Les signatures d'épuisement des cellules T varient avec le type de tumeur et sont sévères dans le glioblastome 

Actualité 653 du 15 février 2018

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Clin Cancer Res. 2018 févr. 7. pii: clincanres.1846.2017. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-1846.

Article original

Les signatures d'épuisement des cellules T varient avec le type de tumeur et sont sévères dans le glioblastome 

Auteurs :Woroniecka K 1 , Chongsathidkiet P 2 , Rhodin KE 3 , Kemeny HR 4 , Dechant CA 5 , Farber SH 5 , Elsamadicy AA 5 , Cui X 6 , Koyama S 7 , Jackson CC 8 , Hansen LJ 9 , Johanns TM 10 , Sanchez- Perez L 11 , Chandramohan V 12 , Yu YA 13 , Bigner DD 14 ,Giles AJ 15 , Healy P 16 , Dranoff G 17 , Weinhold KJ 18 , Dunn GP 19 , Fecci PE 20 .1Pathologie, Université Duke. 2 Neurochirurgie, Duke University Medical Center. 3 École de médecine, Université Duke. 4 Neurochirurgie, Université Duke. 5 Université de Duke. 6 Chirurgie, Université Duke. 7 Département des maladies respiratoires et immunologie clinique, Université d'Osaka. 8 Neurochirurgie, Hôpital Johns Hopkins. 9 Département de pharmacologie et de biologie du cancer, Centre médical de l'Université Duke, Centre de tumeur cérébrale Preston Robert Tisch à Duke. dix Université de Washington à St. Louis. 11 Département de neurochirurgie, Duke. 12 Preston Robert Tisch Centre de tumeur cérébrale, Duke University Medical enter. 13 Département de médecine, École de médecine de l'Université Duke. 14 Département de pathologie, Duke University Medical Center, le Preston Robert Tisch Centre de tumeur cérébrale à Duke. 15 Centre de recherche sur le cancer, Institut national du cancer. 16 Divisions d'oncologie médicale et d'urologie, Duke University, Duke Cancer Institute. 17 Novartis Therapeutics. 18 Chirurgie, Duke University Medical center. 19 Département de chirurgie neurologique, Faculté de médecine de l'Université de Washington. 20 Département de neurochirurgie, Centre médical de l'Université de Duke peter.fecci@duke.edu

Résumé :

Le dysfonctionnement des cellules T est une caractéristique du glioblastome. Alors que l'anergie et la tolérance ont été bien caractérisées, l'épuisement des lymphocytes T reste relativement inexploré. L'épuisement, caractérisé en partie par la régulation à la hausse de plusieurs points de contrôle immunitaires, est un facteur connu d'échecs dans le cadre du blocage des points de contrôle immunitaire, une stratégie qui a jusqu'ici manqué de succès dans le glioblastome. Cette étude est l'une des premières à être examinée, et la crédibilité comme un véritable épuisement des cellules T infiltrant le glioblastome humain et murin (souris). Des lymphocytes infiltrant les tumeurs et du sang périphérique (TIL, PBL) ont été isolés chez des patients atteints de glioblastome. Les niveaux de récepteurs inhibiteurs associés à l'épuisement et les taux de post-stimulation des cytokines IFN-g, TNF-a et IL-2 ont été évalués par cytométrie de flux. L'expansion de la chaîne Vβ du récepteur des cellules T (TCR) a également été évaluée dans TIL et PBL. Une analyse similaire a été étendue à la TIL isolée à partir de modèles murins immunocompétents intracrâniens et sous-cutanés de cancers du gliome, du sein, du poumon et du mélanome. Nos données révèlent que le glioblastome provoque une signature d'épuisement des lymphocytes T particulièrement sévère parmi les cellules T infiltrantes, caractérisée par :
- 1) une régulation à la hausse proéminente de plusieurs points de contrôle immunitaires
- 2) des programmes de transcription des lymphocytes T stéréotypés correspondant à l'épuisement induit par un virus classique
- 3) l'hypo-réactivité notable des lymphocytes T dans les cellules T tumorales. Les signatures d'épuisement diffèrent de manière prévisible avec l'identité de la tumeur, mais restent stables à travers les emplacements tumoraux manipulés.
Les cancers distincts possèdent des mécanismes similaires pour l'épuisement des cellules T. La pauvre fonction TIL et l'épuisement grave observé dans le glioblastome met en évidence la nécessité de mieux comprendre ce mode de dysfonctionnement des cellules T imposé par la tumeur afin de formuler des stratégies immunothérapeutiques efficaces ciblant le glioblastome.

