Deux inhibiteurs concomitants BRAF/MEK (dabrafenib et trametinib) efficaces sur des tumeurs cérébrales primaires de haut grade avec la mutation BRAF V600

Actualité 658 du 14 avril 2018

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J Natl Compr Canc Netw. 2018 avril; 16 (4): 343-347. doi: 10.6004 / jnccn.2017.7052.

Article original

Deux inhibiteurs concomitants BRAF/MEK (dabrafenib et trametinib) efficaces sur des tumeurs cérébrales primaires de haut grade avec la mutation BRAF V600.

Auteurs : Schreck KC 1 , Guajardo A 1 , Lin DDM 1 , Eberhart CG 1 , Grossman SA 1 .Département de neurologie, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center à Johns Hopkins; Département de pathologie, Université Johns Hopkins; Département de radiologie et de science radiologique, Hôpital Johns Hopkins; et Le Centre de cancérologie complet Sidney Kimmel à Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.

Résumé :

Des mutations BRAF V600 ont été identifiées chez les patients avec des tumeurs cérébrales primaires plus fréquemment depuis, que les tests moléculaires sont largement disponibles. Un traitement ciblé avec des inhibiteurs de BRAF a été tenté sur des cas individuels avec certaines réponses, tandis que d'autres n'ont montré aucune réponse ou développé une résistance. Le travail préclinique suggère que les gliomes pourraient être plus sensibles à l'utilisation simultanée de l'inhibition de BRAF et MEK pour la suppression de la voie MAP kinase. Ce rapport présente 2 cas de tumeurs cérébrales malignes avec BRAF. Les mutations V600E résistantes au rayonnement et au témozolomide, et les rapports sur leur réponse au traitement ciblé avec les inhibiteurs BRAF et MEK dabrafenib et trametinib. Un patient avec un xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique a présenté une réponse partielle pendant 14 mois, ce qui a été démontré par un rétrécissement progressif de la tumeur et une amélioration clinique; Cependant, cela a été suivi d'une progression clinique et radiographique. Le patient atteint de glioblastome a continué d'avoir une maladie stable après 16 mois de traitement. Ces cas sont encourageants dans une maladie qui nécessite de toute urgence de nouveaux traitements. Un travail supplémentaire est nécessaire pour comprendre les taux de réponse, la durée et la survie dans les tumeurs cérébrales primaires.

Pubmed : 29632053

Mots clés : Mutation BRAF V600, inhibiteur BRAF, dabrafenib, inhibiteur MEK, trametinib

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Vocabulaire :

BRAF
BRAF ou V-raf murine sarcome viral oncogene homolog B1 est une protéine qui joue un rôle central dans la croissance et la survie des cellules tumorales. Une équipe de chercheurs conduite par des scientifiques du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a découvert que chez de nombreux patients avec des gliomes de haut grade avait une mutations du gène BRAF. BRAF est mutée chez la majorité des patients ayant un mélanome et chez une minorité de patients ayant un cancer du colon, du sein, et des poumons. L'équipe a découvert qu'une nouvelle classe de médicaments est efficace chez des patients ayant des mutations du gène BRAF. Les résultats, disponibles dans une pré publication on line du journal Nature, montrent qu'il y a là une thérapie potentielle chez les patients dont les tumeurs contiennent cette mutation. Les chercheurs ont trouvé que les médicaments qui inhibent une protéine appelaient MEK inhibaient sélectivement la croissance de tumeurs cancéreuses qui ont une mutation du gène BRAF. Un de ces médicaments, PD0325901 (développé par le laboratoire Pfizer), est maintenant testé chez des patients porteurs d'un mélanome, d'un cancer du colon, du sein, et des poumons. En outre, en réanalysant les données de plus de 42.000 patients testés par l'institut National du cancer, les investigateurs ont identifié un petit nombre d'autres combinés qui eux aussi inhibent sélectivement les tumeurs qui ont une mutation BRAF. Le mécanisme d'action de certains de ces combinés doit encore être déterminé, mais plusieurs de ces combinés plus efficaces étaient aussi inhibiteurs de la protéine MEK. Selon l'auteur principal, le Dr. Neal Rosen, Professeur de Médecine, toutes les tumeurs ayant une mutation BRAF et certaines ayant une mutation RAS sont sensibles aux médicaments qui inhibent MEK. Traduire ces résultats en stratégie pour traiter des patients dont les tumeurs sont dépendantes de ce changement génétique spécifique est le prochain pas, et des essais clinique sont actuellement en cours.

Mutation BRAF V600
La mutation V600E correspond à un changement d’acide aminé en position 600 dans BRAF, avec une valine (V) remplacée par un acide glutamique (E). Cette mutation se produit au sein du domaine  kinase. . La plupart des protéines mutantes BRAF, comme V600E, ont une activité kinase augmentée et une activité transformante in vitro (Davies et al. 2002). D’autres à l’inverse ont une activité kinase réduite ; c’est le cas des protéines correspondant aux mutations G466V et Y472C​ (Sen et al.