Faisabilité d'un profilage moléculaire en temps réel pour les patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué sans méthylation de MGMT - Une étude pilote allemande NCT Neuro Master Match (N2M2)

Actualité 644 du 23 novembre 2017

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J Neurooncol. 2017 Nov 20. doi: 10.1007 / s11060-017-2685-4.

Article original

Les facteurs pronostiques de survie chez les patients adultes avec glioblastome récidivant, un modèle basé sur l'arbre de décision

Auteurs : Pfaff E 1, 2 , Kessler T 3, 4 , Balasubramanian GP 1, 5 , Berberich A 3, 4 , Schrimpf D 6, 7 , Wick A 4 , Debus J 8, 9, 10, 11 , Unterberg A 12 , Bendszus M 13 , Herold-Mende C 14 , Capper D 15 , Schenkel I 16 , Eisenmenger A 16 , Dettmer S 16 ,Brors B 5, 17 , Platten M 18, 19 , Pfister SM 1, 2 , de Deimling A 6, 7 , Jones DTW 1 , Wick W 3, 4 , Sahm F 6, 7 .1 Division de neuro-oncologie pédiatrique; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK); Heidelberg, Allemagne. 2 Département d'oncologie pédiatrique, d'hématologie, d'immunologie et de pneumologie; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 3 Unité de coopération clinique Neurooncologie; Consortium allemand contre le cancer (DKTK); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne. 4 Département de neurologie et de neurooncologie; Centre national des maladies tumorales; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 5 Division de bioinformatique appliquée; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Centre national des maladies tumorales; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 6 Département de neuropathologie; Institut de pathologie; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 7 Unité de coopération clinique Neuropathologie; Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Heidelberg, Allemagne. 8 Département de radio-oncologie; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 9 Centre national de radio-oncologie (CNRO); Heidelberg Institut de radio-oncologie (HIRO); Heidelberg, Allemagne. 10 Unité de coopération clinique en radio-oncologie; Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Heidelberg, Allemagne. 11 Centre de thérapie ion-faisceau de Heidelberg (HIT); Heidelberg, Allemagne. 12 Département de neurochirurgie; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 13 Département de neuroradiologie; Université de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 14 Division de neurochirurgie expérimentale; Département de neurochirurgie; Hôpital universitaire de Heidelberg; Heidelberg, Allemagne. 15 Département de neuropathologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Allemagne. 16 Centre d'essai NCT; Centre national des maladies tumorales (NCT); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Heidelberg, Allemagne. 17 Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK). 18 Unité de coopération clinique en neuroimmunologie et en immunologie des tumeurs cérébrales; Consortium allemand contre le cancer (DKTK); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ); Heidelberg, Allemagne. 19 Département de neurologie, Universitätsmedizin Mannheim, faculté de médecine de Mannheim, Université de Heidelberg, Mannheim, Allemagne.

Résumé :

Introduction :

L'état de méthylation du promoteur de MGMT est un biomarqueur prédictif chez les patients avec  glioblastome . Les glioblastomes, sans promoteur MGMT hyperméthylé, sont largement résistants au traitement par le témozolomide. Ces patients ont particulièrement besoin de nouvelles approches de traitement, qui sont offertes par des essais cliniques basés sur des biomarqueurs avec des médicaments ciblés basés sur la caractérisation moléculaire de tumeurs individuelles.

Méthodes :
En préparation d'une étude clinique à venir, une approche complète de profilage moléculaire a été entreprise sur des tissus de 43 patients avec glioblastome hébergeant un promoteur MGMT non méthylé au moment du diagnostic. Le pipeline au diagnostic a couvert divers niveaux de caractéristiques moléculaires incluant le séquençage de l'exome entier, le séquençage du génome entier à faible couverture, le séquençage de l'ARN ainsi que le profilage de l'expression génique et les réseaux de méthylation de l'ADN.

Résultats :
Les diagnostics moléculaires multicouches complexes étaient réalisables dans ce contexte, avec un temps de traitement médian de 4-5 semaines entre la chirurgie et résultats des analyses moléculaires. Dans 35% des cas, des décisions thérapeutiques potentiellement pertinentes ont été tirées des données. Les altérations étaient le plus souvent retrouvées dans les tyrosine kinases réceptrices, les membres de la phosphoinositide 3-kinase / Akt / cible mécaniste de la rapamycine et de la protéine kinase mitogène activée ainsi que les cascades de contrôle du cycle cellulaire et de régulation p53. Les tumeurs individuelles hébergeaient des altérations clonales telles que des fusions oncogènes de tyrosine kinases qui constituent des cibles prometteuses pour des thérapies ciblées. Un algorithme de priorisation est proposé pour allouer les patients avec plusieurs cibles à la meilleure option de traitement potentielle.

Conclusions :
Avec cette étude de faisabilité, une approche complète de profilage moléculaire pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué abritant un promoteur MGMT non méthylé est présentée. Les analyses effectuées dans cette cohorte pilote servent de base à des essais basés sur des modifications ciblées et sur la question de l'attribution des patients au meilleur traitement

Pubmed : 29165638

MOTS CLÉS : Glioblastome, Promoteur MGMT non méthylé, phosphoinositide 3-kinase / Akt / cible mécaniste de la rapamycine

Vocabulaire

Méthylation du promoteur MGMT
Un gène est inactif si son promoteur est méthylé. Le temozolomide est une chimiothérapie alkylante qui va fixer un alkyle ou méthyle CH3 dans l'ADN de la cellule tumorale pour déclencher son suicide. MGMT si son promoteur est non méthylé, 1/3 des cas de glioblastome, il devient glouton de CH3 et récupère le CH3 du temozolomide, annulant son effet. C'est un gène de résistance. Les paient qui ont ce gène résistant sont de mùauvais pronostic.

PI3K-AKT-MTOR
La voie PI3K / AKT / mTOR est une voie de signalisation intracellulaire importante dans la régulation du cycle cellulaire . Par conséquent, il est directement lié à la quiescence cellulaire , la prolifération , le cancer et la longévité. L'activation de PI3K phosphoryle et active l'AKT dans la membrane plasmique.  Dans de nombreux cancers, cette voie AKT est hyperactive, réduisant ainsi l'apoptose et permettant la prolifération. Cette voie est toutefois nécessaire pour favoriser la croissance et la prolifération par rapport à la différenciation des cellules souches adultes , en particulier des cellules souches neurales. C'est la difficulté à trouver une quantité appropriée de prolifération par rapport à la différenciation que les chercheurs tentent de déterminer afin d'utiliser cet équilibre dans le développement de diverses thérapies.