MOTS CLÉS: Immunothérapie contre le cancer, Blocus des points de contrôle, l'évasion immunitaire, détection immunitaire innée Dysfonction des cellules T Inflammation des cellules T,  Microenvironnement tumoral, tumeur de cerveau, glioblastome (GBM), gliome, blocage du point de contrôle immunitaire, cellules primaires dérivées du patient,

Pubmed : 29437767

Vocabulaire :

TCR
Le récepteur des cellules T (TCR en anglais T cell receptor, récepteur des cellules T) est un complexe moléculaire qui se trouve sur la membrane des lymphocytes T (ou cellules T). Ce récepteur membranaire constitue un paratope et est responsable de la reconnaissance des complexes CMH-peptide. Il s’agit d’un hétérodimère composé d’une chaîne alpha et d’une chaîne bêta dans 95 % des cellules T, les 5 % restant possédant un TCR gamma/delta. La liaison du TCR avec son épitope de prédilection entraîne l’activation du lymphocyte par le biais d’une série d'événements impliquant des enzymes, des co-récepteurs et des molécules spécialisées.

Cellules Tou Lymphocytes T CD8+
Les lymphocytes T, ou cellules T, sont des leucocytes fabriqués par la moelle osseuse qui assurent une réponse immunitaire secondaire. « T » est l'abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève.
Ces lymphocytes naïfs quittent d'abord la moelle osseuse et entame leur maturation. Chaque lymphocyte porte en surface une Ig dont la région Fab est complémentaire de celle d’un Antigène Ag précis. Les lymphocytes produits vont alors circuler dans l’organisme jusqu’à ce que l’un d’entre eux rencontre l’Ag complémentaire, le TCR.
Un lymphocyte T cytotoxique (ou cellule TC) est un lymphocyte T (un type de leucocyte) qui présente à sa surface des récepteurs pouvant se lier à des complexes formés par un peptide présenté par une molécule CMH (complexe majeur d'histocompatibilité, reconnaissance du soi) de classe I. Ce lymphocyte est capable d'éliminer une cellule cible, comme les cellules infectées (par des virus notamment) ou les cellules cancéreuses ou les cellules provenant d'allogreffes. Activés par un complexe CMH-antigène, les lymphocytes T cytotoxiques libèrent la perforine, une protéine qui creuse la membrane des cellules cibles et provoque leur élimination. Les lymphocytes T cytotoxiques libèrent également une protéase à sérine, capable de pénétrer dans la cible par les pores creusés par la perforine et induire une apoptose (mort cellulaire). Une fois leur tache terminée, certains lymphocytes meurent par apoptose tandis que d'autres deviennent des lymphocytes T à mémoire. La surface des lymphocytes T cytotoxiques matures possède la protéine CD8, qui est attirée vers des portions de la molécule CMH de classe I et cette affinité entraîne une liaison étroite entre la cellule T cytotoxique et sa cellule cible lors de l'activation par l'antigène. Seuls 1/3 des lymphocytes T possèdent la protéine CD8 à leur surface qui leur permet la liaison avec les molécules CMH de classe 1 et sont appelés lymphocytes T CD8+. Le récepteur des cellules T (TCR) est un récepteur membranaire reconnaissant les peptides antigéniques présentés par le CMH de classe I. Chaque lymphocyte T possède un TCR unique spécifique d'un antigène présenté par le CMH. Le TCR est formé de deux chaînes alpha et bêta pour les lymphocytes T, chaînes appartenant à la famille des immunoglobulines.

Les ihibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire rendent les cellules cancéreuses plus faciles à attaquer par le système immunitaire en bloquant le mécanisme qu’elles utilisent pour échapper aux cellules immunitaires. Des molécules sur la surface des cellules (points de contrôle) peuvent déclencher ou arrêter une réponse immunitaire. À l’heure actuelle, quelques points de contrôle immunitaire sont ciblés pour le traitement du cancer, dont le système de points de contrôle PD-1 et PD-L1. Le PD-1 se trouve sur la surface des cellules immunitaires (lymphocytes T) et désactive le système immunitaire pour l’empêcher d’attaquer les cellules normales dans le corps. Lorsque le PD-1 se lie à un autre marqueur de surface, le PD-L1 (présent sur la surface des cellules normales et de certaines cellules cancéreuses), il envoie au système immunitaire un message lui indiquant de ne pas toucher à la cellule en question.

Cytokines IFN-g, TNF-a et IL-2

Le facteur de nécrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis factor, (facteur de nécrose tumoral) est aussi appelé cachexine ou cachectine et est une importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë.

Les interférons (IFN) sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines). Ils sont naturellement produits par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types.


L'Interleukine 2, (IL-2) est une molécule sécrétée par les lymphocytes T