs cérébrales, S1P1, un récepteur peu connu dont l'inhibition réactive l'immunothérapie chez la souris
Actualité 665 15 août 2018
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Biomed Res Int. 2018 28 juin 2018: 5364973. doi: 10.1155 / 2018/5364973. eCollection 2018.
Séquestration des cellules T dans la moelle osseuse dans le cadre d'un glioblastome et d'autres tumeurs intracrâniennes
Auteurs : Chongsathidkiet P 1, 2, 3 , Jackson C 4 , Koyama S 5 , Loebel F 6 , Cui X 1, 2 , Farber SH 1, 2, 7 , Woroniecka K 1, 2, 3 , Elsamadicy AA 1, 2 , Dechant CA 1, 2 , Kemeny HR 1, 2 , Sanchez-Perez L 1, 2 , Cheema TA 8 , Souders NC 9 ,Herndon JE 10 , Coumans JV 11 , Everitt JI 3 , Nahed BV 11 , Sampson JH 1, 2, 3, 12, 13 , Gunn MD 3, 13, 14 , Martuza RL 11 , Dranoff G 15 , Curry WT 11 , Fecci PE 16, 17, 18 . 1 Centre de tumeurs cérébrales Preston Robert Tisch, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 2 Département de neurochirurgie, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 3 Département de pathologie, Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 4 Département de neurochirurgie, École de médecine de l'Université John Hopkins, Baltimore, MD, États-Unis. 5 Département de médecine respiratoire et d'immunologie clinique, École supérieure de médecine, Université d'Osaka, Ville de Suita, Osaka, Japon. 6 Département de neurochirurgie, Université médicale de Charité, Berlin, Allemagne. 7 Département de neurochirurgie, Institut neurologique de Barrow, Hôpital et centre médical St. Joseph, Phoenix, AZ, États-Unis. 8 Unum Therapeutics, Cambridge, MA, États-Unis. 9 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, États-Unis. 10; Département de biostatistique et de bioinformatique, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 11 Département de neurochirurgie, Massachusetts General Hospital et Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis. 12 Département de radio-oncologie, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 13 Département d'immunologie, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 14 Division de cardiologie, Département de médecine, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. 15 Instituts Novartis pour la recherche biomédicale, Cambridge, MA, États-Unis. 16 Centre de tumeurs cérébrales Preston Robert Tisch, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. peter.fecci@duke.edu. 17 Département de neurochirurgie, Centre médical de l'Université Duke, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. peter.fecci@duke.edu. 18 Département de pathologie, Duke University Medical Center, Durham, Caroline du Nord, États-Unis. peter.fecci@duke.edu.
Résumé :
Le dysfonctionnement des lymphocytes T contribue à l'esquive immunitaire chez les patients atteints de cancer et est particulièrement grave au sein des glioblastomes. Parmi les autres défauts, la lymphopénie des cellules T est caractéristique, mais souvent attribuée au traitement. Nous révélons que même les sujets naïfs de traitement et les souris atteintes de glioblastome peuvent héberger une numération de CD4 au niveau du SIDA, ainsi que des organes lymphoïdes déficients en lymphocytes T. Les cellules T naïves manquantes sont plutôt retrouvées séquestrées en grand nombre dans la moelle osseuse. Ce phénomène caractérise non seulement le glioblastome, mais également divers autres cancers, et seulement lorsque des tumeurs sont introduites dans le compartiment intracrânien. La séquestration des lymphocytes T s'accompagne d'une perte de S1P1 imposée par la tumeur à la surface des lymphocytes T et est réversible lors de l'interdiction de l'internalisation de S1P1. Dans les modèles murins de glioblastome, l’entrave à l’internalisation de S1P1 et à l’inversion de la séquestration permet d’autoriser les thérapies d’activation des cellules T qui étaient auparavant inefficaces.
Mots clés : Glioblastomes, lymphocytes T ou tueur, TCD8 ou lymphocytes TCDA, helper, aidant. Dysfonctionnement des lymphocytes, S1P1 la nouvelle recherche de l'immunothérapie pour les réactiver
Vocabulaire
Ubiquitaire
Présent en toux lieux
Les lymphocytes ou cellules T
-Les lymphocytes T cytotoxiques (TCD8 ou T killer) détruisent les cellules infectées. Ces cellules sont dites cytotoxiques car elles sont à elles-mêmes capables de détruire des cellules cibles qui présentent des antigènes spécifiques à travers le CMH de classe 1. Elles portent à leur surface un marqueur CD8
-Les lymphocytes T auxiliaires (TCD4 ou T helper) sont des intermédiaires de la réponse immunitaire et prolifèrent pour activer en quantité d'autres types de cellules qui agiront de manière plus directe sur la réponse. Les T auxiliaires régulent ou 'aident' à la réalisation d'autres fonctions lymphocytaires. Elles portent à leur surface un marqueur CD4. On sait qu'elles sont la cible de l'infection au VIH, qui entraîne la chute de leur population.
-Les lymphocytes T régulateurs (Treg) aident à prévenir l'activation des lymphocytes auto-immuns qui détruisent les cellules de leur propre organisme. Auparavant appelés « T suppresseurs », ils sont très importants pour le maintien de l'homéostasie. Le rôle principal est de réprimer l’activité des cellules de l’immunité, soit auto-immune, soit en fin de réaction immunitaire. Ils se distinguent facilement des autres lymphocytes T : ils portent à leur surface les marqueurs CD4 et CD25 à leur état basal, et expriment la molécule FOXP3 dans leur cytosol.
-Les lymphocytes NKT sont un type de lymphocytes présentant des marqueurs de cellule T (CD3) et des marqueurs de cellules NK. Ils sont donc un lien entre le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif. Contrairement aux lymphocytes T conventionnels, dont le TCR reconnaît un peptide présenté dans une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), les NKT sont capables de reconnaître un glycolipide présenté dans une molécule appelé CD1d, structurellement proche du CMH de classe I. Une fois activés, les NKT sont capables de lyser les cibles et de sécréter des cytokines.
Les lymphocytes T naïfs vont vers les ganglions lymphatiques et les lymphocytes T mémoires (formés après la première infection) sont circulant (sang, lymphes, ganglions, etc.).
Lymphocytes CD4
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S1P1
La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un lysophospholipide qui régule d’importantes fonctions biologiques. S1P est issu de la phosphorylation de la sphingosine par la sphingosine kinase dont il existe 2 isoformes (SphK1 et SphK2). La S1P produite par stimulation de la sphingosine kinase peut agir à l'intérieur de la cellule ou être libérée dans le milieu extracellulaire pour exercer des effets paracrines ou autocrines. Elle est présente en grande quantité dans le plasma (jusqu’à 1 µM).
D’une manière générale, l’activation du récepteur S1P1 conduit à la prolifération, la survie, la migration cellulaire et le maintien du tonus vasculaire. Un rôle majeur du S1P1 est celui joué dans la régulation de l’angiogenèse. Les effets induits par la S1P sur les cellules endothéliales et sur les cellules musculaires lisses stimulent le développement des vaisseaux sanguins. L’étude des souris knock-out pour le gène S1p1 a validé le rôle capital de ce récepteur dans le développement vasculaire.